Neonatal screening: 9% of children with filter paper thyroid‐stimulating hormone levels between 5 and 10 μIU/mL have congenital hypothyroidism

Abstract

Objectives

To determine the prevalence of congenital hypothyroidism in children with filter paper TSH levels (f‐TSH) between 5 and 10 μUI/mL in the neonatal screening.

Methods

This was a retrospective study including children screened from 2003 to 2010, with f‐TSH between 5 and 10 μIU/mL, who were followed‐up during the first two years of life when there was no serum TSH normalization. The diagnosis of congenital hypothyroidism was defined as serum TSH ≥10 μIU/mL and start of levothyroxine treatment up to 2 years of age.

Results

Of the 380,741 live births, 3,713 (1.04%) had f‐TSH between 5 and 10 μIU /mL and, of these, 339 (9.13%) had congenital hypothyroidism. Of these, 76.11% of the cases were diagnosed in the first three months of life and 7.96% between 1 and 2 years of age.

Conclusion

The study showed that 9.13% of the children with f‐TSH between 5 and 10 μIU/mL developed hypothyroidism and that in approximately one‐quarter of them, the diagnosis was confirmed only after the third month of life. Based on these findings, the authors suggest the use of a 5 μIU/mL cutoff for f‐TSH and long‐term follow‐up of infants whose serum TSH has not normalized to rule out congenital hypothyroidism.

Resumo

Objetivos

Determinar a prevalência de hipotireoidismo congênito em crianças com TSH em papel filtro (TSH‐f) entre 5 e 10 μUI/mL na triagem neonatal.

Métodos

Estudo retrospectivo que incluiu crianças triadas de 2003 a 2010, com TSH‐f entre 5 e 10 μUI/mL, acompanhadas nos dois primeiros anos de vida quando não houve normalização do TSH sérico. O diagnóstico de hipotireoidismo congênito foi definido como TSH sérico igual ou superior a 10 μUI/mL e início de tratamento com levotiroxina até os dois anos.

Resultados

Dos 380.741 nascidos vivos triados, 3.713 (1,04%) apresentaram TSH‐f entre 5 e 10 μUI/mL e, desses, 339 (9,13%) tinham hipotireoidismo congênito. Desses, 76,11% dos casos foram diagnosticados nos primeiros três meses de vida e 7,96% entre um e dois anos.

Conclusão

O estudo mostra que 9,13% das crianças com TSH‐f entre 5 e 10 μUI/mL desenvolveram hipotireoidismo e que em cerca de um quarto delas o diagnóstico só se confirmou após o terceiro mês de vida. Com base nesses achados, sugere‐se, para descartar o hipotireoidismo congênito, o uso do ponto de corte de TSH‐f de 5 μUI/mL e o acompanhamento em longo prazo dos lactentes cujo TSH sérico não tenha se normalizado.

Introdução

O hipotireoidismo congênito (HC), por ser o distúrbio endócrino congênito mais frequente e uma das principais causas de deficiência intelectual evitável com diagnóstico precoce e tratamento adequado, foi uma das primeiras doenças rastreadas nos programas de triagem neonatal (TNN).^1–4

A incidência do HC, antes da criação dos programas de TNN, era estimada em 1:6.500,⁵ mas, logo após o início da triagem, aumentou para 1:3.000 a 1:4.000 nascidos vivos (NV).⁶ Nos últimos anos, relata‐se uma nova elevação da incidência do HC em diversas partes do mundo, varia de 1:1.030 a 1:2.679 NV.^7–10 Esse fato provavelmente está associado ao aumento da sobrevida de recém‐nascidos (RN) prematuros,^4,7 a fatores ambientais¹¹ e étnicos⁷ e, também, à redução dos valores de corte do hormônio tireoestimulante (TSH) no papel filtro (TSH‐f) nos programas de TNN.^4,12

Inicialmente, se adotavam valores de corte de TSH‐f mais altos para evitar reconvocações e custos excessivos, com a justificativa de que as formas leves de HC não teriam consequências para o desenvolvimento neurológico.⁴ Entretanto, alguns autores sugerem que não há estudos suficientes que comprovem essa hipótese⁴ e o Consenso Europeu de Hipotireoidismo Congênito de 2014 destaca, como objetivo primordial da TNN, a detecção de todos os casos de HC primário.¹

Nos últimos anos, vários serviços de triagem optaram por baixar o valor de corte do TSH‐f com o intuito de reduzir o número de casos de hipotireoidismo não diagnosticado.^4,13–17

Com essa redução, vários programas relataram aumento do número de crianças com HC diagnosticadas pela TNN^4,13–17 embora tenha havido também elevação do número de crianças com suspeita de HC e, portanto, maior taxa de reconvocação.^4,15,16,18

A Triagem Neonatal da Universidade Estadual de Campinas (Unicamp) usa, desde 2001, o ponto de corte de 5 μUI/mL para o TSH‐f e faz acompanhamento clínico e laboratorial durante pelo menos os primeiros dois anos de vida de todas as crianças cujo TSH sérico não se normaliza.

