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A. Associação entre o volume expiratório forçado no 1° segundo (VEF1) da capacidade vital forçada (CVF) e rs4073, modelo dominante e duas mutações identificadas no gene do RTFC (regulador da condutância transmembrana da fibrose cística) pertencente às classes I, II e/ou III (grupo RTFC‐B) (p=0,028; pc–0,112). (AA +AT) n=39; média de 4,77±8,95; mediana de 4 (variação de −9 a 48). (TT) n=21; média de 0,86±5,42; mediana de −1 (variação de −6 a 15). B. Associação da proporção VEF1/CVF à variante rs4073, modelo superdominante e grupo RTFC‐B (p=0,029; pc=0,116). (TT) n=30; média de 0,86±7,36; mediana de 0 (variação de −12 a 23). (AT) n=29; média de 4,76±7,58; mediana de 4 (variação de −9 a 32). C. Associação do fluxo expiratório forçado de 50% (FEF50%) da CVF à variante rs4073, modelo dominante e grupo RTFC‐B (p=0,046; pc=0,184). (AA+AT) n=37; média de 17,38±24,18; mediana de 16 (variação de −20 a 89). (TT) n=21; média de 4,95±20,80; mediana de −2 (variação de −19 a 55). D. 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Crianças com valores de TSH sérico superior aos valores de referência para a idade, mas inferiores a 10μUI/mL, são acompanhadas clínica e laboratorialmente no SRTN da Unicamp nos primeiros dois anos de vida ou até a normalização do exame.Aquelas que apresentam TSH sérico maior ou igual a 10μUI/mL são encaminhadas para acompanhamento no Ambulatório de Triagem Neonatal de Hipotireoidismo Congênito do Hospital de Clínicas da Unicamp, onde são avaliadas individualmente, e aquelas que mantêm TSH acima de 10μUI/mL ou apresentam T4L inferior a 0,9 ng/dL recebem o diagnóstico de HC e iniciam tratamento com levotiroxina sódica (L‐T4).As coletas de TSH e T4L em soro são feitas de acordo com as normas técnicas do Laboratório de Patologia Clínica da Unicamp, as análises são feitas por eletroquimioluminescência, com valores de referência de TSH e T4L de, respectivamente, 0,41 a 4,5μUI/mL e 0,9 a 1,8 ng/dL.Desenho do estudoFez‐se um estudo retrospectivo com avaliação da base de dados do SRTN‐Unicamp para obtenção do número de NV triados de abril de 2003 a setembro de 2009. Foram selecionadas as crianças com TSH‐f entre 5 e 10μUI/mL em amostra coletada no primeiro mês de vida.Considerou‐se HC primário quando, em qualquer momento nos primeiros dois anos de vida, a criança apresentou TSH sérico maior ou igual a 10μUI/mL, independentemente da concentração de T4L, e recebeu tratamento com L‐T4.Obtiveram‐se dos prontuários das crianças com HC e TSH‐f entre 5 e 10μUI/mL as seguintes informações: valor de TSH‐f; idade na coleta da TNN; sexo; TSH e T4L inicial, confirmatório e de início de tratamento e idade no início do tratamento.Para o estudo, foram consideradas as seguintes definições de valores de TSH e de T4L séricos: exame inicial (o primeiro exame coletado após o TSH‐f); exame confirmatório (o primeiro exame cujo TSH sérico foi igual ou superior a 10μUI/mL que cada criança apresentou) e exame de início de tratamento (o último exame coletado antes da introdução da medicação).Análise estatísticaOs dados foram processados com o programa SPSS (SPSS Inc., versão 16.0, Chicago, IL, EUA). Os resultados das variáveis qualitativas são apresentados como frequências absoluta e relativa.Para as dosagens de TSH e T4L determinaram‐se os valores da mediana, mínimo, máximo, range (amplitude total) e amplitude interquartil (AIQ). Na avaliação das concentrações de TSH optou‐se pelo uso das medianas para evitar os problemas do limite superior (>100μUI/mL) de alguns resultados.Os resultados das variáveis quantitativas são expressos como média ± desvio‐padrão ou mediana (amplitude interquartil).Determinou‐se a prevalência de HC a partir dos dados do grupo de estudo com o respectivo intervalo de confiança (IC) de 95%. Para comparação em relação ao sexo usou‐se o teste de Mann‐Whitney. Em todas as análises considerou‐se como significativo quando p < 0,05.Aspectos éticosEste projeto foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Faculdade de Ciências Médicas da Unicamp.ResultadosDe abril de 2003 a setembro de 2009, 380.741 NV foram triados para HC pelo SRTN da Unicamp. Foram detectados 3.961 neonatos convocados para complementar a investigação, resultou uma frequência de reconvocação de 1,04% [IC95%: 1,01‐1,07]. Desses, 248 (6,26%) apresentaram TSH‐f igual ou superior a 10μUI/mL e 3.713 (93,74%) apresentaram TSH‐f entre 5 e 10μUI/mL (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>). Com o valor de corte de 10μUI/mL, a taxa de reconvocação teria sido de 0,07% [IC95%: 0,06‐0,08].<elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia>Após acompanhamento clínico e laboratorial das 3.713 crianças com TSH‐f entre 5 e 10μUI/mL, 339 [206 do sexo masculino, 133 do feminino] tiveram diagnóstico de HC e iniciaram a reposição hormonal com L‐T4, o que corresponde a uma prevalência de HC nesse grupo de 9,13% [IC95% 8,2‐10,1] (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>).A média e a mediana de idade na coleta do TSH‐f foram, respectivamente, 5 ± 4 dias de vida e 3(4) dias de vida e da coleta do exame sérico inicial foram, respectivamente, 24 ± 14 dv e 20(13) dv. O exame confirmatório foi coletado com idade média de 77 ± 121 dv e mediana de 28(48) dv.Conforme apresentado na <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabela 1</a>, apesar de valores limítrofes do TSH‐f na TNN (5,01 a 9,90μUI/mL), os valores de TSH na avaliação inicial apresentaram grande variação no grupo estudado (3,02 a superior a 100,00μUI/mL). O TSH inicial de 113 crianças foi inferior a 10μUI/mL, com mediana 7,00(2,75) μUI/mL. O TSH confirmatório desse grupo variou de 10,00 a superior a 100,00μUI/mL, com mediana 11,50(2,14) μUI/mL. Os demais 226 casos tiveram TSH inicial maior ou igual a 10μUI/mL, 190 desses tiveram o tratamento iniciado imediatamente e os demais 36, todos com TSH inicial abaixo de 30μUI/mL e T4L normal ou elevado, foram mantidos sem medicação nesse primeiro momento, com introdução posterior da reposição hormonal devido à persistência da elevação do TSH.<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia>Os valores de TSH sérico confirmatório e de início de tratamento também apresentaram variação importante (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabela 1</a>), 63 (18,58%) crianças apresentaram TSH de início de tratamento superior a 20μUI/mL.Não foram observadas diferenças em relação ao sexo nos valores de TSH‐f (p = 0,073), inicial (p = 0,777), confirmatório (p = 0,376) e de início do tratamento (p = 0,843).É interessante notar que 15 das 339 crianças tinham T4L abaixo dos valores de referência na primeira avaliação, 14 apresentavam valores de TSH superiores a 15μUI/mL e apenas uma, com valor de TSH de 6,06μUI/mL na primeira coleta, evoluiu com elevação de TSH acima de 10μUI/mL nas coletas subsequentes. Quanto à última avaliação laboratorial feita antes do início da terapia, 17 das 339 tinham o T4L abaixo do valor de referência enquanto o TSH variou de 10μUI/mL a superior a 100μUI/mL, 13 desses valores eram superiores a 20μUI/mL (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabela 2</a>).<elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia>Não foram observadas diferenças em relação ao sexo nos valores de T4L inicial (p = 0,318), confirmatório (p = 0,706) e de início do tratamento (p = 0,542).O diagnóstico foi confirmado entre 2 e 695 dv, com média de 94 ± 143 dv e mediana de 32(68), 76,11% das crianças com HC tiveram seu diagnóstico confirmado antes dos três meses de idade. Entretanto, 23,89% dos casos que futuramente receberiam o diagnóstico de HC apresentavam valores de TSH acima do limite superior da normalidade, porém sem indicação de tratamento, e permaneceram em seguimento com coletas periódicas de TSH e T4L, foram definidos como hipotireoidianos entre três e 24 meses de idade. Entre essas crianças com HC, 7,96% tiveram o diagnóstico confirmado entre um e dois anos de idade (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabela 3</a>).<elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia>DiscussãoTrata‐se de um estudo com casuística expressiva, a partir da experiência de um serviço, entre poucos no Brasil,<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0215">14,19,20</a> que usa um valor de corte de TSH‐f inferior ao da maioria dos programas de TNN.O uso de menor valor de corte do TSH‐f na amostra analisada resultou em um aumento de 14,8 vezes da taxa de reconvocação, que seria 0,07% com o ponto de corte de 10μUI/mL e foi 1,04% com o valor de 5μUI/mL. Outro SRTN do Brasil apresentou taxa de reconvocação semelhante, 1,08%, adotou‐se o valor de corte de 4,5μUI/mL,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215">14</a> enquanto Korada et al.,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210">13</a> com valor de corte de 6μUI/L, relataram taxa de reconvocação de 0,23%. Esses dados sugerem não haver relação direta entre os valores de corte usados na TNN para HC e as taxas de reconvocação, assim como concluiu Loeber<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250">21</a> através da análise da TNN de 37 países da Europa em 2004.O uso de pontos de corte mais baixos, com consequente aumento do número de crianças reconvocadas, leva a custos mais elevados com a TNN, além de gerar ansiedade para pais e parentes de crianças sadias.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235">18</a> Durante o período de estudo, crianças com TSH‐f entre 5 e 10μUI/mL foram submetidas a ao menos uma coleta de sangue venoso para avaliação da função tireoidiana e, após seguimento, cerca de 90% delas foram definidas como casos falsos positivos.Entretanto, na avaliação desses seis anos de TNN com o valor de corte de TSH‐f de 5μUI/mL, foram diagnosticadas 339 crianças com HC que não seriam detectadas com o ponto de corte de 10μUI/mL.Outros programas de TNN também detectaram casos adicionais de HC com a redução do valor de corte, como observado no estudo de Barone et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215">14</a> em que 63% dos 475 casos de HC encontrados apresentavam TSH‐f entre 4,5 e 9,5μUI/L e no de Korada et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210">13</a> que confirmaram dois casos de HC dentre as 67 crianças a termo com TSH‐f entre 6 e 10μUI/L. Um dos SRTN do Estado de São Paulo, que reduziu o valor de corte de TSH‐f entre 2005 e 2008, também detectou seis casos de HC entre as 1.181 crianças com TSH‐f inicial entre 5 e 10μUI/mL.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245">20</a> Recentemente, Jones et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230">17</a> observaram, entre os 304 casos de HC diagnosticados, 26 crianças com TSH‐f entre 8 e 10μUI/L na TNN.Dessa forma, neste estudo, assim como em outros<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165">4,13–17</a> demonstrou‐se que crianças com HC podem não ser detectadas com os pontos de corte mais altos usados habitualmente, esses casos adicionais justificam, em nossa opinião e na de outros autores, a redução no valor de corte de TSH‐f.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165">4,13</a>A análise da função tireoidiana desse grupo mostrou que foram detectadas crianças com TSH sérico superior a 20μUI/mL, ou T4L abaixo do valor de referência, situação em que o tratamento imediato é preconizado.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150">1</a>Ainda não é claro na literatura se pacientes com elevações discretas do TSH estão sob risco de alterações do desempenho cognitivo.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165">4,5,8,22</a> Sugere‐se que casos de distúrbios neurológicos que resultam em diminuição do aproveitamento escolar estejam relacionados a formas leves de HC não detectadas pela TNN, devido a valores de corte de TSH‐f elevados.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165">4,23</a> Estudo recente demonstrou que crianças com TSH‐f entre os percentis 75 e 99,95 são mais propensas a ter baixo rendimento escolar quando comparadas com aquelas com TSH‐f abaixo do percentil 75.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265">24</a> Portanto, muitos defendem a tese de que, até que haja evidência de que não há risco de deficiência intelectual sem o uso de L‐T4, o tratamento desses casos é preferível.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165">4,25</a>Embora a maior parte do grupo tenha recebido o diagnóstico de HC e iniciado o tratamento precocemente, muitas crianças que permaneceram em seguimento em decorrência da não normalização dos valores de TSH se mostraram hipotireoidianas posteriormente, entre três meses e dois anos de idade.Um fator possivelmente envolvido na confirmação tardia do HC é a amamentação, uma vez que o leite materno pode ser uma fonte exógena de T4, algumas vezes até mascara sinais clínicos de HC.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0275">26,27</a> Existe a chance de que, dada a habitual recomendação do aleitamento materno exclusivo até o sexto mês, algumas crianças com HC leve possam ter apresentado elevação mais pronunciada do TSH após o desmame ou redução do aleitamento materno. Outra possibilidade é serem decorrentes de defeitos de síntese que frequentemente demoram algum tempo para que o hipotireoidismo se defina, como já relatado.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285">28</a>Os resultados deste estudo mostram que o uso do valor de corte de TSH‐f de 5μUI/mL na TNN permite a detecção de casos adicionais de HC e muitas dessas crianças somente tiveram o diagnóstico confirmado mais tardiamente. Considerando‐se que, entre os diversos países e, até mesmo dentro de um mesmo país, não há uniformidade nos critérios diagnósticos e de seguimento, mais estudos são necessários para fornecer evidências para definição de um valor de corte ideal para o TSH‐f e para estabelecimento de protocolos de diagnóstico e tratamento mais específicos.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0150">1,4,29</a> Baseados nos achados deste estudo, sugerimos o uso do valor de corte de 5μUI/mL e o acompanhamento em longo prazo dessas crianças com o objetivo de detectar todos os casos de HC.Conflitos de interesseOs autores declaram não haver conflitos de interesse." "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:11 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres934983" "titulo" => "Abstract" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0005" "titulo" => "Objectives" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0010" "titulo" => "Methods" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0015" "titulo" => "Results" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0020" "titulo" => "Conclusion" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec908959" "titulo" => "Keywords" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "xres934982" "titulo" => "Resumo" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0025" "titulo" => "Objetivos" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0030" "titulo" => "Métodos" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0035" "titulo" => "Resultados" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0040" "titulo" => "Conclusão" ] ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec908958" "titulo" => "Palavras‐chave" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introdução" ] 5 => array:3 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Métodos" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Estratégia de triagem neonatal para hipotireoidismo congênito" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Desenho do estudo" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Análise estatística" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Aspectos éticos" ] ] ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Resultados" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Discussão" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "Conflitos de interesse" ] 9 => array:2 [ "identificador" => "xack315685" "titulo" => "Agradecimentos" ] 10 => array:1 [ "titulo" => "Referências" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2016-10-10" "fechaAceptado" => "2017-01-10" "PalabrasClave" => array:2 [ "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec908959" "palabras" => array:5 [ 0 => "Congenital hypothyroidism" 1 => "Neonatal screening" 2 => "Infant" 3 => "Newborn" 4 => "Thyroid diseases" ] ] ] "pt" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palavras‐chave" "identificador" => "xpalclavsec908958" "palabras" => array:5 [ 0 => "Hipotireoidismo congênito" 1 => "Triagem neonatal" 2 => "Lactente" 3 => "Recém‐nascido" 4 => "Doenças da glândula tireoide" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "en" => array:3 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "ObjectivesTo determine the prevalence of congenital hypothyroidism in children with filter paper TSH levels (f‐TSH) between 5 and 10μUI/mL in the neonatal screening. MethodsThis was a retrospective study including children screened from 2003 to 2010, with f‐TSH between 5 and 10μIU/mL, who were followed‐up during the first two years of life when there was no serum TSH normalization. The diagnosis of congenital hypothyroidism was defined as serum TSH ≥10μIU/mL and start of levothyroxine treatment up to 2 years of age. ResultsOf the 380,741 live births, 3,713 (1.04%) had f‐TSH between 5 and 10μIU /mL and, of these, 339 (9.13%) had congenital hypothyroidism. Of these, 76.11% of the cases were diagnosed in the first three months of life and 7.96% between 1 and 2 years of age. ConclusionThe study showed that 9.13% of the children with f‐TSH between 5 and 10μIU/mL developed hypothyroidism and that in approximately one‐quarter of them, the diagnosis was confirmed only after the third month of life. 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O diagnóstico de hipotireoidismo congênito foi definido como TSH sérico igual ou superior a 10μUI/mL e início de tratamento com levotiroxina até os dois anos. ResultadosDos 380.741 nascidos vivos triados, 3.713 (1,04%) apresentaram TSH‐f entre 5 e 10μUI/mL e, desses, 339 (9,13%) tinham hipotireoidismo congênito. Desses, 76,11% dos casos foram diagnosticados nos primeiros três meses de vida e 7,96% entre um e dois anos. ConclusãoO estudo mostra que 9,13% das crianças com TSH‐f entre 5 e 10μUI/mL desenvolveram hipotireoidismo e que em cerca de um quarto delas o diagnóstico só se confirmou após o terceiro mês de vida. Com base nesses achados, sugere‐se, para descartar o hipotireoidismo congênito, o uso do ponto de corte de TSH‐f de 5μUI/mL e o acompanhamento em longo prazo dos lactentes cujo TSH sérico não tenha se normalizado." 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J Pediatr (Rio J). 2017;93:649–54." ] ] "multimedia" => array:4 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 1189 "Ancho" => 1667 "Tamanyo" => 92256 ] ] "descripcion" => array:1 [ "pt" => "Fluxograma da triagem para hipotireoidismo congênito de abril de 2003 a setembro de 2009." ] ] 1 => array:8 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabela 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at1" "detalle" => "Tabela " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:3 [ "leyenda" => "n, número de casos; AIQ, amplitude interquartil." 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entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">0‐1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">168 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">49,56 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">49,56 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">6,40 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">14,30 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1,40 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">14,30 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1,36 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">1‐2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">58 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">17,11 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">66,67 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">6,18 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">11,40 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1,30 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">12,80 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1,26 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">2‐3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">32 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">9,44 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">76,11 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">6,75 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">9,20 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1,35 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">11,75 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1,22 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">3‐4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">8 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2,36 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">78,47 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">6,56 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">7,94 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1,21 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">11,66 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1,37 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">4‐5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">10 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2,95 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">81,42 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">6,27 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">8,21 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1,39 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">12,03 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1,17 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">5‐6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">10 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2,95 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">84,37 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">5,85 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">6,77 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1,36 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">11,32 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1,21 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; 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Artigo Original

Triagem neonatal: 9% das crianças com TSH em papel filtro entre 5 e 10μUI/mL têm hipotireoidismo congênito

Flávia C. Christensen‐Adad

Autor para correspondência

flachristensen@hotmail.com

Autor para correspondência.

