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n&#227;o existem muitos estudos da associa&#231;&#227;o entre a exposi&#231;&#227;o ao mofo ambiental e a DA e os efeitos imunomodulat&#243;rios da exposi&#231;&#227;o ao mofo continuam pouco conhecidos&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Portanto&#44; o objetivo deste estudo foi examinar a associa&#231;&#227;o entre o momento da exposi&#231;&#227;o ao mofo e o desenvolvimento de DA e investigar os mecanismos subjacentes &#224; rela&#231;&#227;o entre a exposi&#231;&#227;o ao mofo no ambiente domiciliar&#44; especialmente nos per&#237;odos cr&#237;ticos da gesta&#231;&#227;o&#44; e o desenvolvimento de DA&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Material e m&#233;todos</span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Popula&#231;&#227;o estudada</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O estudo foi feito de novembro de 2008 a dezembro de 2015 como parte do estudo de coorte de nascimento prospectivo da Origem da Asma e de Doen&#231;as Al&#233;rgicas em Crian&#231;as &#40;Cocoa&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabela 1</a>&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a> A DA em neonatos com um ano de vida foi diagnosticada por pediatras alergistas com os crit&#233;rios de Hanifin e Rajka&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a> O &#205;ndice da Pontua&#231;&#227;o de Dermatite At&#243;pica &#40;Scorad&#41;&#44; que &#233; um &#237;ndice combinado que reflete a extens&#227;o&#44; a gravidade e os sintomas da AD&#44; foi avaliado em rec&#233;m&#8208;nascidos com DA&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a> O protocolo do estudo foi aprovado pelo Conselho de Revis&#227;o Institucional &#40;IRB&#41; do Centro M&#233;dico de Asan&#46; O consentimento informado foi fornecido pelos pais de cada neonato e confirmado pelo IRB&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Question&#225;rios</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para investigar a presen&#231;a de manchas &#250;midas vis&#237;veis e mofo nas casas dos participantes&#44; pedimos aos pais que preenchessem um question&#225;rio com 36 semanas de gest&#227;o e aos seis meses&#46; A cada visita de acompanhamento&#44; os pais eram perguntados &#8220;Voc&#234;s encontraram manchas &#250;midas e mofos na casa de voc&#234;s&#63;&#8221;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">12&#44;13</span></a></p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Amostragem e an&#225;lise de mofo dentro das casas</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Com 36 semanas de gest&#227;o&#44; foram coletadas&#44; de todos os participantes do estudo de coorte de nascimento Cocoa&#44; amostras de poeira do quarto em que a mulher gr&#225;vida passava a maior parte do tempo&#44; por meio de um aspirador de p&#243; &#40;Electrolux&#174;&#44; Estocolmo&#44; Su&#233;cia&#41;&#46; As amostras foram colhidas no mesmo hor&#225;rio do dia e congeladas imediatamente a &#8208;70<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C&#46; Foi analisado o microbioma de 20 neonatos saud&#225;veis escolhidos aleatoriamente e 20 neonatos com DA que participavam do estudo prospectivo Cocoa&#46; O DNA do fungo foi extra&#237;do por meio do kit para solo FastDNA SPIN &#40;Qbiogene&#44; MP Biomedicals&#44; Illkirch&#44; Fran&#231;a&#41;&#46; A an&#225;lise dos microbiomas ambientais na 36&#170; semana de gest&#227;o foi feita por meio da plataforma Illumina MiSeq &#40;Illumina&#174;&#44; CA&#44; EUA&#41;&#46; A diversidade e a composi&#231;&#227;o do microbioma dos dois grupos foram ent&#227;o comparadas&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Medi&#231;&#227;o dos n&#237;veis s&#233;ricos totais de IgE</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A IgE s&#233;rica total a um ano de idade foi medida em todos os participantes por meio de amostras de sangue&#44; com o sistema ImmunoCAP &#40;ThermoFisher&#44; Uppsala&#44; Su&#233;cia&#41;&#46; O menor limite de detec&#231;&#227;o foi de 2 kU&#47;L&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a></p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">An&#225;lise de