Diante desse contexto, o objetivo do presente estudo foi determinar a prevalência de HC em crianças com TSH‐f entre 5 e 10 μUI/mL na TNN.

Métodos

Estratégia de triagem neonatal para hipotireoidismo congênito

O Serviço de Referência em Triagem Neonatal (SRTN) da Unicamp atualmente é responsável pela triagem neonatal, pelo diagnóstico e cuidado integral das crianças dos Departamentos Regionais de Saúde VII (Campinas) e XIV (São João da Boa Vista), regiões com aproximadamente 5.000 nascimentos por mês.

Desde sua criação, o SRTN da Unicamp conta com uma mesma equipe no atendimento e acompanhamento dos casos, as investigações laboratoriais e de imagem sempre são feitas em serviços do complexo hospitalar da Unicamp.

O SRTN da Unicamp usa o valor de corte de TSH‐f de 5 μUI/mL em amostra de sangue total seco em papel filtro, equivalente a 11 μUI/mL em soro, e as análises são feitas por fluorimetria por tempo resolvido (AutoDELFIA ‐ Perkin Elmer Life Sciences, MA, EUA).

O SRTN da Unicamp usa o seguinte protocolo para o diagnóstico e tratamento de HC: crianças com TSH‐f superior a 5 μUI/mL ou menor ou igual a 0,01 μUI/mL são convocadas para dosagem sérica de TSH e tiroxina livre (T4L). Se o TSH e T4L séricos forem normais, recebem alta. Crianças com valores de TSH sérico superior aos valores de referência para a idade, mas inferiores a 10 μUI/mL, são acompanhadas clínica e laboratorialmente no SRTN da Unicamp nos primeiros dois anos de vida ou até a normalização do exame.

Aquelas que apresentam TSH sérico maior ou igual a 10 μUI/mL são encaminhadas para acompanhamento no Ambulatório de Triagem Neonatal de Hipotireoidismo Congênito do Hospital de Clínicas da Unicamp, onde são avaliadas individualmente, e aquelas que mantêm TSH acima de 10 μUI/mL ou apresentam T4L inferior a 0,9 ng/dL recebem o diagnóstico de HC e iniciam tratamento com levotiroxina sódica (L‐T4).

As coletas de TSH e T4L em soro são feitas de acordo com as normas técnicas do Laboratório de Patologia Clínica da Unicamp, as análises são feitas por eletroquimioluminescência, com valores de referência de TSH e T4L de, respectivamente, 0,41 a 4,5 μUI/mL e 0,9 a 1,8 ng/dL.

Desenho do estudo

Fez‐se um estudo retrospectivo com avaliação da base de dados do SRTN‐Unicamp para obtenção do número de NV triados de abril de 2003 a setembro de 2009. Foram selecionadas as crianças com TSH‐f entre 5 e 10 μUI/mL em amostra coletada no primeiro mês de vida.

Considerou‐se HC primário quando, em qualquer momento nos primeiros dois anos de vida, a criança apresentou TSH sérico maior ou igual a 10 μUI/mL, independentemente da concentração de T4L, e recebeu tratamento com L‐T4.

Obtiveram‐se dos prontuários das crianças com HC e TSH‐f entre 5 e 10 μUI/mL as seguintes informações: valor de TSH‐f; idade na coleta da TNN; sexo; TSH e T4L inicial, confirmatório e de início de tratamento e idade no início do tratamento.

Para o estudo, foram consideradas as seguintes definições de valores de TSH e de T4L séricos: exame inicial (o primeiro exame coletado após o TSH‐f); exame confirmatório (o primeiro exame cujo TSH sérico foi igual ou superior a 10 μUI/mL que cada criança apresentou) e exame de início de tratamento (o último exame coletado antes da introdução da medicação).