, Carolina T. Mendes‐dos‐Santos, Maura M.F. Goto, Letícia E. Sewaybricker, Lília F.R. D'Souza‐Li, Gil Guerra‐Junior, André M. Morcillo, Sofia Helena V. Lemos‐Marini

Universidade Estadual de Campinas (Unicamp), Faculdade de Ciências Médicas, Departamento de Pediatria, Campinas, SP, Brasil

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aumentou para 1&#58;3&#46;000 a 1&#58;4&#46;000 nascidos vivos &#40;NV&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> Nos &#250;ltimos anos&#44; relata&#8208;se uma nova eleva&#231;&#227;o da incid&#234;ncia do HC em diversas partes do mundo&#44; varia de 1&#58;1&#46;030 a 1&#58;2&#46;679 NV&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">7&#8211;10</span></a> Esse fato provavelmente est&#225; associado ao aumento da sobrevida de rec&#233;m&#8208;nascidos &#40;RN&#41; prematuros&#44;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;7</span></a> a fatores ambientais<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a> e &#233;tnicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> e&#44; tamb&#233;m&#44; &#224; redu&#231;&#227;o dos valores de corte do horm&#244;nio tireoestimulante &#40;TSH&#41; no papel filtro &#40;TSH&#8208;f&#41; nos programas de TNN&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;12</span></a></p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Inicialmente&#44; se adotavam valores de corte de TSH&#8208;f mais altos para evitar reconvoca&#231;&#245;es e custos excessivos&#44; com a justificativa de que as formas leves de HC n&#227;o teriam consequ&#234;ncias para o desenvolvimento neurol&#243;gico&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a> Entretanto&#44; alguns autores sugerem que n&#227;o h&#225; estudos suficientes que comprovem essa hip&#243;tese<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a> e o Consenso Europeu de Hipotireoidismo Cong&#234;nito de 2014 destaca&#44; como objetivo primordial da TNN&#44; a detec&#231;&#227;o de todos os casos de HC prim&#225;rio&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a></p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nos &#250;ltimos anos&#44; v&#225;rios servi&#231;os de triagem optaram por baixar o valor de corte do TSH&#8208;f com o intuito de reduzir o n&#250;mero de casos de hipotireoidismo n&#227;o diagnosticado&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;13&#8211;17</span></a></p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Com essa redu&#231;&#227;o&#44; v&#225;rios programas relataram aumento do n&#250;mero de crian&#231;as com HC diagnosticadas pela TNN<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;13&#8211;17</span></a> embora tenha havido tamb&#233;m eleva&#231;&#227;o do n&#250;mero de crian&#231;as com suspeita de HC e&#44; portanto&#44; maior taxa de reconvoca&#231;&#227;o&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;15&#44;16&#44;18</span></a></p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A Triagem Neonatal da Universidade Estadual de Campinas &#40;Unicamp&#41; usa&#44; desde 2001&#44; o ponto de corte de 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;UI&#47;mL para o TSH&#8208;f e faz acompanhamento cl&#237;nico e laboratorial durante pelo menos os primeiros dois anos de vida de todas as crian&#231;as cujo TSH s&#233;rico n&#227;o se normaliza&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Diante desse contexto&#44; o objetivo do presente estudo foi determinar a preval&#234;ncia de HC em crian&#231;as com TSH&#8208;f entre 5 e 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;UI&#47;mL na TNN&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">M&#233;todos</span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Estrat&#233;gia de triagem neonatal para hipotireoidismo cong&#234;nito</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O Servi&#231;o de Refer&#234;ncia em Triagem Neonatal &#40;SRTN&#41; da Unicamp atualmente &#233; respons&#225;vel pela triagem neonatal&#44; pelo diagn&#243;stico e cuidado integral das crian&#231;as dos Departamentos Regionais de Sa&#250;de VII &#40;Campinas&#41; e XIV &#40;S&#227;o Jo&#227;o da Boa Vista&#41;&#44; regi&#245;es com aproximadamente 5&#46;000 nascimentos por m&#234;s&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde sua cria&#231;&#227;o&#44; o SRTN da Unicamp conta com uma mesma equipe no atendimento e acompanhamento dos casos&#44; as investiga&#231;&#245;es laboratoriais e de imagem sempre s&#227;o feitas em servi&#231;os do complexo hospitalar da Unicamp&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O SRTN da Unicamp usa o valor de corte de TSH&#8208;f de 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;UI&#47;mL em amostra de sangue total seco em papel filtro&#44; equivalente a 11<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;UI&#47;mL em soro&#44; e as an&#225;lises s&#227;o feitas por fluorimetria por tempo resolvido &#40;AutoDELFIA &#8208; Perkin Elmer Life Sciences&#44; MA&#44; EUA&#41;&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O SRTN da Unicamp usa o seguinte protocolo para o diagn&#243;stico e tratamento de HC&#58; crian&#231;as com TSH&#8208;f superior a 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;UI&#47;mL ou menor ou igual a 0&#44;01<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;UI&#47;mL s&#227;o convocadas para dosagem s&#233;rica de TSH e tiroxina livre &#40;T4L&#41;&#46; Se o TSH e T4L s&#233;ricos forem normais&#44; recebem alta&#46; Crian&#231;as com valores de TSH s&#233;rico superior aos valores de refer&#234;ncia para a idade&#44; mas inferiores a 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;UI&#47;mL&#44; s&#227;o acompanhadas cl&#237;nica e laboratorialmente no SRTN da Unicamp nos primeiros dois anos de vida ou at&#233; a normaliza&#231;&#227;o do exame&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aquelas que apresentam TSH s&#233;rico maior ou igual a 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;UI&#47;mL s&#227;o encaminhadas para acompanhamento no Ambulat&#243;rio de Triagem Neonatal de Hipotireoidismo Cong&#234;nito do Hospital de Cl&#237;nicas da Unicamp&#44; onde s&#227;o avaliadas individualmente&#44; e aquelas que mant&#234;m TSH acima de 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;UI&#47;mL ou apresentam T4L inferior a 0&#44;9 ng&#47;dL recebem o diagn&#243;stico de HC e iniciam tratamento com levotiroxina s&#243;dica &#40;L&#8208;T4&#41;&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As coletas de TSH e T4L em soro s&#227;o feitas de acordo com as normas t&#233;cnicas do Laborat&#243;rio de Patologia Cl&#237;nica da Unicamp&#44; as an&#225;lises s&#227;o feitas por eletroquimioluminesc&#234;ncia&#44; com valores de refer&#234;ncia de TSH e T4L de&#44; respectivamente&#44; 0&#44;41 a 4&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;UI&#47;mL