Probiotics: an update

Abstract

Objective

Triggered by the growing knowledge on the link between the intestinal microbiome and human health, the interest in probiotics is ever increasing. The authors aimed to review the recent literature on probiotics, from definitions to clinical benefits, with emphasis on children.

Sources

Relevant literature from searches of PubMed, CINAHL, and recent consensus statements were reviewed.

Summary of the findings

While a balanced microbiome is related to health, an imbalanced microbiome or dysbiosis is related to many health problems both within the gastro‐intestinal tract, such as diarrhea and inflammatory bowel disease, and outside the gastro‐intestinal tract such as obesity and allergy. In this context, a strict regulation of probiotics with health claims is urgent, because the vast majority of these products are commercialized as food (supplements), claiming health benefits that are often not substantiated with clinically relevant evidence. The major indications of probiotics are in the area of the prevention and treatment of gastro‐intestinal related disorders, but more data has become available on extra‐intestinal indications. At least two published randomized controlled trials with the commercialized probiotic product in the claimed indication are a minimal condition before a claim can be sustained. Today, Lactobacillus rhamnosus GG and Saccharomyces boulardii are the best‐studied strains. Although adverse effects have sporadically been reported, these probiotics can be considered as safe.

Conclusions

Although regulation is improving, more stringent definitions are still required. Evidence of clinical benefit is accumulating, although still missing in many areas. Misuse and use of products that have not been validated constitute potential drawbacks.

Resumo

Objetivo

Motivado pelo conhecimento cada vez maior da associação entre o microbioma intestinal e a saúde humana, o interesse nos probióticos vem crescendo cada vez mais. Os autores visaram a analisar a última literatura a respeito dos probióticos, de definições a benefícios clínicos com ênfase nas crianças.

Fonte dos dados

Foi analisada a literatura relevante de pesquisas do PubMed, do Cinahl e dos últimos consensos.

Síntese dos dados

Apesar de um equilíbrio no microbioma estar relacionado à saúde, um desequilíbrio no microbioma ou disbiose está relacionado a vários problemas de saúde no trato gastrointestinal, como diarreia e doença inflamatória intestinal, e fora do trato gastrointestinal, como obesidade e alergia. Nesse contexto, a regulamentação rigorosa dos probióticos a alegações de saúde é urgente, pois a grande maioria desses produtos é vendida como alimentação (suplementos), sob a alegação de benefícios à saúde que frequentemente não são comprovados com evidências clinicamente relevantes. As principais indicações de probióticos são feitas na área da prevenção e tratamento de doenças gastrointestinais, porém mais dados têm sido divulgados a respeito de indicações extraintestinais. Pelo menos dois ensaios clínicos controlados e randomizados publicados com o probiótico vendido na indicação declarada são a condição mínima antes de uma afirmação poder ser mantida. Atualmente, o Lactobacillus rhamnosus GG e Saccharomyces boulardii são as melhores cepas estudadas. Apesar de efeitos adversos terem sido esporadicamente relatados, os probióticos podem ser considerados seguros.

Conclusões

Apesar de a regulamentação estar aumentando, ainda são necessárias definições mais rigorosas. As evidências de benefícios clínicos estão aumentando, apesar de ainda ausentes em várias áreas. O uso inadequado e de produtos não validados constitui possíveis desvantagens.

Introdução

A consulta de peritos conjunta da Organização das Nações Unidas para Agricultura e Alimentação (FAO) e da Organização Mundial de Saúde (OMS) sobre a avaliação das propriedades de saúde e nutricionais dos probióticos na alimentação, incluindo leite em pó com bactérias vivas produtoras de ácido láctico, definiu os probióticos como “Micro‐organismos vivos que, quando administrados em quantidades adequadas, conferem benefício à saúde do hospedeiro”.¹ Em 2002, um grupo de trabalho conjunto da FAO/OMS² criou diretrizes para a avaliação dos probióticos na alimentação. As exigências mínimas necessárias para status de probiótico incluem:

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  a avaliação da identidade da cepa (gênero, espécie e nível da cepa);

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  testes in vitro para selecionar possíveis probióticos: por exemplo, resistência à acidez gástrica, ao ácido biliar e às enzimas digestivas, atividade antimicrobiana em relação a bactérias possivelmente patogênicas;

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  avaliação de segurança: exigências para comprovação de que uma cepa probiótica é segura e não está contaminada em sua forma de administração;

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  estudos in vivo para comprovação dos efeitos sobre a saúde no hospedeiro‐alvo.

Após a definição da FAO/OMS, o Instituto Internacional de Ciências da Vida (ILSI)³ e a Associação Europeia de Alimentos e Culturas para Alimentação Animal (EFFCA)⁴ divulgaram definições semelhantes de um probiótico: “Um ingrediente alimentar microbiano vivo que, quando consumido em quantidades adequadas, confere benefícios à saúde dos consumidores” e “micro‐organismos vivos que, quando ingeridos ou aplicados localmente em quantidades suficientes, fornecem ao consumidor um ou mais benefícios comprovados à saúde”. A definição de fato implica que a ingestão de probióticos proporciona benefícios à saúde do hospedeiro.

A ciência relacionada aos probióticos é recente e, assim, está em evolução constante. Os probióticos usados na alimentação, fornecidos como suplementação alimentar ou como componente ativo de uma medicação registrada, devem conseguir não apenas sobreviver à passagem por meio do aparelho digestivo e mostrar sobrevivência ao ácido e à bile, mas ser capazes de proliferar no intestino. Os probióticos devem ser capazes de exercer seus benefícios sobre o hospedeiro por meio do crescimento e/ou da atividade no corpo humano. A aplicação tópica ou local dos probióticos também é proposta em vista da recente avaliação de dados científicos. Portanto, a capacidade de permanecer viável e efetiva na região‐alvo deve ser estudada e confirmada para cada cepa ou, melhor ainda, para cada produto vendido. Os estudos clínicos devem ser feitos com o produto vendido, e não com “a cepa”. Contudo, a falta de proteção contribui para o fato de que algumas empresas se recusem a fornecer informações sobre cepas específicas em seu produto.⁵ A literatura recente mostrou que um dos mecanismos de ação dos probióticos envolve a estimulação do sistema imunológico. O fato dos probióticos precisarem estar “vivos” para induzir a modulação imune pode ser questionado. Portanto, a definição talvez precise ser revisada no futuro.

De acordo com a União Europeia (UE), alegações de saúde apenas devem ser autorizadas para uso após uma avaliação científica ter sido feita pelo Painel dos Produtos Dietéticos, Nutrição e Alergias (NDA) da Autoridade Europeia de Segurança Alimentar (EFSA) [Regulamentação (EC) n° 1924/2006].⁶ As principais dúvidas abordadas pelo painel NDA da EFSA são:

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  o alimento/componente está suficientemente definido e caracterizado?

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  o efeito alegado está suficientemente definido e o produto tem um efeito fisiológico benéfico?

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  foram apresentados estudos pertinentes em seres humanos para comprovar a alegação?

As recomendações da EFSA são um passo importante na tentativa de aproximar os motivos para usar suplementos e medicamentos alimentares probióticos. Contudo, as empresas descobriram formas opcionais de evitar as restrições da EFSA. Alguns dos suplementos alimentares estão no processo de registro como “dispositivo médico”, para o qual a legislação permite alegações sem o fornecimento de difícil comprovação científica. Ademais, as exigências de produção relacionadas a controle de qualidade e segurança ainda diferem substancialmente entre suplementos e medicamentos alimentares e colocam os medicamentos em uma situação desvantajosa.