Análise estatística

Os dados foram processados com o programa SPSS (SPSS Inc., versão 16.0, Chicago, IL, EUA). Os resultados das variáveis qualitativas são apresentados como frequências absoluta e relativa.

Para as dosagens de TSH e T4L determinaram‐se os valores da mediana, mínimo, máximo, range (amplitude total) e amplitude interquartil (AIQ). Na avaliação das concentrações de TSH optou‐se pelo uso das medianas para evitar os problemas do limite superior (>100 μUI/mL) de alguns resultados.

Os resultados das variáveis quantitativas são expressos como média ± desvio‐padrão ou mediana (amplitude interquartil).

Determinou‐se a prevalência de HC a partir dos dados do grupo de estudo com o respectivo intervalo de confiança (IC) de 95%. Para comparação em relação ao sexo usou‐se o teste de Mann‐Whitney. Em todas as análises considerou‐se como significativo quando p < 0,05.

Aspectos éticos

Este projeto foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Faculdade de Ciências Médicas da Unicamp.

Resultados

De abril de 2003 a setembro de 2009, 380.741 NV foram triados para HC pelo SRTN da Unicamp. Foram detectados 3.961 neonatos convocados para complementar a investigação, resultou uma frequência de reconvocação de 1,04% [IC95%: 1,01‐1,07]. Desses, 248 (6,26%) apresentaram TSH‐f igual ou superior a 10 μUI/mL e 3.713 (93,74%) apresentaram TSH‐f entre 5 e 10 μUI/mL (fig. 1). Com o valor de corte de 10 μUI/mL, a taxa de reconvocação teria sido de 0,07% [IC95%: 0,06‐0,08].

Figura 1.

Fluxograma da triagem para hipotireoidismo congênito de abril de 2003 a setembro de 2009.

Após acompanhamento clínico e laboratorial das 3.713 crianças com TSH‐f entre 5 e 10 μUI/mL, 339 [206 do sexo masculino, 133 do feminino] tiveram diagnóstico de HC e iniciaram a reposição hormonal com L‐T4, o que corresponde a uma prevalência de HC nesse grupo de 9,13% [IC95% 8,2‐10,1] (fig. 1).

A média e a mediana de idade na coleta do TSH‐f foram, respectivamente, 5 ± 4 dias de vida e 3(4) dias de vida e da coleta do exame sérico inicial foram, respectivamente, 24 ± 14 dv e 20(13) dv. O exame confirmatório foi coletado com idade média de 77 ± 121 dv e mediana de 28(48) dv.

Conforme apresentado na tabela 1, apesar de valores limítrofes do TSH‐f na TNN (5,01 a 9,90 μUI/mL), os valores de TSH na avaliação inicial apresentaram grande variação no grupo estudado (3,02 a superior a 100,00 μUI/mL). O TSH inicial de 113 crianças foi inferior a 10 μUI/mL, com mediana 7,00(2,75) μUI/mL. O TSH confirmatório desse grupo variou de 10,00 a superior a 100,00 μUI/mL, com mediana 11,50(2,14) μUI/mL. Os demais 226 casos tiveram TSH inicial maior ou igual a 10 μUI/mL, 190 desses tiveram o tratamento iniciado imediatamente e os demais 36, todos com TSH inicial abaixo de 30 μUI/mL e T4L normal ou elevado, foram mantidos sem medicação nesse primeiro momento, com introdução posterior da reposição hormonal devido à persistência da elevação do TSH.

Tabela 1.

TSH^a na triagem neonatal e nos exames inicial, confirmatório e de início do tratamento

	n	Mediana	AIQ	Mínimo	Máximo
Triagem	339	6,37	1,78	5,01	9,90
Inicial	339	11,50	7,23	3,02	>100,00
Confirmatório	339	12,89	5,06	10,00	>100,00
Tratamento	339	13,12	5,30	8,06	>100,00

n, número de casos; AIQ, amplitude interquartil.

a

μUI/mL.

Os valores de TSH sérico confirmatório e de início de tratamento também apresentaram variação importante (tabela 1), 63 (18,58%) crianças apresentaram TSH de início de tratamento superior a 20 μUI/mL.

Não foram observadas diferenças em relação ao sexo nos valores de TSH‐f (p = 0,073), inicial (p = 0,777), confirmatório (p = 0,376) e de início do tratamento (p = 0,843).