dados</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Foram avaliadas rela&#231;&#245;es significativas por meio de um modelo de regress&#227;o log&#237;stica ajustado &#224; idade da m&#227;e&#44; ao &#237;ndice de massa corporal da m&#227;e&#44; ao n&#237;vel de escolaridade materna&#44; ao sexo&#44; ao hist&#243;rico de doen&#231;as al&#233;rgicas dos pais e &#224; esta&#231;&#227;o do nascimento&#46; Para identificar o efeito da exposi&#231;&#227;o ao mofo na gravidez&#44; os dados foram ajustados &#224; exposi&#231;&#227;o ao mofo na inf&#226;ncia e para identificar o efeito da exposi&#231;&#227;o na inf&#226;ncia os dados foram ajustados &#224; exposi&#231;&#227;o ao mofo na gravidez&#46; As rela&#231;&#245;es entre os biomarcadores e a abund&#226;ncia relativa de um mofo espec&#237;fico foram analisadas por meio de testes de correla&#231;&#227;o Pearson&#46; Os dados foram analisados com o <span class="elsevierStyleItalic">software</span> SPSS vers&#227;o 21&#46;0 &#40;SPSS Inc&#46;&#44; Chicago&#44; IL&#44; EUA&#41;&#46; Um valor de <span class="elsevierStyleItalic">P</span> de 0&#44;05 ou menos foi considerado significativo&#46;</p></span></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Resultados</span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Associa&#231;&#227;o entre exposi&#231;&#227;o a mofo e desenvolvimento de DA&#44; de acordo com o momento da exposi&#231;&#227;o</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A exposi&#231;&#227;o pr&#233;&#8208;natal a mofo foi associada a um risco mais elevado de DA no primeiro ano de vida &#40;raz&#227;o de chances ajustada &#91;aOR&#93;&#44; 1&#44;36&#59; intervalo de confian&#231;a de &#91;IC de 95&#37;&#93;&#44; 1&#44;01-1&#44;83&#41;&#44; mesmo quando os dados foram ajustados &#224; exposi&#231;&#227;o p&#243;s&#8208;natal a mofo &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabela 2</a>&#41;&#46; N&#227;o houve associa&#231;&#227;o entre o risco de DA e a exposi&#231;&#227;o a mofo durante o primeiro ano de vida &#40;aOR&#44; 0&#44;83&#59; IC de 95&#37;&#44; 0&#44;61&#8208;1&#44;13&#41;&#44; mesmo ap&#243;s o ajuste para exposi&#231;&#227;o a mofo durante o per&#237;odo pr&#233;&#8208;natal&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Caracter&#237;sticas dos rec&#233;m&#8208;nascidos e dados do microbioma</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As caracter&#237;sticas dos neonatos e os dados do microbioma ambiental durante a gravidez s&#227;o apresentados na <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabela 3</a>&#46; Com rela&#231;&#227;o aos 20 rec&#233;m&#8208;nascidos com DA&#44; o &#237;ndice Scorad no primeiro ano de vida foi de 14&#44;37<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>18&#44;91&#46; O percentual de eosin&#243;filos no sangue do cord&#227;o umbilical foi significativamente maior em rec&#233;m&#8208;nascidos com DA do que em neonatos saud&#225;veis&#46; N&#227;o houve diferen&#231;a significativa entre os grupos em termos de hist&#243;rico familiar de doen&#231;as al&#233;rgicas&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Compara&#231;&#227;o dos n&#237;veis s&#233;ricos totais de IgE no primeiro ano de vida</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os n&#237;veis s&#233;ricos totais de IgE foram significativamente maior em neonatos com DA expostos a mofo durante a gravidez do que em rec&#233;m&#8208;nascidos saud&#225;veis n&#227;o expostos a mofo &#40;m&#233;dia<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>desvio padr&#227;o&#44; 124&#44;96<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>413&#44;82 kU&#47;L em compara&#231;&#227;o com 58&#44;71<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>126&#44;25 kU&#47;L&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;021&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>A&#41;&#46; Mesmo em neonatos com DA&#44; a IgE s&#233;rica total estava menor nos rec&#233;m&#8208;nascidos que n&#227;o foram expostos a mofo durante a gravidez &#40;64&#44;98<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>197&#44;99 kU&#47;L em compara&#231;&#227;o com 124&#44;96<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>413&#44;82 