Controles oficiais por autoridades nacionais são feitos para garantir a verificação de cumprimento da legislação alimentar. Além do risco de usar cepas não autorizadas, o erro de rotulagem dos produtos é um problema conhecido, parcialmente devido ao uso de métodos fenotípicos e de genotipagem com falta de poder de discriminação.⁷ Além de controles oficiais, controles privados por empresas de produção de alimentos são importantes em termos de proteção de cepas patenteadas e de direitos de propriedade industrial.

Em seu documento “Diretrizes para Avaliação de Probióticos na Alimentação”, o Grupo de Trabalho da FAO/OMS² recomenda que as seguintes informações sejam descritas nos rótulos dos produtos probióticos: gênero, espécie e designação da cepa.

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  A designação da cepa não deve confundir os consumidores a respeito da funcionalidade da cepa.

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  Quantidades mínimas viáveis de cada cepa probiótica no fim do prazo de validade

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  O tamanho da porção sugerido deve fornecer a dose efetiva de probióticos relacionada à alegação de saúde.

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  Alegação(ões) de saúde

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  Condições de armazenamento adequadas

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  Informações de contato da empresa para informação ao consumidor

Em vários países, apenas alegações gerais de saúde são atualmente permitidas em alimentos que contêm probióticos. O Grupo de Trabalho da FAO/OMS² recomendou que alegações específicas de saúde nos alimentos fossem permitidas com relação ao uso dos probióticos, nos quais está disponível comprovação científica suficiente. Essas alegações específicas de saúde devem ser permitidas no rótulo e no material promocional. Por exemplo, uma alegação específica que declare que um probiótico “reduz a incidência e gravidade de diarreia por rotavírus em neonatos” seria mais informativa ao consumidor que uma alegação geral que declare “melhora a saúde intestinal”. Recomenda‐se que é responsabilidade do fabricante fazer uma análise independente por terceiros cientistas na área para estabelecer que as alegações de saúde sejam verdadeiras, e não enganosas.

Em linha com as sugestões do Grupo de Trabalho da FAO/OMS,² em 20 de dezembro de 2006, o Parlamento Europeu e o Conselho publicaram uma nova regulamentação (n° 1924/2006) sobre as “Alegações Nutricionais e de Saúde em Alimentos”.⁶ Essa regulamentação aplica‐se a todas as alegações nutricionais e de saúde com relação a todos os tipos de alimentos destinados a consumidores finais, incluindo, assim, produtos probióticos trazidos para o mercado com uma alegação de saúde. A regulamentação visa a harmonizar as alegações nutricionais e de saúde em toda a Europa a fim de melhor proteger os consumidores, incluindo as comunicações comerciais (rotulagem, apresentação e campanhas promocionais) e marcas e outras marcas que poderão ser interpretadas como alegações nutricionais e de saúde.

Efeitos funcionais dos probióticos

A definição de que “probióticos são micro‐organismos vivos que, quando administrados em quantidades adequadas, conferem um benefício à saúde do hospedeiro” apenas generaliza a funcionalidade dos probióticos como fornecedor de um benefício à saúde do hospedeiro. Assim, essa definição basicamente implica que deve haver um benefício fisiológico mensurável ao hospedeiro que usar o produto probiótico. Além disso, não está especificado que a cepa probiótica deve ser administrada por via oral nem existem exigências específicas com relação à forma de ação. Essa também implica que a sobrevida dos micro‐organismos probióticos em todo o trato gastrointestinal não é um pré‐requisito para reconhecimento dos efeitos dos probióticos. Por exemplo, a administração de lactase por meio da administração de Streptococcus (Str.) thermophilus vivos no intestino delgado pode ser considerada uma atividade probiótica, apesar de a própria cepa bacteriana não sobreviver ao trato digestivo.⁸

Ao considerar a funcionalidade, a definição acima de probióticos deve ser interpretada de forma muito ampla. Essa ampla definição da funcionalidade complica o processo de caracterização funcional dos probióticos. O uso de probióticos poderá visar a várias áreas do corpo (boca, trato gastrointestinal, trato respiratório, trato urinário, pele, vagina...) e sua aplicação também pode visar subpopulações humanas específicas: pessoas saudáveis, crianças, idosos, pessoas doentes, indivíduos imunocomprometidos e geneticamente predispostos etc. Existe uma gama extremamente diversificada de possíveis efeitos biológicos e novas atividades funcionais estão sendo exploradas constantemente. Enquanto alguns modelos são perfeitamente adequados para o estudo do potencial de colonização dos probióticos, outros modelos precisam ser avaliados quanto a seu potencial de imunomodulação, sua resiliência contra invasão de patógenos do trato gastrointestinal ou suas propriedades anti‐inflamatórias.

Caracterização funcional dos probióticos

Áreas alvo

Os produtos probióticos são desenvolvidos para melhorar as doenças fisiológicas em diferentes áreas do corpo. Apesar de o trato gastrointestinal ser o alvo mais importante para a maioria dos usos de probióticos, outros áreas do corpo, como a boca, o trato urogenital e a pele, também são consideradas. Os probióticos podem desempenhar um importante papel na medicina bucal e na odontologia.^9,10

Considera‐se também que os probióticos diminuem e previnem infecções do trato reprodutivo e urinário.^11‐14 No que diz respeito a aplicações na pele, os probióticos podem ser administrados por via oral para induzir uma resposta imune que tenham efeitos sistêmicos, por exemplo, controle de inflamações na pele¹⁵ e de doenças dermatológicas em geral.¹⁶ Os probióticos também têm sido usados para proteção de infecções no trato respiratório. O Lactobacillus (L.) rhamnosus GG previne infecções no trato respiratório, além da proteção convencional contra infecções gastrointestinais.¹⁷ Existe uma abundância de cepas probióticas e administrações disponíveis tendo o trato gastrointestinal como alvo. Essas administrações destinam‐se a uma grande diversidade de benefícios à saúde, como redução da colonização de patógenos, síntese de vitaminas, aprimoramento do trânsito intestinal, alívio da intolerância à lactose, redução do inchaço, efeitos imunomoduladores e vários outros.

Modo de administração

Visando a obter benefícios à saúde, as cepas probióticas geralmente exigem uma matriz específica para garantir a sobrevivência ideal das cepas em todo o trato gastrointestinal. Por exemplo, recentemente, os probióticos têm sido formulados em uma matriz de chocolate, o que resultou em uma sobrevivência mais ideal das cepas probióticas, em comparação com métodos de formulação convencionais dos probióticos.¹⁸ Outros métodos incluem a introdução de probióticos em produtos mais convencionais, como leite,¹⁹ quefir²⁰ e vários iogurtes, ou em matrizes mais específicas, como cereais, queijo e até mesmo salsichas e biscoitos. Obviamente, vários probióticos são introduzidos, por motivos comerciais, para obter uma melhor colocação dos produtos ou para integrar os produtos alimentícios no mercado de probióticos. Exemplos desses são sucos de frutas, sorvetes, doces, barras de cereais etc.

Além da incorporação dos probióticos nos produtos alimentícios, as cepas probióticas também são fornecidas como suplemento alimentar, normalmente visando a resolver problemas de saúde específicos. Suplementos (por exemplo, L. rhamnosus GG, L. reuteri) e medicamentos alimentares (por exemplo, Saccharomyces (S.) boulardii) probióticos quase se tornaram padrão no tratamento de gastroenterite pediátrica. Existem muitas fórmulas infantis de leite em pó nas quais os probióticos têm sido formulados para evitar e aliviar a diarreia.