e 0&#44;9 a 1&#44;8 ng&#47;dL&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Desenho do estudo</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Fez&#8208;se um estudo retrospectivo com avalia&#231;&#227;o da base de dados do SRTN&#8208;Unicamp para obten&#231;&#227;o do n&#250;mero de NV triados de abril de 2003 a setembro de 2009&#46; Foram selecionadas as crian&#231;as com TSH&#8208;f entre 5 e 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;UI&#47;mL em amostra coletada no primeiro m&#234;s de vida&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Considerou&#8208;se HC prim&#225;rio quando&#44; em qualquer momento nos primeiros dois anos de vida&#44; a crian&#231;a apresentou TSH s&#233;rico maior ou igual a 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;UI&#47;mL&#44; independentemente da concentra&#231;&#227;o de T4L&#44; e recebeu tratamento com L&#8208;T4&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Obtiveram&#8208;se dos prontu&#225;rios das crian&#231;as com HC e TSH&#8208;f entre 5 e 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;UI&#47;mL as seguintes informa&#231;&#245;es&#58; valor de TSH&#8208;f&#59; idade na coleta da TNN&#59; sexo&#59; TSH e T4L inicial&#44; confirmat&#243;rio e de in&#237;cio de tratamento e idade no in&#237;cio do tratamento&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para o estudo&#44; foram consideradas as seguintes defini&#231;&#245;es de valores de TSH e de T4L s&#233;ricos&#58; exame inicial &#40;o primeiro exame coletado ap&#243;s o TSH&#8208;f&#41;&#59; exame confirmat&#243;rio &#40;o primeiro exame cujo TSH s&#233;rico foi igual ou superior a 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;UI&#47;mL que cada crian&#231;a apresentou&#41; e exame de in&#237;cio de tratamento &#40;o &#250;ltimo exame coletado antes da introdu&#231;&#227;o da medica&#231;&#227;o&#41;&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">An&#225;lise estat&#237;stica</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os dados foram processados com o programa SPSS &#40;SPSS Inc&#46;&#44; vers&#227;o 16&#46;0&#44; Chicago&#44; IL&#44; EUA&#41;&#46; Os resultados das vari&#225;veis qualitativas s&#227;o apresentados como frequ&#234;ncias absoluta e relativa&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para as dosagens de TSH e T4L determinaram&#8208;se os valores da mediana&#44; m&#237;nimo&#44; m&#225;ximo&#44; <span class="elsevierStyleItalic">range</span> &#40;amplitude total&#41; e amplitude interquartil &#40;AIQ&#41;&#46; Na avalia&#231;&#227;o das concentra&#231;&#245;es de TSH optou&#8208;se pelo uso das medianas para evitar os problemas do limite superior &#40;&#62;100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;UI&#47;mL&#41; de alguns resultados&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os resultados das vari&#225;veis quantitativas s&#227;o expressos como m&#233;dia &#177; desvio&#8208;padr&#227;o ou mediana &#40;amplitude interquartil&#41;&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Determinou&#8208;se a preval&#234;ncia de HC a partir dos dados do grupo de estudo com o respectivo intervalo de confian&#231;a &#40;IC&#41; de 95&#37;&#46; Para compara&#231;&#227;o em rela&#231;&#227;o ao sexo usou&#8208;se o teste de Mann&#8208;Whitney&#46; Em todas as an&#225;lises considerou&#8208;se como significativo quando p &#60; 0&#44;05&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Aspectos &#233;ticos</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este projeto foi aprovado pelo Comit&#234; de &#201;tica em Pesquisa da Faculdade de Ci&#234;ncias M&#233;dicas da Unicamp&#46;</p></span></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Resultados</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De abril de 2003 a setembro de 2009&#44; 380&#46;741 NV foram triados para HC pelo SRTN da Unicamp&#46; Foram detectados 3&#46;961 neonatos convocados para complementar a investiga&#231;&#227;o&#44; resultou uma frequ&#234;ncia de reconvoca&#231;&#227;o de 1&#44;04&#37; &#91;IC95&#37;&#58; 1&#44;01&#8208;1&#44;07&#93;&#46; Desses&#44; 248 &#40;6&#44;26&#37;&#41; apresentaram TSH&#8208;f igual ou superior a 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;UI&#47;mL e 3&#46;713 &#40;93&#44;74&#37;&#41; apresentaram TSH&#8208;f entre 5 e 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;UI&#47;mL &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; Com o valor de corte de 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;UI&#47;mL&#44; a taxa de reconvoca&#231;&#227;o teria sido de 0&#44;07&#37; &#91;IC95&#37;&#58; 0&#44;06&#8208;0&#44;08&#93;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ap&#243;s acompanhamento cl&#237;nico e laboratorial das 3&#46;713 crian&#231;as com TSH&#8208;f entre 5 e 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;UI&#47;mL&#44; 339 &#91;206 do sexo masculino&#44; 133 do feminino&#93; tiveram diagn&#243;stico de HC e iniciaram a reposi&#231;&#227;o hormonal com L&#8208;T4&#44; o que corresponde a uma preval&#234;ncia de HC nesse grupo de 9&#44;13&#37; &#91;IC95&#37; 8&#44;2&#8208;10&#44;1&#93; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A m&#233;dia e a mediana de idade na coleta do TSH&#8208;f foram&#44; respectivamente&#44; 5 &#177; 4 dias de vida e 3&#40;4&#41; dias de vida e da coleta do exame s&#233;rico inicial foram&#44; respectivamente&#44; 24 &#177; 14 dv e 20&#40;13&#41; dv&#46; O exame confirmat&#243;rio foi coletado com idade m&#233;dia de 77 &#177; 121 dv e mediana de 28&#40;48&#41; dv&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Conforme apresentado na <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabela 1</a>&#44; apesar de valores lim&#237;trofes do TSH&#8208;f na TNN &#40;5&#44;01 a 9&#44;90<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;UI&#47;mL&#41;&#44; os valores de TSH na avalia&#231;&#227;o inicial apresentaram grande varia&#231;&#227;o no grupo estudado &#40;3&#44;02 a superior a 100&#44;00<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;UI&#47;mL&#41;&#46; O TSH inicial de 113 crian&#231;as foi inferior a 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;UI&#47;mL&#44; com mediana 7&#44;00&#40;2&#44;75&#41; &#956;UI&#47;mL&#46; O TSH confirmat&#243;rio desse grupo variou de 10&#44;00 a superior a 100&#44;00<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;UI&#47;mL&#44; com mediana 11&#44;50&#40;2&#44;14&#41; &#956;UI&#47;mL&#46; Os demais 226 casos tiveram TSH inicial maior ou igual a 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;UI&#47;mL&#44; 190 desses tiveram o tratamento iniciado imediatamente e os demais 36&#44; todos com TSH inicial abaixo de 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;UI&#47;mL e T4L normal ou elevado&#44; foram mantidos sem