kU&#47;L&#41;&#44; embora a diferen&#231;a n&#227;o seja significativa&#46; Os n&#237;veis s&#233;ricos totais de IgE transformados em logaritmo no primeiro ano de vida de neonatos com DA correlacionam&#8208;se com o &#237;ndice Scorad no primeiro ano de vida &#40;r<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;186&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;018&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>B&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">Compara&#231;&#227;o dos dados do microbioma entre neonatos com DA e os saud&#225;veis</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">N&#227;o houve diferen&#231;as significativas na diversidade e no n&#237;vel de abund&#226;ncia &#40;Chao1&#44; unidades taxon&#244;micas operacionais&#41; com rela&#231;&#227;o ao microbioma nas 36 semanas de gesta&#231;&#227;o entre os 20 neonatos saud&#225;veis e os com DA &#40;n&#227;o constam os dados&#41;&#46; A abund&#226;ncia relativa das esp&#233;cies de <span class="elsevierStyleItalic">Ascomycota</span> n&#227;o cultivadas foi maior em neonatos com DA &#40;149&#44;75&#37;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>506&#44;51&#37;&#41; do que em rec&#233;m&#8208;nascidos saud&#225;veis &#40;60&#44;82&#37;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>81&#44;83&#37;&#41;&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A abund&#226;ncia relativa das esp&#233;cies de <span class="elsevierStyleItalic">Ascomycota</span> n&#227;o cultivadas correlaciona&#8208;se com os n&#237;veis s&#233;ricos totais de IgE no primeiro ano de vida &#40;r<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;613&#44; <span class="elsevierStyleItalic">P</span> &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#44; <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">figura 1</a>C&#41;&#44; por&#233;m n&#227;o com o &#237;ndice Scorad&#44; em todos os participantes e em neonatos com DA&#46;</p></span></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0125">Discuss&#227;o</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Neste artigo&#44; demonstramos que a exposi&#231;&#227;o a mofo durante o per&#237;odo pr&#233;&#8208;natal est&#225; associada a um risco maior de DA em neonatos que participavamdo de um estudo de coorte de nascimento prospectivo &#40;Cocoa&#41;&#59; a exposi&#231;&#227;o ao mofo durante o per&#237;odo p&#243;s&#8208;natal n&#227;o foi associada ao desenvolvimento de DA&#46; Os n&#237;veis s&#233;ricos totais de IgE em neonatos com DA expostos a mofo durante o per&#237;odo pr&#233;&#8208;natal foram maiores do que nos rec&#233;m&#8208;nascidos saud&#225;veis que n&#227;o foram expostos a mofo durante o per&#237;odo de gesta&#231;&#227;o&#59; esse fato foi verificado mesmo em neonatos com DA que n&#227;o foram expostos a mofo&#46; A abund&#226;ncia relativa no ambiente domiciliar e durante a gravidez de esp&#233;cies de <span class="elsevierStyleItalic">Ascomycota</span> n&#227;o cultivadas foi maior nos casos de neonatos com DA do que nas casas de neonatos saud&#225;veis e correlacionou&#8208;se com os n&#237;veis s&#233;ricos totais de IgE no primeiro ano de vida&#46; Esse fato sugere que a exposi&#231;&#227;o a n&#237;veis mais altos de <span class="elsevierStyleItalic">Ascomycota</span> no ambiente domiciliar durante o per&#237;odo pr&#233;&#8208;natal pode contribuir para o desenvolvimento de DA no in&#237;cio da vida por meio de rea&#231;&#227;o al&#233;rgica mediada por IgE&#46; Assim&#44; evitar ou limitar a exposi&#231;&#227;o ao microbioma ambiental durante per&#237;odos cr&#237;ticos do desenvolvimento pode ajudar a prevenir o desenvolvimento de DA no in&#237;cio da vida&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Embora a fisiopatologia da DA n&#227;o seja completamente entendida&#44; defeitos na barreira cut&#226;nea&#44; respostas imunol&#243;gicas disfuncionais e fatores ambientais s&#227;o considerados as principais causas&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a> A disbiose&#44; a coloniza&#231;&#227;o da pele por microbiomas espec&#237;ficos&#44; a inflama&#231;&#227;o por fungos associada &#224; DA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a> e