As cepas de L. lactis foram desenvolvidas e secretam IL‐10 ou proteína imunomoduladora LcrV de Yersinia para tratar colite em ratos.^21,22 Atualmente, essa abordagem é considerada no tratamento de mucosite oral (incidência elevada em pacientes com câncer de cabeça/pescoço que recebem radioterapia) com um fator humano trifólio 1‐secreting L. lactis. Uma base molecular das aplicações terapêuticas e as atividades quimiopreventivas de determinados metabólitos probióticos, com ênfase na interação entre esses metabólitos e vias de sinalização molecular, são consideradas alvos epigenéticos na prevenção de câncer de cólon.²³

Por fim, a administração dos probióticos não se refere apenas ao ambiente alimentício ou farmacológico no qual o probiótico é formulado. São desenvolvidas pomadas específicas e sprays nasais.²⁴ Atualmente, até mesmo a introdução de probióticos em colchões e em agentes de limpeza tem ganhado espaço para um controle higiênico ideal. Esse mostra a necessidade de ampliar o controle das alegações além dos suplementos alimentícios e dos alimentos. Caso a UE crie “autoridades”, como a EFSA, para controlar as alegações em alimentos e em suplementos alimentares, as alegações de saúde para produtos não alimentícios devem ser igualmente controladas.

Sobrevivência das cepas

Os benefícios à saúde são, em muitos casos, obtidos apenas quando uma cepa probiótica atinge a área alvo em um estado metabolicamente ativo e em quantidades suficientes. Para administração oral, os micro‐organismos probióticos devem sobreviver a diferentes estresses físico‐químicos, enzimáticos e microbianos em todo o trânsito gastrointestinal.

Primeiramente, os micro‐organismos precisam cruzar o ambiente ácido do estômago. Além disso, a falta ou a presença de uma matriz alimentar determina significativamente o perfil de pH ao qual a cepa probiótica está sujeita. Apesar de o efeito protetor inicial de pH dos alimentos poder sujeitar a cepa probiótica a condições de acidez inicialmente menos rigorosas, uma digestão mais demorada no estômago na presença de alimentos pode expor parte do probiótico administrado a condições de acidez por um período de tempo mais longo. Vários micro‐organismos probióticos têm sido selecionados por sua maior resiliência contra essas condições de acidez e novas metodologias estão disponíveis para possibilitar o encapsulamento de cepas probióticas para essa finalidade.²⁵

Um segundo componente estressor é a presença de sais da bile que induzem as propriedades que comprometem as membranas dos micro‐organismos, devido à sua natureza antififílica. Uma característica funcional específica dos micro‐organismos é sua capacidade de lidar com o estresse causado pelos sais biliares por meio da hidrolase dos sais biliares. As bactérias responsáveis pela hidrolase dos sais biliares normalmente separam a glicina ou parte da taurina dos sais biliares conjugados e fornecem a esse menor capacidade bacteriostática. Essa característica é de especial importância para aprimorar a sobrevivência das cepas em todo o trânsito intestinal e foi proposta como um mecanismo que explica como os probióticos podem reduzir os níveis de colesterol no sangue.²⁶

Outra característica da sobrevivência das cepas probióticas é a capacidade de colonizar o trato gastrintestinal. Essa propriedade pode ser dividida em um componente ecológico e em um componente da mucosa. Primeiramente, assim que um organismo probiótico sobrevive ao ácido gástrico e aos sais biliares do duodeno e, assim, atinge o íleo e o cólon, tem a possibilidade de se desenvolver em um ambiente menos rigoroso. Contudo, atinge um ambiente com um fundo microbiano altamente significativo – o íleo e o cólon atingem concentrações bacterianas de quimo 10⁷ e 10¹¹ células/mL, respectivamente. Obviamente, uma cepa probiótica pode ser considerada exterior à microbiota endógena residente e, a menos que nutrientes específicos sejam fornecidos ao probiótico na formulação do produto (por exemplo, simbiótica), a cepa deve entrar em competição com a comunidade microbiana residente por substratos disponíveis. Em termos ecológicos, o probiótico administrado deve ocupar uma posição funcional no ecossistema microbiano do intestino. Em segundo lugar, uma propriedade importante para os probióticos, por exemplo, a respeito do controle de patógenos, é sua capacidade de aderir e crescer na superfície mucosa que cobre o epitélio intestinal. A aderência da mucosa pode contar com as propriedades da parede celular. A natureza hidrofóbica das cepas microbianas pode ser avaliada com um simples ensaio de Banho,²⁷ ao passo que uma adesão específico à mucosa pode ser mensurada com ensaios de adesão de curto prazo com mucinas derivadas do intestino (grande parte de origem animal).^27,28 Contudo, a adesão específica dos micro‐organismos intestinais às mucinas do intestino é eficiente apenas para a formação de microcolônias e não garante uma colonização prolongada da camada da mucosa. Foi bem descrito que micro‐organismos específicos modulam sua expressão de genes após sua incorporação à superfície da mucosa. Isso foi descrito não apenas para patógenos,^28,29 mas também para micro‐organismos probióticos, como L. rhamnosus GG, que podem sobrerregular a formação de pelos específicos no ambiente da mucosa.³⁰

Grupos de humanos alvo

Os produtos probióticos são desenvolvidos para uma grande variedade de alegações de saúde. Os probióticos podem ser administrados em indivíduos saudáveis e doentes. Os efeitos esperados podem ser de natureza preventiva ou curativa. O objetivo pode ser combater a causa da doença/alterações metabólicas ou amenizar os sintomas associados à progressão de uma doença/alteração metabólica.

Visando a melhorar a saúde do corpo humano, a ingestão de uma cepa probiótica por indivíduos saudáveis tem basicamente objetivos preventivos. Contudo, deve‐se enfatizar que a introdução de uma cepa estranha – mesmo se a mesma for um probiótico – deve ser feita com cuidado e após um processo de avaliação bem considerado. Mais especificamente, o ambiente intestinal de subpopulações humanas sensíveis, como bebês e crianças de um a três anos, passa por um nível elevado de desenvolvimento ou transição. Muitos estudos relatam administrações de probióticos que resultam em desfechos positivos de marcadores que podem ser relevantes à saúde humana. Os estudos sobre probióticos mostraram efeitos benéficos em todos os subgrupos relacionados à idade, como pares de mãe‐filho(a), prematuros, recém‐nascidos, neonatos e crianças mais velhas e idosos.

Para exemplificar, bebidas lácteas fermentadas com cepa de L. casei Shirota estimulam positivamente o sistema imunológico em indivíduos humanos saudáveis.³¹ A respeito de diferentes faixas etárias, os efeitos do consumo de longo prazo de leite com probióticos sobre infecções foram avaliados em crianças matriculadas em creches,³² ao passo que L. delbrueckii subsp. bulgaricus OLL1073R‐1 foi dado a idosos com o objetivo de reduzir o risco de infecção.³³

No caso de a comunidade microbiana de uma área do corpo específica sofrer alterações, levando então à chamada “disbiose”, nichos funcionais foram liberados no ecossistema. Exemplos de disbiose são as alterações no ecossistema microbiano na boca associadas a cáries dentárias ou disbiose associada à vaginose bacteriana. Twetman analisou recentemente os efeitos dos probióticos sobre a saúde bucal em crianças.³⁴ Por exemplo, a administração de longo prazo de cepas probióticas, como L. rhamnosus GG, reduz o risco de cáries dentárias em crianças;³⁵ também foi relatada a importância da suplementação com probióticos durante a terapia ortodôntica.³⁶ Da mesma forma, a disbiose microbiana no trato urogenital, mais especificamente vaginose bacteriana, também pode ser combatida com probióticos.³⁷ Cepas de L. rhamnosus GG e L. acidophilus específicos têm sido usadas para tratar vaginose bacteriana.^38,39 Os probióticos também podem ser usados oralmente para combater o aumento de riscos à saúde que se originam do ambiente intestinal. Indivíduos colonizados por Helicobacter pylori têm sido tratados com bebidas lácteas com L. casei⁴⁰ e L. gasseri OLL2716 (LG21),⁴¹ apesar de que as cepas específicas de Bifidobacterium mostrarem efeitos anti‐Helicobacter por meio da produção de peptídeos antimicrobianos.⁴² Contudo, na doença de Crohn, há uma comprovação de que ocorre disbiose (como causa ou consequência), porém a suplementação com probióticos sempre falhou na prevenção de recaídas, exceto na bolsite. Além disso, existe atenção específica para o desenvolvimento de conceitos de probióticos para crianças em riscos modificados. Bebês prematuros apresentam um aumento do risco de desenvolver enterocolite necrosante, reduzido pela administração de probióticos por via oral.⁴³

Base do efeito biológico dos probióticos

Os benefícios à saúde de produtos e administrações de probióticos são extremamente diversos e continuamente expandidos com novas ideias e desenvolvimentos científicos.