medica&#231;&#227;o nesse primeiro momento&#44; com introdu&#231;&#227;o posterior da reposi&#231;&#227;o hormonal devido &#224; persist&#234;ncia da eleva&#231;&#227;o do TSH&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os valores de TSH s&#233;rico confirmat&#243;rio e de in&#237;cio de tratamento tamb&#233;m apresentaram varia&#231;&#227;o importante &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabela 1</a>&#41;&#44; 63 &#40;18&#44;58&#37;&#41; crian&#231;as apresentaram TSH de in&#237;cio de tratamento superior a 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;UI&#47;mL&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">N&#227;o foram observadas diferen&#231;as em rela&#231;&#227;o ao sexo nos valores de TSH&#8208;f &#40;p &#61; 0&#44;073&#41;&#44; inicial &#40;p &#61; 0&#44;777&#41;&#44; confirmat&#243;rio &#40;p &#61; 0&#44;376&#41; e de in&#237;cio do tratamento &#40;p &#61; 0&#44;843&#41;&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">&#201; interessante notar que 15 das 339 crian&#231;as tinham T4L abaixo dos valores de refer&#234;ncia na primeira avalia&#231;&#227;o&#44; 14 apresentavam valores de TSH superiores a 15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;UI&#47;mL e apenas uma&#44; com valor de TSH de 6&#44;06<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;UI&#47;mL na primeira coleta&#44; evoluiu com eleva&#231;&#227;o de TSH acima de 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;UI&#47;mL nas coletas subsequentes&#46; Quanto &#224; &#250;ltima avalia&#231;&#227;o laboratorial feita antes do in&#237;cio da terapia&#44; 17 das 339 tinham o T4L abaixo do valor de refer&#234;ncia enquanto o TSH variou de 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;UI&#47;mL a superior a 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;UI&#47;mL&#44; 13 desses valores eram superiores a 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;UI&#47;mL &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabela 2</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">N&#227;o foram observadas diferen&#231;as em rela&#231;&#227;o ao sexo nos valores de T4L inicial &#40;p &#61; 0&#44;318&#41;&#44; confirmat&#243;rio &#40;p &#61; 0&#44;706&#41; e de in&#237;cio do tratamento &#40;p &#61; 0&#44;542&#41;&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O diagn&#243;stico foi confirmado entre 2 e 695 dv&#44; com m&#233;dia de 94 &#177; 143 dv e mediana de 32&#40;68&#41;&#44; 76&#44;11&#37; das crian&#231;as com HC tiveram seu diagn&#243;stico confirmado antes dos tr&#234;s meses de idade&#46; Entretanto&#44; 23&#44;89&#37; dos casos que futuramente receberiam o diagn&#243;stico de HC apresentavam valores de TSH acima do limite superior da normalidade&#44; por&#233;m sem indica&#231;&#227;o de tratamento&#44; e permaneceram em seguimento com coletas peri&#243;dicas de TSH e T4L&#44; foram definidos como hipotireoidianos entre tr&#234;s e 24 meses de idade&#46; Entre essas crian&#231;as com HC&#44; 7&#44;96&#37; tiveram o diagn&#243;stico confirmado entre um e dois anos de idade &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabela 3</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Discuss&#227;o</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Trata&#8208;se de um estudo com casu&#237;stica expressiva&#44; a partir da experi&#234;ncia de um servi&#231;o&#44; entre poucos no Brasil&#44;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">14&#44;19&#44;20</span></a> que usa um valor de corte de TSH&#8208;f inferior ao da maioria dos programas de TNN&#46;</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O uso de menor valor de corte do TSH&#8208;f na amostra analisada resultou em um aumento de 14&#44;8 vezes da taxa de reconvoca&#231;&#227;o&#44; que seria 0&#44;07&#37; com o ponto de corte de 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;UI&#47;mL e foi 1&#44;04&#37; com o valor de 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;UI&#47;mL&#46; Outro SRTN do Brasil apresentou taxa de reconvoca&#231;&#227;o semelhante&#44; 1&#44;08&#37;&#44; adotou&#8208;se o valor de corte de 4&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;UI&#47;mL&#44;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> enquanto Korada <span class="elsevierStyleItalic">et al</span>&#46;&#44;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> com valor de corte de 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;UI&#47;L&#44; relataram taxa de reconvoca&#231;&#227;o de 0&#44;23&#37;&#46; Esses dados sugerem n&#227;o haver rela&#231;&#227;o direta entre os valores de corte usados na TNN para HC e as taxas de reconvoca&#231;&#227;o&#44; assim como concluiu Loeber<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a> atrav&#233;s da an&#225;lise da TNN de 37 pa&#237;ses da Europa em 2004&#46;</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O uso de pontos de corte mais baixos&#44; com consequente aumento do n&#250;mero de crian&#231;as reconvocadas&#44; leva a custos mais elevados com a TNN&#44; al&#233;m de gerar ansiedade para pais e parentes de crian&#231;as sadias&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a> Durante o per&#237;odo de estudo&#44; crian&#231;as com TSH&#8208;f entre 5 e 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;UI&#47;mL foram submetidas a ao menos uma coleta de sangue venoso para avalia&#231;&#227;o da fun&#231;&#227;o tireoidiana e&#44; ap&#243;s seguimento&#44; cerca de 90&#37; delas foram definidas como casos falsos positivos&#46;</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Entretanto&#44; na avalia&#231;&#227;o desses seis anos de TNN com o valor de corte de TSH&#8208;f de 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;UI&#47;mL&#44; foram diagnosticadas 339 crian&#231;as com HC que n&#227;o seriam detectadas com o ponto de corte de 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;UI&#47;mL&#46;</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Outros programas de TNN tamb&#233;m detectaram casos adicionais de HC com a redu&#231;&#227;o do valor de corte&#44; como observado no estudo de Barone et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> em que 63&#37; dos 475 casos de HC encontrados apresentavam TSH&#8208;f entre 4&#44;5 e 9&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;UI&#47;L e no de Korada et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> que confirmaram dois casos de HC dentre as 67 crian&#231;as a termo com TSH&#8208;f entre 6 e 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;UI&#47;L&#46; Um dos SRTN do Estado de S&#227;o Paulo&#44; que reduziu o valor de corte de TSH&#8208;f entre 2005 e 2008&#44; tamb&#233;m detectou seis casos de HC entre as 1&#46;181 crian&#231;as com TSH&#8208;f inicial entre 5 e 