É interessante notar que 15 das 339 crianças tinham T4L abaixo dos valores de referência na primeira avaliação, 14 apresentavam valores de TSH superiores a 15 μUI/mL e apenas uma, com valor de TSH de 6,06 μUI/mL na primeira coleta, evoluiu com elevação de TSH acima de 10 μUI/mL nas coletas subsequentes. Quanto à última avaliação laboratorial feita antes do início da terapia, 17 das 339 tinham o T4L abaixo do valor de referência enquanto o TSH variou de 10 μUI/mL a superior a 100 μUI/mL, 13 desses valores eram superiores a 20 μUI/mL (tabela 2).

Tabela 2.

T4L^a nos exames inicial, confirmatório e de início do tratamento

	n	Mediana	AIQ	Mínimo	Máximo
Inicial	338	1,36	0,34	0,21	2,39
Confirmatório	338	1,30	0,35	0,12	2,35
Tratamento	338	1,30	0,34	0,12	2,12

AIQ, amplitude interquartil; n, número de casos.

a

ng/dL.

Não foram observadas diferenças em relação ao sexo nos valores de T4L inicial (p = 0,318), confirmatório (p = 0,706) e de início do tratamento (p = 0,542).

O diagnóstico foi confirmado entre 2 e 695 dv, com média de 94 ± 143 dv e mediana de 32(68), 76,11% das crianças com HC tiveram seu diagnóstico confirmado antes dos três meses de idade. Entretanto, 23,89% dos casos que futuramente receberiam o diagnóstico de HC apresentavam valores de TSH acima do limite superior da normalidade, porém sem indicação de tratamento, e permaneceram em seguimento com coletas periódicas de TSH e T4L, foram definidos como hipotireoidianos entre três e 24 meses de idade. Entre essas crianças com HC, 7,96% tiveram o diagnóstico confirmado entre um e dois anos de idade (tabela 3).

Tabela 3.

Função tireoidiana segundo a faixa de idade no diagnóstico

Idade no diagnóstico^a	Casos			TNN^b	Inicial^b		Tratamento^b
	n	%	%Cum	TSH‐f^c	TSH^c	T4L^d	TSH^c	T4L^d
0‐1	168	49,56	49,56	6,40	14,30	1,40	14,30	1,36
1‐2	58	17,11	66,67	6,18	11,40	1,30	12,80	1,26
2‐3	32	9,44	76,11	6,75	9,20	1,35	11,75	1,22
3‐4	8	2,36	78,47	6,56	7,94	1,21	11,66	1,37
4‐5	10	2,95	81,42	6,27	8,21	1,39	12,03	1,17
5‐6	10	2,95	84,37	5,85	6,77	1,36	11,32	1,21
6‐12	26	7,67	92,04	6,50	6,71	1,36	11,45	1,26
12‐24	27	7,96	100,00	6,30	6,53	1,41	12,50	1,24

n, número de casos; TNN, triagem neonatal; %Cum, frequência relativa acumulada.

a

Meses.

b

Valores apresentados como mediana.

c

μUI/mL.

d

ng/dL.

Discussão

Trata‐se de um estudo com casuística expressiva, a partir da experiência de um serviço, entre poucos no Brasil,^14,19,20 que usa um valor de corte de TSH‐f inferior ao da maioria dos programas de TNN.

O uso de menor valor de corte do TSH‐f na amostra analisada resultou em um aumento de 14,8 vezes da taxa de reconvocação, que seria 0,07% com o ponto de corte de 10 μUI/mL e foi 1,04% com o valor de 5 μUI/mL. Outro SRTN do Brasil apresentou taxa de reconvocação semelhante, 1,08%, adotou‐se o valor de corte de 4,5 μUI/mL,¹⁴ enquanto Korada et al.,¹³ com valor de corte de 6 μUI/L, relataram taxa de reconvocação de 0,23%. Esses dados sugerem não haver relação direta entre os valores de corte usados na TNN para HC e as taxas de reconvocação, assim como concluiu Loeber²¹ através da análise da TNN de 37 países da Europa em 2004.

O uso de pontos de corte mais baixos, com consequente aumento do número de crianças reconvocadas, leva a custos mais elevados com a TNN, além de gerar ansiedade para pais e parentes de crianças sadias.¹⁸ Durante o período de estudo, crianças com TSH‐f entre 5 e 10 μUI/mL foram submetidas a ao menos uma coleta de sangue venoso para avaliação da função tireoidiana e, após seguimento, cerca de 90% delas foram definidas como casos falsos positivos.