Funcionalidade microbiológica

O objetivo final das intervenções microbiológicas por meio de probióticos pode ser estabilizar ou melhorar a homeostase microbiana em uma área do corpo e reduzir a invasão e colonização por patógenos. A resiliência de uma comunidade microbiana contra invasão por cepas exógenas depende em grande parte da disponibilidade de nichos funcionais não ocupados. Caso nem todos os nichos funcionais estejam ocupados pela comunidade microbiana endógena, há um aumento do risco de invasão por patógenos no ecossistema, colonização e infecção posterior.

Os micro‐organismos probióticos podem ser aplicados para melhorar ou restaurar a homeostase microbiana em dois cenários. Primeiramente, eles podem ocupar nichos funcionais deixados abertos pela comunidade endógena, e evitar, assim, que patógenos (oportunistas) ocupem esse nicho. Esse processo normalmente é denominado exclusão competitiva e visa principalmente à competição por nutrientes, às áreas físicas (por exemplo, adesão à mucosa) ou aos receptores. O segundo cenário temi mais uma natureza antagônica, pois os probióticos podem reduzir ativamente a invasão ou o desenvolvimento de patógenos (oportunistas) no ecossistema. Essa abordagem visa principalmente: i) à produção de ácidos graxos de cadeia curta e outros ácidos orgânicos (por exemplo, ácido láctico) por probióticos, que, assim, reduz o pH e aumenta o efeito bacteriostático dos ácidos orgânicos com relação aos patógenos, ii) à produção de bacteriocinas, que são pequenos peptídeos microbianos com atividade bacteriostática ou bactericida e iii) à produção de espécies reativas de oxigênio, como peróxido de hidrogênio, altamente reativos e que aumentam o estresse oxidativo dos patógenos em microambientes.

Funcionalidade nutricional

Grupos microbianos específicos produzem vitaminas e podem, assim, contribuir para liberar vitaminas para o hospedeiro humano. Além da vitamina K,⁴⁴ vitamina B12⁴⁵ e piridoxina,⁴⁶ outras vitaminas, como biotina, ácido fólico, ácido nicotínico e tiamina, podem ser produzidas por micro‐organismos intestinais. Esse tipo de atividade pode afetar a saúde do hospedeira e considera‐se, assim, que fornece possíveis efeitos probióticos.

A deficiência de lactase causa intolerância a lactose, que resulta em cólicas abdominais, náusea e inchaço. As cepas probióticas que têm lactase têm sido aplicadas com sucesso para aliviar o desconforto da intolerância à lactose.⁴⁷

Outras funcionalidades nutricionais podem incluir a produção de compostos que promovem a saúde. A potência metabólica dos micro‐organismos intestinais é enorme e pode competir ou até mesmo ultrapassar a do fígado.⁴⁸ O ambiente intestinal abriga muitas pequenas fábricas químicas que produzem uma abundância de componentes químicos com efeitos de modulação da saúde.⁴⁹ Cepas isoladas que produzem substâncias que promovem a saúde também podem ser consideradas tendo potencial probiótico. Por exemplo, a produção de ácidos linoleicos conjugados (ALC) que promovem a saúde foi relatada para cepas de Bifidobacterium,⁵⁰L. plantarum JCM 1551⁵¹ e cepas específicas de L. acidophilus. Além disso, a conversão dos precursores de fitoestrógenos para bioativar os metabólitos por micro‐organismos suplementados é uma possível forma de administração dos probióticos no futuro. Por exemplo, Decroos et al., já isolaram um consórcio microbiano que converte daidzeína derivada de soja em equol bioativo,⁵² ao passo que Possemiers et al. fizeram uma investigação in vitro do potencial probiótico das cepas de Eubacterium limosum para converter hop isoxanthohumol em 8‐prenilnaringenina.⁵³

Funcionalidade fisiológica

Tem sido relatado que os micro‐organismos probióticos melhoraram o trânsito gastrointestinal. Hamilton‐Miller analisou anteriormente essa funcionalidade para a administração de produtos probióticos em idosos.⁵⁴ Outros possíveis efeitos fisiológicos podem incluir a redução, por probióticos, do inchaço ou produção de gás, a melhoria de absorção de íons pelas células epiteliais do intestino⁵⁵ e a redução da toxicidade dos sais biliares ou a redução dos níveis de colesterol no sangue por probióticos positivos com hidrolase dos sais biliares.^56,57

Redução dos componentes prejudiciais à saúde no intestino

Os micro‐organismos probióticos também são aplicados para reduzir os riscos à saúde decorrentes de componentes perigosos. Por exemplo, a exposição oral a contaminantes, de uma matriz alimentar ou de uma matriz ambiental (terra, poeira, água...), é o cenário mais dominante pelo qual o corpo humano se expõe internamente a contaminantes. Eles podem incluir: i) micotoxinas, produzidas de fungos em uma grande variedade de culturas, cereais em especial; ii) xenobióticos com propriedades tóxicas, como resíduos indesejados a partir da contaminação ambiental da cadeia alimentar; ou iii) compostos perigosos do processo produtivo alimentar, como produção de hidrocarbonetos aromáticos policíclicos (HAP) durante o cozimento da carne. A forma de ação pela qual esses probióticos reduzem o risco decorrente de componentes perigosos ingeridos normalmente está relacionada à ansorção do componente à biomassa microbiana. Isso é, por exemplo, o caso da aflatoxina B1, que, in vitro, mostrou‐se vinculada a cepas probióticas.⁵⁸ Outra forma de ação pode ser a desintoxicação direta do componente perigoso, como a quebra da fumonisina por Pediococcus pentosaecus L006, isolado de folhas de milho. Uma forma de ação final é mais indireta e se assemelha à modulação probiótica acima do microambiente no intestino, onde os patógenos (alimentos) produzem toxinas. Por exemplo, relatou‐se que a produção de ácidos orgânicos por micro‐organismos probióticos afeta negativamente a produção da toxina Shiga 2 da enterohemorrágica E. coli O157:H7.

Funcionalidade imunológica

Os benefícios imunológicos dos probióticos podem ser devidos à ativação dos macrófagos locais e à modulação da produção de IgA local e sistemicamente, a fim de causar mudanças nos perfis das citocinas pró/anti‐inflamatórias ou a modulação da resposta com relação aos antígenos alimentares.^59,60

Produtos probióticos na prevenção e tratamento

Os parágrafos a seguir não visam a fornecer uma visão geral de todas as indicações nas quais os probióticos foram estudados como possível intervenção preventiva e/ou terapêutica, pois novos manuscritos são publicados semanalmente. Focamos nas indicações mais relevantes para crianças.