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;UI&#47;mL&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a> Recentemente&#44; Jones et al<span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a> observaram&#44; entre os 304 casos de HC diagnosticados&#44; 26 crian&#231;as com TSH&#8208;f entre 8 e 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;UI&#47;L na TNN&#46;</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dessa forma&#44; neste estudo&#44; assim como em outros<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;13&#8211;17</span></a> demonstrou&#8208;se que crian&#231;as com HC podem n&#227;o ser detectadas com os pontos de corte mais altos usados habitualmente&#44; esses casos adicionais justificam&#44; em nossa opini&#227;o e na de outros autores&#44; a redu&#231;&#227;o no valor de corte de TSH&#8208;f&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;13</span></a></p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A an&#225;lise da fun&#231;&#227;o tireoidiana desse grupo mostrou que foram detectadas crian&#231;as com TSH s&#233;rico superior a 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;UI&#47;mL&#44; ou T4L abaixo do valor de refer&#234;ncia&#44; situa&#231;&#227;o em que o tratamento imediato &#233; preconizado&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a></p><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ainda n&#227;o &#233; claro na literatura se pacientes com eleva&#231;&#245;es discretas do TSH est&#227;o sob risco de altera&#231;&#245;es do desempenho cognitivo&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;5&#44;8&#44;22</span></a> Sugere&#8208;se que casos de dist&#250;rbios neurol&#243;gicos que resultam em diminui&#231;&#227;o do aproveitamento escolar estejam relacionados a formas leves de HC n&#227;o detectadas pela TNN&#44; devido a valores de corte de TSH&#8208;f elevados&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;23</span></a> Estudo recente demonstrou que crian&#231;as com TSH&#8208;f entre os percentis 75 e 99&#44;95 s&#227;o mais propensas a ter baixo rendimento escolar quando comparadas com aquelas com TSH&#8208;f abaixo do percentil 75&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a> Portanto&#44; muitos defendem a tese de que&#44; at&#233; que haja evid&#234;ncia de que n&#227;o h&#225; risco de defici&#234;ncia intelectual sem o uso de L&#8208;T4&#44; o tratamento desses casos &#233; prefer&#237;vel&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;25</span></a></p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Embora a maior parte do grupo tenha recebido o diagn&#243;stico de HC e iniciado o tratamento precocemente&#44; muitas crian&#231;as que permaneceram em seguimento em decorr&#234;ncia da n&#227;o normaliza&#231;&#227;o dos valores de TSH se mostraram hipotireoidianas posteriormente&#44; entre tr&#234;s meses e dois anos de idade&#46;</p><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Um fator possivelmente envolvido na confirma&#231;&#227;o tardia do HC &#233; a amamenta&#231;&#227;o&#44; uma vez que o leite materno pode ser uma fonte ex&#243;gena de T4&#44; algumas vezes at&#233; mascara sinais cl&#237;nicos de HC&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">26&#44;27</span></a> Existe a chance de que&#44; dada a habitual recomenda&#231;&#227;o do aleitamento materno exclusivo at&#233; o sexto m&#234;s&#44; algumas crian&#231;as com HC leve possam ter apresentado eleva&#231;&#227;o mais pronunciada do TSH ap&#243;s o desmame ou redu&#231;&#227;o do aleitamento materno&#46; Outra possibilidade &#233; serem decorrentes de defeitos de s&#237;ntese que frequentemente demoram algum tempo para que o hipotireoidismo se defina&#44; como j&#225; relatado&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a></p><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os resultados deste estudo mostram que o uso do valor de corte de TSH&#8208;f de 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;UI&#47;mL na TNN permite a detec&#231;&#227;o de casos adicionais de HC e muitas dessas crian&#231;as somente tiveram o diagn&#243;stico confirmado mais tardiamente&#46; Considerando&#8208;se que&#44; entre os diversos pa&#237;ses e&#44; at&#233; mesmo dentro de um mesmo pa&#237;s&#44; n&#227;o h&#225; uniformidade nos crit&#233;rios diagn&#243;sticos e de seguimento&#44; mais estudos s&#227;o necess&#225;rios para fornecer evid&#234;ncias para defini&#231;&#227;o de um valor de corte ideal para o TSH&#8208;f e para estabelecimento de protocolos de diagn&#243;stico e tratamento mais espec&#237;ficos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;4&#44;29</span></a> Baseados nos achados deste estudo&#44; sugerimos o uso do valor de corte de 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;UI&#47;mL e o acompanhamento em longo prazo dessas crian&#231;as com o objetivo de detectar todos os casos de HC&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Conflitos de interesse</span><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os autores declaram n&#227;o haver conflitos de interesse&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Mediana&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">M&#237;nimo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">M&#225;ximo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">339&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">6&#44;37&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">5&#44;01&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">9&#44;90&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Inicial&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">339&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">339&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">338&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Confirmat&#243;rio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">338&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Tratamento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">338&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td-with-role" title="table-head ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top" scope="col">Idade no diagn&#243;stico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " colspan="3" align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Casos</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">TNN<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0020"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " colspan="2" align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Inicial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0020"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a></th><th class="td" title="table-head  " colspan="2" align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tratamento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0020"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a></th></tr><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&#37;Cum&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">TSH&#8208;f<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0025"><span class="elsevierStyleSup">c</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">TSH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0025"><span class="elsevierStyleSup">c</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">T4L<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0030"><span class="elsevierStyleSup">d</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">TSH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0025"><span class="elsevierStyleSup">c</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">T4L<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0030"><span class="elsevierStyleSup">d</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">0&#8208;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">168&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">49&#44;56&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">6&#44;40&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">14&#44;30&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#44;40&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">14&#44;30&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#44;36&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">1&#8208;2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">58&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">17&#44;11&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">66&#44;67&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">6&#44;18&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">11&#44;40&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#44;30&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">12&#44;80&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">2&#8208;3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">32&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">9&#44;44&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">76&#44;11&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">6&#44;75&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">9&#44;20&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#44;35&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">11&#44;75&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#44;22&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">3&#8208;4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2&#44;36&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">78&#44;47&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">6&#44;56&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">7&#44;94&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#44;21&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">11&#44;66&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#44;37&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">4&#8208;5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">10&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2&#44;95&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">81&#44;42&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">6&#44;27&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">8&#44;21&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#44;39&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">12&#44;03&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#44;17&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">5&#8208;6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">10&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2&#44;95&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">84&#44;37&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">5&#44;85&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">6&#44;77&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#44;36&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">11&#44;32&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#44;21&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">6&#8208;12&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">26&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">7&#44;67&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">92&#44;04&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">6&#44;50&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">6&#44;71&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#44;36&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">11&#44;45&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#44;26&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">12&#8208;24&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">27&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">7&#44;96&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">100&#44;00&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">6&#44;30&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">6&#44;53&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#44;41&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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Informação do artigo

ISSN: 22555536
Idioma original: Português

DOI:10.1016/j.jpedp.2017.08.001

Dados atualizados diariamente

Ano/Mês	Html	Pdf	Total

2024 Novembro	5	1	6
2024 Outubro	23	14	37
2024 Setembro	23	18	41
2024 Agosto	33	22	55
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2024 Junho	21	21	42
2024 Maio	22	7	29
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2024 Mar�o	27	15	42
2024 Fevereiro	24	21	45
2024 Janeiro	15	22	37
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2023 Novembro	17	27	44
2023 Outubro	45	35	80
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2022 Novembro	21	36	57
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2022 Setembro	56	38	94
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2022 Abril	38	57	95
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2021 Julho	15	6	21
2021 Junho	7	14	21
2021 Maio	9	12	21
2021 Abril	39	18	57
2021 Mar�o	14	9	23
2021 Fevereiro	16	7	23
2021 Janeiro	12	10	22
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2020 Novembro	14	16	30
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2020 Setembro	17	14	31
2020 Agosto	11	2	13
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2020 Junho	7	5	12
2020 Maio	11	6	17
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2019 Maio	8	8	16
2019 Abril	12	12	24
2019 Mar�o	9	7	16
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2019 Janeiro	9	4	13
2018 Dezembro	10	11	21
2018 Novembro	6	7	13
2018 Outubro	19	20	39
2018 Setembro	8	7	15
2018 Maio	1	1	2
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2017 Dezembro	268	23	291
2017 Novembro	121	31	152
2017 Outubro	3	2	5

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