Entretanto, na avaliação desses seis anos de TNN com o valor de corte de TSH‐f de 5 μUI/mL, foram diagnosticadas 339 crianças com HC que não seriam detectadas com o ponto de corte de 10 μUI/mL.

Outros programas de TNN também detectaram casos adicionais de HC com a redução do valor de corte, como observado no estudo de Barone et al.¹⁴ em que 63% dos 475 casos de HC encontrados apresentavam TSH‐f entre 4,5 e 9,5 μUI/L e no de Korada et al.¹³ que confirmaram dois casos de HC dentre as 67 crianças a termo com TSH‐f entre 6 e 10 μUI/L. Um dos SRTN do Estado de São Paulo, que reduziu o valor de corte de TSH‐f entre 2005 e 2008, também detectou seis casos de HC entre as 1.181 crianças com TSH‐f inicial entre 5 e 10 μUI/mL.²⁰ Recentemente, Jones et al.¹⁷ observaram, entre os 304 casos de HC diagnosticados, 26 crianças com TSH‐f entre 8 e 10 μUI/L na TNN.

Dessa forma, neste estudo, assim como em outros^4,13–17 demonstrou‐se que crianças com HC podem não ser detectadas com os pontos de corte mais altos usados habitualmente, esses casos adicionais justificam, em nossa opinião e na de outros autores, a redução no valor de corte de TSH‐f.^4,13

A análise da função tireoidiana desse grupo mostrou que foram detectadas crianças com TSH sérico superior a 20 μUI/mL, ou T4L abaixo do valor de referência, situação em que o tratamento imediato é preconizado.¹

Ainda não é claro na literatura se pacientes com elevações discretas do TSH estão sob risco de alterações do desempenho cognitivo.^4,5,8,22 Sugere‐se que casos de distúrbios neurológicos que resultam em diminuição do aproveitamento escolar estejam relacionados a formas leves de HC não detectadas pela TNN, devido a valores de corte de TSH‐f elevados.^4,23 Estudo recente demonstrou que crianças com TSH‐f entre os percentis 75 e 99,95 são mais propensas a ter baixo rendimento escolar quando comparadas com aquelas com TSH‐f abaixo do percentil 75.²⁴ Portanto, muitos defendem a tese de que, até que haja evidência de que não há risco de deficiência intelectual sem o uso de L‐T4, o tratamento desses casos é preferível.^4,25

Embora a maior parte do grupo tenha recebido o diagnóstico de HC e iniciado o tratamento precocemente, muitas crianças que permaneceram em seguimento em decorrência da não normalização dos valores de TSH se mostraram hipotireoidianas posteriormente, entre três meses e dois anos de idade.

Um fator possivelmente envolvido na confirmação tardia do HC é a amamentação, uma vez que o leite materno pode ser uma fonte exógena de T4, algumas vezes até mascara sinais clínicos de HC.^26,27 Existe a chance de que, dada a habitual recomendação do aleitamento materno exclusivo até o sexto mês, algumas crianças com HC leve possam ter apresentado elevação mais pronunciada do TSH após o desmame ou redução do aleitamento materno. Outra possibilidade é serem decorrentes de defeitos de síntese que frequentemente demoram algum tempo para que o hipotireoidismo se defina, como já relatado.²⁸

Os resultados deste estudo mostram que o uso do valor de corte de TSH‐f de 5 μUI/mL na TNN permite a detecção de casos adicionais de HC e muitas dessas crianças somente tiveram o diagnóstico confirmado mais tardiamente. Considerando‐se que, entre os diversos países e, até mesmo dentro de um mesmo país, não há uniformidade nos critérios diagnósticos e de seguimento, mais estudos são necessários para fornecer evidências para definição de um valor de corte ideal para o TSH‐f e para estabelecimento de protocolos de diagnóstico e tratamento mais específicos.^1,4,29 Baseados nos achados deste estudo, sugerimos o uso do valor de corte de 5 μUI/mL e o acompanhamento em longo prazo dessas crianças com o objetivo de detectar todos os casos de HC.

Conflitos de interesse

Os autores declaram não haver conflitos de interesse.

Agradecimentos

Aos pacientes e suas famílias que fizeram parte do estudo. Aos funcionários do Ambulatório de Pediatria do Hospital de Clínicas da Unicamp e do Serviço de Referência em Triagem Neonatal da Unicamp, em especial à bióloga Carmen Sílvia Gabetta, responsável técnica do laboratório do Serviço de Referência em Triagem Neonatal da Unicamp.