Diarreia infecciosa aguda

Os probióticos têm sido amplamente estudados a respeito da prevenção de diarreia infecciosa aguda. Grandes ensaios clínicos controlados e randomizados fornecem comprovação de um efeito muito modesto (estatisticamente significativo, porém de importância clínica questionável) de algumas cepas probióticas (L. rhamnosus GG e cepas de L. reuteri e Bifidobacterium [B.] animalis subsp. lactis) na prevenção de diarreia adquirida na comunidade.^61‐69 Para prevenção de diarreia adquirida em creches, muitos ensaios clínicos randomizados e controlados por placebo conduzidos em diferentes partes do mundo foram publicados. Os probióticos testados foram principalmente L. rhamnosus GG, B. animalis subsp. lactis sozinhos ou em combinação com Str. thermophilus e L. reuteri, L. rhamnosus (não GG) e L. acidophilus, sozinhos ou em um estudo comparativo. A comprovação de sua eficácia nessas configurações é modesta apenas para prevenção de diarreia e, às vezes, também para prevenção de infecções respiratórias.⁶⁶ Contudo, o efeito protetor sobre a prevenção de diarreia se torna menos significativo caso a incidência de diarreia (episódios por paciente‐mês), em vez do percentual de pacientes com diarreia, seja considerada.⁶⁸ Em crianças internadas, a administração de L. reuteri DSM 17938 em comparação com placebo não apresentou efeito sobre a incidência geral da diarreia nosocomial, incluindo infecção por rotavírus.⁷⁰ Apesar de a mesma cepa não ter evitado a diarreia em crianças em idade pré‐escolar,⁷¹ o impacto clínico desses achados pode ser questionado.⁷²

O uso dos probióticos a seguir (em ordem alfabética) pode ser considerado no tratamento de crianças com gastroenterite aguda, além de terapia de reidratação: L. rhamnosus GG (baixa qualidade de comprovação; forte recomendação) e S. boulardii (baixa qualidade de comprovação; forte recomendação). Comprovação menos convincente está disponível para L. reuteri DSM 17938 (qualidade de comprovação muito baixa; recomendação fraca) e L. acidophilus LB inativada pelo calor (qualidade comprovação muito baixa; recomendação fraca).⁷³ Essa, apesar de tradicionalmente discutida juntamente com outros probióticos, não se adequa à definição dos probióticos. Vários ensaios clínicos controlados e randomizados avaliaram o efeito da Enterococcus faecium SF6873.⁷³ Uma análise de subgrupo feita em uma revisão Cochrane (data da pesquisa: julho de 2010) constatou que a E. faecium SF68 reduziu o risco de diarreia com duração de ≥ quatro dias (4 RCTs, n = 333; RR 0,21, IC de 95% 0,08 a 0,52).⁷³ Contudo, estudos in vitro documentaram que a cepa de E. faecium SF68 é um possível receptor de genes de resistência à vancomicina.⁷⁴ Considerando que o risco de conjugação in vitro não pode ser descartado, os probióticos com problemas de segurança não devem ser usados.⁷³ Publicações recentes fortaleceram a comprovação dos benefícios da L. reuteri no tratamento de diarreia em crianças internadas.^75,76 Outras cepas ou combinações de cepas foram testadas, porém a comprovação de sua eficácia é fraca ou preliminar. Misturas de diferentes cepas não necessariamente são mais eficazes.⁷⁷ Como, em países tropicais com regiões onde há deficiência de zinco, o zinco hoje é acrescentado ao sal de reidratação oral (SRO), o impacto dos probióticos sobre a eficácia do zinco deve ser estudado.⁷⁷ Como uma gastroenterite aguda será tratada espontaneamente em quase toda criança, o impacto do custo/benefício determinará, em grande parte, se os probióticos são usados ou não.^78,79

Diarreia associada a antibióticos (DAA)

O risco relativo total em uma metanálise de 63 ensaios clínicos controlados e randomizados, que incluíram 11.811 participantes, indicou uma associação estatisticamente significativa da administração de probióticos com a redução da DAA (risco relativo, 0,58; IC de 95%, 0,50 a 0,68; P < 0,001; I(2), 54%; [diferença de risco, –0,07; IC de 95%, –0,10 a –0,05], [número necessário a ser tratado 13; IC de 95%, 10,3 a 19,1]).⁸⁰ Outra metanálise concluiu que o número necessário a ser tratado era de oito.⁸¹ De acordo com uma metanálise recente, os probióticos reduzem significativamente o risco de DAA em crianças.⁸² A análise do subgrupo pré‐planejada mostrou que a redução do risco de DAA estava associada ao uso de L. rhamnosus GG (IC de 95% 0,15 a 0,6), S. boulardii (IC de 95% 0,07 a 0,6) ou B. lactis e Str. thermophilus (IC de 95% 0,3 a 0,95).⁸² Para cada sete pacientes que desenvolveriam diarreia enquanto tratadas com antibióticos, um a menos desenvolverá DAA se também receber probióticos.⁸² Apenas a S. boulardii foi relatada como eficaz na doença Clostridium difficile (C. difficile).^83–85 Recentemente, um grande estudo de um único centro mostrou que a S. boulardii não foi eficaz, em idosos, na prevenção do desenvolvimento de DAA ou na prevenção de infecção por C. difficile.⁸⁶ Em muitos estudos, não há comprovação para sustentar o uso de qualquer (outro) probiótico para prevenir a recidiva de infecção por C. difficile ou para tratar diarreia por C. difficile existente.⁶⁴ Uma nova metanálise concluiu que os probióticos reduzem significativamente a incidência de DAA em crianças (22 ensaios clínicos; RR = 0,42; IC de 95%, 0,33 a 0,53) e a incidência de infecção pediátrica por C. difficile (5 ensaios; RR = 0,35; IC de 95% 0,13 a 0,92).⁸⁵S. boulardii (RR = 0,43; IC de 95% 0,32 a 0,60) e L. rhamnosus GG (RR = 0,36; IC de 95% 0,19 a 0,69) são as duas melhores cepas estudadas.⁸⁷ Em grande parte dos estudos, os probióticos introduzidos juntamente com o tratamento com antibióticos.⁸⁸

Diarreia do viajante

A diarreia do viajante é uma condição frequente de grande impacto socioeconômico. É um desses assuntos sobre os quais há mais análises do que os estudos de pesquisa originais publicados. Diferentes ensaios clínicos controlados e randomizados foram feitos avaliando a eficácia dos probióticos na prevenção da diarreia do viajante. Um ensaio com L. acidophilus e dois com L. rhamnosus GG mostrou resultados negativos.^89–91 Um ensaio com S. boulardii relatou um pequeno efeito, porém significativo, em um subgrupo e sugeriu diferenças geográficas a respeito da eficácia.⁹² Em uma análise, McFarland concluiu que existe comprovação comparável quanto à eficácia para L. rhamnosus GG, L. casei DN‐114001 e S. boulardii e nenhuma eficácia para L. acidophilus.⁹³ Como o número de estudos sobre a diarreia do viajante é muito limitado, uma metanálise recente concluiu que não há eficácia dos probióticos na diarreia do viajante.⁹⁴ Não existem dados sobre os prebióticos e a prevenção ou tratamento da diarreia do viajante. Em geral, o número de estudos é muito pequeno para possibilitar a formulação de recomendações.⁹⁵

Síndrome do intestino irritável (SII)

Existe uma quantidade substancial na literatura a respeito do efeito dos probióticos sobre a SII em adultos, porém os dados em crianças são limitados. Uma revisão Cochrane em 2009 não conseguiu mostrar o efeito dos suplementos de fibras e registrou um efeito limitado dos lactobacilos sobre os sintomas, em comparação com o placebo (RC 1,17; IC de 95% 0,62, 2,21).⁹⁶

Um ensaio clínico controlado e randomizado de seis semanas com L. rhamnosus GG em comparação com o placebo mostrou resultados negativos em 50 crianças e adultos jovens, apesar de ter havido uma menor incidência de percepção de distensão abdominal no grupo L. rhamnosus GG.⁹⁷ A L. rhamnosus GG, porém não placebo, causou uma redução significativa da frequência e gravidade da dor abdominal, em comparação com a linha de base, e influenciou os testes de permeabilidade intestinal.⁹⁸ Uma metanálise mostrou que, em comparação com o placebo, a suplementação com L. rhamnosus GG está associada a uma taxa de respondedores ao tratamento significativamente maior na população geral com dor abdominal relacionada a disfunções gastrointestinais e no subgrupo SII.⁹⁹ Contudo, nenhuma diferença foi encontrada em crianças com dor abdominal funcional ou dispepsia funcional que receberam placebo ou L. rhamnosus GG.

Um estudo cruzado randomizado com VSL#3 e placebo por seis semanas, com um período de intervalo de duas semanas, em 59 pacientes mostrou um efeito superior do VSL#3 em comparação com o placebo no alívio de sintomas, bem como na dor/desconforto abdominal, no inchaço abdominal/gases e na avaliação familiar a respeito da perturbação da vida.⁹⁹ Nenhuma diferença significativa foi encontrada no padrão das fezes.¹⁰⁰

Não existem dados sobre a prevenção ou o tratamento da SII com prebióticos. Dados de um ensaio sugerem que, em neonatos, uma fórmula a base de soro de leite com prebióticos fornece maior conforto gastrointestinal do que uma fórmula de controle.¹⁰¹ Uma fórmula à base de peptídeos com fibra foi bem tolerada como uma fórmula sem fibras em uma pequena população de crianças com problemas gastrointestinais.¹⁰² Os extremos da consistência das fezes foram normalizados com fórmula que continha fibras. Não foram observadas diferenças significativas entre as duas fórmulas quanto a vômito, dor abdominal, ingestão de alimentos ou ganho de peso.¹⁰³ Os simbióticos devem ser ainda mais investigados nessa indicação.¹⁰³ Os probióticos são mais eficazes do que o placebo no tratamento de pacientes com dor abdominal relacionada a doenças gastrointestinais funcionais, principalmente a respeito de pacientes com síndrome do intestino irritável.¹⁰⁴

Helicobacter pylori

O uso de probióticos em indivíduos colonizados por H. pylori com inflamação gástrica é justificado por muitas observações. Cepas específicas de Lactobacillus e Bifidobacerium exercem efeitos bactericidas in vitro sobre o H. pylori por meio da liberação de bacteriocinas ou da produção de ácidos orgânicos e/ou inibem sua aderência às células epiteliais. Esses efeitos de proteção foram confirmados em animais. Os ensaios clínicos são muitos importantes, pois os resultados in vitro nem sempre podem ser reproduzidos em pacientes. Os probióticos reduzem a carga bacteriana e melhoram a resposta imunológica.¹⁰⁵ Os resultados dos ensaios clínicos indicam que os probióticos em geral não erradicam o H. pylori, porém reduzem a densidade da colonização e mantêm, assim, menores níveis desse patógeno no estômago; em associação com tratamentos com antibióticos, alguns probióticos aumentam as taxas de erradicação e/ou reduzem os efeitos adversos causados pelos antibióticos. Vários estudos mostram uma taxa de erradicação de moderada a maior (∼10%) do H. pylori quando os probióticos são associados aos antibióticos e ao inibidor da bomba de protões.¹⁰⁶ Apesar de a L. rhamnosus GG parece não melhorar a erradicação,¹⁰⁷ grande parte das bactérias probióticas e das leveduras reduz os efeitos adversos dos regimes padrão de erradicação do H. pylori.^108,109 A suplementação com probióticos na terapia tripla para infecção por H. pylori pode ter efeitos benéficos sobre a erradicação e sobre os efeitos colaterais da terapia, principalmente diarreia, em crianças.¹¹⁰

Constipação

A constipação é um problema frequente na infância, sobre a qual os prebióticos e probióticos podem ter uma influência positiva sobre a microbiota intestinal, com um efeito sobre a consistência e frequência das fezes. Infelizmente, os resultados dos estudos são contraditórios. Em um ensaio aberto, a B. breve foi eficaz no aumento da frequência das fezes em crianças com constipação funcional.¹¹¹ Adicionalmente, teve um efeito positivo sobre a consistência das fezes, reduziu o número de episódios de incontinência fecal e diminuiu a dor abdominal.¹¹¹ Em outro ensaio aberto, uma mistura de probióticos (Ecologic Relief^®, Winclove Pro Biotics, Países Baixos) com B. bifidum, B. infantis, B. longum, L. casei, L. plantarum e L. rhamnosus mostrou efeitos positivos sobre os sintomas da constipação.¹¹²A L. rhamnosus Lcr35 foi eficaz no tratamento de crianças com constipação crônica.¹¹³ Foi relatado que a B. lactis não foi eficaz na consticação.^94,114 A L. reuteri DSM 17938 mostrou um efeito positivo sobre a frequência intestinal de crianças com constipação crônica, mesmo quando não houve melhoria na consistência das fezes e nos episódios de choro inconsolável.¹¹⁵ Um estudo brasileiro mostrou uma influência positiva do iogurte sobre a frequência das fezes, com um efeito adicional do iogurte suplementado com B. longum.¹¹⁶ Em crianças constipadas, o produto lácteo fermentado com B. animalis subsp. lactis DN‐173 010 não aumentou a frequência das fezes, porém esse aumento foi comparável no grupo controle.¹¹⁷ Atualmente, não existe comprovação suficiente para recomendar o uso de produtos lácteos fermentados com cepa DN‐173 010 nessa categoria de pacientes.¹¹⁷ Não foi encontrada comprovação de qualquer efeito para suplementos líquidos, prebióticos, probióticos ou intervenção comportamental.¹¹⁸ Os probióticos não têm efeitos comprovados sobre crianças com constipação funcional.¹⁰⁴ Até que mais dados sejam oferecidos, os probióticos devem ser considerados em investigação para o tratamento da constipação.¹¹⁹

Enterocolite necrosante

A enterocolite necrosante (ECN) é uma doença grave que ocorre principalmente em bebês prematuros. Levantou‐se a hipótese de que o desenvolvimento anormal da microbiota gastrointestinal é um dos possíveis fatores etiológicos. A primeira publicação a relatar que a L. acidophilus e a B. infantis reduziram a ECN é datada de 1999.¹²⁰ Isso ocorreu após um estudo negativo ter mostrado que sete dias de suplementação com L. rhamnosus GG, com início na primeira alimentação, não foram eficazes na redução da incidência de infecção do trato urinário, ECN e sepse em neonatos prematuros.¹²¹ Então, vários ensaios randomizados com diferentes lactobacilos e bifidobactérias mostraram uma redução significativa no desenvolvimento da ECN.^122,123 Apesar de ter sido mostrado que a S. boulardii melhora a ECN induzida por hipóxia/reoxigenação em ratos jovens,¹²⁴ ela não protege os neonatos contra a ECN.¹²⁵ Uma revisão Cochrane concluiu, em 2008, que a suplementação enteral com probióticos reduz a incidência de ECN estágio II ou mais e mortalidade.¹²⁶ Infecções sistêmicas ou eventos adversos graves não foram diretamente atribuídos ao micro‐organismo probióticos administrado.¹²⁶ De acordo com os ensaios publicados, o número necessário a ser tratado para prevenir um caso de ECN é 21 e 27.¹²⁶ Contudo, os centros nos quais esses ensaios foram feitos têm uma incidência muito maior de ECN do que grande parte dos centros europeus e americanos. A recomendação poderá ser diferente em centros com uma incidência elevada de ECN, nos quais as outras medições para reduzir a ECN são difíceis de ser aplicadas. A revisão Cochrane atualizada de 2011 mostra conclusões diferentes: a suplementação enteral de probióticos previne ECN grave e todas as causas de mortalidade em neonatos prematuros.¹²⁷ A revisão atualizada da comprovação disponível justifica uma alteração na prática. São necessários mais estudos para avaliar a eficácia em neonatos com extremo baixo peso ao nascer e para avaliar a formulação e a dose mais eficazes a serem usadas.¹²⁷ O debate a respeito de se administrar ou não sistematicamente probióticos a prematuros continua até hoje. A análise sistemática da Associação Americana de Cirurgia Pediátrica e do Comitê de Ensaios Clínicos concluída em 2012 reconhece que a revisão Cochrane apoia o uso de probióticos profiláticos em neonatos prematuros com menos de 2.500 gramas para reduzir a incidência de ECN, bem como o uso de leite materno em vez de fórmula quando possível. Não existe comprovação clara para justificar o início postergado ou o avanço lento dos alimentos.¹²⁸ Contudo, um grupo de especialistas em nutrição e neonatologistas concluiu que não existe comprovação suficiente para recomendar o uso rotineiro de probióticos para reduzir a ECN.¹²⁹ De acordo com esse grupo, existem dados encorajadores que justificam a investigação adicional com relação à eficácia e segurança de probióticos específicos em circunstâncias de alta incidência local de ECN grave.¹²⁹ De acordo com outros, as comprovações disponíveis ainda são muito limitadas para recomendar probióticos na redução da ECN.¹³⁰ Outros especialistas sugerem que pode ser antiético não administrar probióticos em bebês prematuros na redução da ECN.¹³¹ A suplementação enteral de probióticos previne ECN grave e todas as causas de mortalidade em neonatos prematuros.¹³²

Cólica

A cólica é um problema frequente em neonatos e os pais normalmente buscam desesperadamente uma solução. Nessa indicação, o efeito da L. reuteri tem sido exaustivamente estudado em neonatos amamentados.^133–135 Contudo, dados recentes sugerem que os neonatos que receberam o mesmo probiótico choram 50 minutos mais do que os que receberam placebo.¹³⁶ Dupont et al. relataram a eficácia de outra cepa probiótica em neonatos alimentados por fórmula.¹³⁷ Um sachê simbiótico com um bilhão de CFU de: L. casei, L. rhamnosus, Str. thermophilus, B. breve, L. acidophilus, B. infantis, L. delbrueckii subsp. bulgaricus e fruto‐oligossacarídeos mostrou‐se eficaz na redução da cólica em bebês amamentados em comparação com o placebo.¹³⁸

Alergia e dermatite atópica

Um tratamento simultâneo com probióticos e prebióticos (uma mistura de qatro cepas e galacto‐oligossacarídeos) dado a mulheres grávidas por duas‐quatro semanas antes do parto e aos neonatos por seis meses, em comparação com o placebo, não mostrou efeito sobre a incidência acumulada de doenças alérgicas aos dois anos, porém mostrou uma tendência de redução das doenças associadas à IgE (atópica), pois foi observada uma redução significativa do eczema (atópico).¹³⁹ Contudo, Taylor et al. contestaram o papel dos probióticos na prevenção de alergias, pois constataram que a suplementação probiótica precoce com L. acidophilus não reduz o risco de dermatite atópica (DA) em neonatos de alto risco e nem mesmo foi associada a um aumento da sensibilização alergênica em neonatos que recebem suplementos.¹⁴⁰ Uma revisão Cochrane de 2007 concluiu que não houve comprovação suficiente para recomendar o acréscimo de probióticos à alimentação dos neonatos para prevenir doenças alérgicas ou hipersensibilidade alimentar.¹⁴¹ Apesar de ter havido uma redução no eczema clínico nos neonatos, esse efeito não foi compatível entre os estudos e foi aconselhado cautela em virtude das preocupações metodológicas com relação aos estudos incluídos.¹⁴² Contudo, a eficácia da intervenção probiótica na redução da dermatite atópica e/ou doença alérgica pode depender do momento da intervenção. A administração preventiva dos probióticos pode ser eficaz apenas se durante a gravidez. Os probióticos administrados a mães não selecionadas reduziram a incidência cumulativa da DA, porém não apresentaram efeito sobre a sensibilização atópica.¹⁴² Uma metanálise recente mostrou que a administração de lactobacilos durante a gravidez preveniu o surgimento de eczema atópico em crianças entre dois e sete anos.¹⁴³ Contudo, uma mistura de várias cepas de bactérias não afeta o desenvolvimento de eczema atópico, independentemente de conterem lactobacilos ou não.¹⁴³ A L. rhamnosus HN001 mostrou‐se eficaz contra o eczema nos primeiros dois anos de vida e persistiu aos quatro, ao passo que a B. animalis subsp. lactis HN019 não apresentou efeito.¹⁴⁴ Portanto, não apenas o momento da administração parece ser importante, mas também a especificidade da cepa. Contudo, o momento da administração e a especificidade da cepa foram, então, novamente contraditos pela metanálise de Pelucchi et al., que sustentaram um papel moderado dos probióticos na prevenção da dermatite atópica e da dermatite atópica associada à IgE em neonatos, porém desconsideraram o momento de uso dos probióticos (gravidez ou início da vida) ou o(s) indivíduo(s) que recebeu(ram) os probióticos (mãe, criança ou ambos).¹⁴⁵ Os dados sobre os probióticos e sobre as alergias precisam de esclarecimento adicional, pois são de certa forma contraditórios. Pode ser que as diferenças geográficas ou genéticas desempenhem um papel prejudicial, principalmente na dermatite atópica.

Noventa neonatos com dermatite atópica e idade < sete meses foram randomizados para receber uma fórmula infantil com B. breve M‐16 V e uma mistura de galacto‐oligossacarídeos de cadeia curta e fruto‐oligossacarídeos de cadeia longa ou a mesma fórmula sem simbióticos durante 12 semanas.¹⁴⁶ Não houve diferenças significativas entre o simbiótico e o grupo placebo.¹⁴⁶ O mesmo grupo mostrou que os simbióticos previnem os sintomas da asma em neonatos com DA.¹⁴⁷ Ao mesmo tempo, outro grupo relatou que uma combinação simbiótica de L. salivarius mais fruto‐oligossacarídeos é superior ao prebiótico sozinho no tratamento da DA infantil moderada a grave.¹⁴⁸ Apesar de alguns estudos com probióticos como tratamento da DA mostrarem um benefício,¹⁴⁹ grande parte dos estudos é negativa. Nenhum benefício foi relatado a partir da suplementação com B. animalis subsp. lactis ou L. paracasei no tratamento de eczema, quando fornecida como um adjuvante ao tratamento tópico básico, e não houve efeito sobre a progressão da doença alérgica nos indivíduos entre um e três anos.¹⁵⁰ Grande parte das análises conclui que os probióticos não são eficazes na redução da dermatite atópica. Esses resultados contraditórios são sugestivos de especificidade da cepa ou influência genética sobre a eficácia dos probióticos em crianças com dermatite atópica. Uma análise de 13 estudos de probióticos no tratamento de eczema estabelecido não mostrou comprovação convincente de benefícios clinicamente válidos.¹⁵¹ Contudo, de acordo com uma metanálise recente, o resultado geral sugere que os probióticos podem ser uma opção para o tratamento de dermatite atópica, principalmente dermatite atópica moderada a grave, e nenhuma comprovação que sustentasse o papel benéfico dos probióticos em neonatos foi encontrada.¹⁵²

Infecções extraintestinais e outros efeitos

Nenhum estudo pediátrico demonstrou efeitos benéficos definidos da administração de probióticos no tratamento de infecções extraintestinais, como infecções respiratórias ou otite média.^88,153 Não existe comprovação de que os probióticos reduzem infecções extraintestinais. Há certa comprovação de que alguns lactobacilos podem prevenir infecções urinárias recorrentes em mulheres. Contudo, os dados em crianças são escassos. O mesmo é verdade para vulvovaginite recorrente. Sazawal et al. mostraram que leite enriquecido com prebióticos e probióticos impediu o surgimento de morbidades dentre as crianças em um ensaio clínico controlado e randomizado em uma comunidade.¹⁵⁴

A candidíase representa 10‐20% das infecções sanguíneas nas unidades de terapia intensiva pediátricas (UTIPs) e um aumento significativo na morbidez, na mortalidade e no tempo de internação.¹⁵⁵ Poucos estudos demonstraram que os probióticos conseguem impedir a excrescência e colonização da Candida em neonatos, ao passo que seu papel na prevenção de candidíase invasiva nesses pacientes ainda é incerto.¹⁵⁵

Fitases purificadas de B. longum subsp. infantis e B. pseudocatenulatum reduzem o conteúdo do fitato em comparação com as amostras controle (não tratadas ou tratadas com fitase fúngica) e levaram a um aumento nos níveis de trifosfato de mioinositol.¹⁵⁶ Esse é o primeiro exemplo da aplicação de fitases purificadas de bifidobactérias no processamento de alimentos e mostra o potencial dessas enzimas a serem usadas em produtos para consumo humano.¹⁵⁶ As bactérias do ácido láctico melhoram a síntese de vitaminas B2, B11 e B12 e têm possíveis estratégias para aumentar o teor de vitamina B em produtos à base de cereais.¹⁵⁷ A bactéria L. produtora de vitaminas tem levado à elaboração de novos alimentos funcionais fermentados.¹⁵⁷

Atualmente, a obesidade pandêmica é assunto de interesse em todos os países desenvolvidos e em desenvolvimento. O tratamento com probióticos muda seletivamente a composição da microbiota intestinal em favor de um gene específico e até mesmo de uma cepa específica. Poucos estudos de intervenção com probióticos em pessoas com sobrepeso ou obesas foram publicados até hoje e grande parte deles foca em L. ou B. A administração de uma cepa de L. gasseri em pacientes obesos e com diabetes tipo 2 mostrou reduzir o índice de massa de gordura (visceral e subcutânea) e de massa corporal.¹⁵⁸ Além disso, Andreasen et al. demonstraram que a administração de Lactobacillus spp. afeta positivamente a sensibilidade à insulina.¹⁵⁹ Uma comprovação atrativa sugere que a modulação da microbiota intestinal com probióticos reduz o índice de massa corporal em crianças e limita o ganho de peso excessivo durante os primeiros anos de vida (até 10 anos de acompanhamento).¹⁶⁰ Até agora, apenas poucos dados estão disponíveis a respeito da possível aplicação dos lactobacilos ou bifidobactérias para neutralizar a adiposidade.

Transplante de microbiota fecal

Uma nova abordagem em aplicações terapêuticas microbianas é o transplante de microbiota intestinal, principalmente em condições de difícil tratamento de situações nas quais se sabe que a microbiota fecal é anormal.^161,162 Os efeitos colaterais observados justificam a cautela na busca contínua por essa opção de tratamento.¹⁶² Existe comprovação de que várias doenças estão relacionadas à disbiose intestinal. Consequentemente, a manipulação da microbiota intestinal é uma abordagem terapêutica muito atrativa. Contudo, os resultados normalmente são negativos,¹⁶² apesar de resultados positivos terem sido relatados.¹⁶³ A microbiota transplantada deve ser cuidadosamente selecionada para patógenos.¹⁶⁴ Bacteremia foi relatada como um evento adverso.¹⁶⁵ Contudo, foi relatada a primeira cura da colite de início precoce após transplante de microbiota fecal.¹⁶⁶ Estudos adicionais devem agora focar nos motivos para sucesso e falha.

Segurança e efeitos colaterais

Os probióticos têm um extenso histórico de segurança, relacionado principalmente ao uso de lactobacilos e bifidobactérias.¹⁶⁷ A experiência com outros micro‐organismos usados como probióticos é mais limitada. Não existe isso de risco zero, principalmente no contexto de determinadas formas de susceptibilidade do hospedeiro.¹⁶⁷ Os probióticos “geralmente são considerados seguros” e seus efeitos colaterais no atendimento ambulatorial quase não foram relatados. Grandes estudos epidemiológicos em países onde o uso de probióticos é endêmico demonstram (em adultos) baixas ratas de infecção sistêmica, entre 0,05 e 0,40%.¹⁶⁸ A administração durante a gravidez e primeira infância é considerada segura.¹⁶⁹ Os componentes dos probióticos podem conter alérgenos ocultos de alimentos e podem não ser seguros para indivíduos com alergia a leite de vaca ou ovo de galinha.¹⁷⁰ Infecções invasivas documentadas foram notadas principalmente em adultos imunocomprometidos. Infecções invasivas em neonatos e crianças são extremamente raras.^171‐173 Dois casos de bacteremia atribuíveis à suplementação com lactobacilos com isolados clínicos e de suplementos genotipicamente idênticos foram relatadas recentemente em um neonato e em uma criança sem doença gastrointestinal subjacente ou condição de imunocomprometimento.¹⁷⁴ Foi relatada sepse com lactobacilos probióticos em crianças com intestino curto. Recentemente, a transferência de plasmídeos resistentes a antibióticos mostrou‐se clinicamente possível. O uso de longo prazo de probióticos sob pressão de seleção de antibióticos pode causar resistência antibiótica e o gene resistente pode ser transferido para outras bactérias.¹⁷⁵ Não foi relatada translocação do trato gastrointestinal na circulação sistêmica. Há um pobre conhecimento do público do conceito de risco, em geral, e da análise de risco/benefício, em particular.¹⁶⁸ A incerteza com relação ao potencial de transferência da resistência antibiótica com probióticos persiste, porém o risco parece ser baixo com os produtos probióticos disponíveis atualmente.¹⁶⁸ Como com outras formas terapêuticas, a segurança dos probióticos deve ser considerada de cepa para cepa.¹⁶⁸ Os possíveis benefícios da suplementação devem ser pesados em relação ao risco de desenvolvimento de uma infecção invasiva resultante da terapia probiótica.

Conclusão

Os probióticos entraram na corrente principal de saúde. A microbiota gastrointestinal é essencial para o desenvolvimento do sistema imunológico. Apesar de as principais indicações do uso médico dos probióticos ainda serem na área de prevenção e tratamento de doenças gastrointestinais, gradualmente mais comprovações são coletadas sobre as indicações extraintestinais, como vaginite, dermatite atópica e infecções respiratórias. Ensaios clínicos controlados e randomizados com o produto vendido nas indicações alegadas são obrigatórios antes do uso de um produto ser recomendado. Hoje, a L. rhamnosus GG e S. boulardii são as melhores cepas estudadas, apesar de a literatura recente fornecer muitas informações positivas sobre a L. reuteri. Apesar de efeitos adversos terem sido esporadicamente relatados, os probióticos podem ser considerados seguros. O uso inadequado e produtos não validados constituem possíveis desvantagens.

Conflitos de interesse

Yvan Vandenplas é consultor da Biocodex e da United Pharmaceuticals. Os outros autores não relataram possíveis conflitos de interesse.