a intera&#231;&#227;o entre o hospedeiro e o microbioma podem agir como um imunomodulador&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a> Os resultados deste estudo sugerem que a exposi&#231;&#227;o ao microbioma ambiental&#44; especialmente durante os per&#237;odos cr&#237;ticos de desenvolvimento&#44; afeta o desenvolvimento de DA&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Poucos estudos examinaram os mecanismos subjacentes &#224; associa&#231;&#227;o entre o microbioma ambiental e a DA&#44; ou o efeito dos componentes espec&#237;ficos do microbioma na patog&#234;nese da DA&#44; embora o microbioma seja um importante componente do ambiente humano&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">12&#44;18</span></a> Estudos anteriores em pacientes com DA tiveram como foco principal o mofo agindo como um aeroal&#233;rgeno durante o desenvolvimento de doen&#231;as al&#233;rgicas respirat&#243;rias e a inflama&#231;&#227;o da pele relacionada &#224; coloniza&#231;&#227;o por fungos espec&#237;ficos&#44; como as esp&#233;cies Malassezia&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;19</span></a> Os mecanismos subjacentes &#224; indu&#231;&#227;o da DA por mofo podem incluir a sensibiliza&#231;&#227;o ao mofo ou o encadeamento de respostas imunol&#243;gicas direcionadas contra componentes espec&#237;ficos do microbioma&#46; Entretanto&#44; poucos estudos&#44; especialmente os estratificados de acordo com o momento da exposi&#231;&#227;o&#44; examinaram a associa&#231;&#227;o entre a exposi&#231;&#227;o ao mofo ambiental e a DA&#59; assim&#44; os mecanismos subjacentes permanecem desconhecidos&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O resultado deste estudo sugere que a exposi&#231;&#227;o ao mofo encontrado no ambiente domiciliar durante o per&#237;odo pr&#233;&#8208;natal pode afetar o desenvolvimento de DA por imunomodula&#231;&#227;o&#44; possivelmente por meio de uma rea&#231;&#227;o al&#233;rgica relacionada &#224; IgE&#46; Essa hip&#243;tese &#233; embasada na constata&#231;&#227;o de n&#237;veis s&#233;ricos totais de IgE mais elevados em neonatos com DA expostos a mofo durante o per&#237;odo pr&#233;&#8208;natal do que em rec&#233;m&#8208;nascidos com DA que n&#227;o foram expostos&#46; Al&#233;m disso&#44; relatamos anteriormente que a exposi&#231;&#227;o a mofo durante a inf&#226;ncia est&#225; associada a maiores n&#237;veis s&#233;ricos totais de IgE&#44;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> embora os mecanismos subjacentes n&#227;o tenham sido identificados&#46; Os resultados de nosso estudo e de estudos anteriores sugerem que a exposi&#231;&#227;o a mofo no in&#237;cio da vida pode induzir a rea&#231;&#227;o al&#233;rgica mediada por IgE&#59; contudo&#44; n&#227;o encontramos correla&#231;&#227;o significativa entre a gravidade da DA e a abund&#226;ncia relativa de <span class="elsevierStyleItalic">Ascomycota</span> n&#227;o cultivado &#40;r<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;347&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;399&#44; n&#227;o constam os dados&#41;&#46; Esse fato sugere uma fun&#231;&#227;o dos componentes espec&#237;ficos do microbioma como indutores de rea&#231;&#227;o al&#233;rgica por IgE no desenvolvimento de DA&#46; S&#227;o necess&#225;rios estudos adicionais a fim de identificar os mecanismos subjacentes &#224; associa&#231;&#227;o entre a exposi&#231;&#227;o ao mofo durante o per&#237;odo da gesta&#231;&#227;o e o desenvolvimento de DA no in&#237;cio da vida&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A exposi&#231;&#227;o a fatores ambientais durante o per&#237;odo pr&#233;&#8208;natal pode afetar o desenvolvimento do sistema imunol&#243;gico&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a> O estresse pr&#233;&#8208;natal da m&#227;e e v&#225;rios fatores ambientais podem causar mudan&#231;as na express&#227;o gen&#233;tica por meio de mecanismos epigen&#233;ticos&#44; especialmente durante per&#237;odos cr&#237;ticos do desenvolvimento&#44; e afetar&#44; assim&#44; o desenvolvimento e a diferencia&#231;&#227;o do sistema imunol&#243;gico&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">20&#8211;22</span></a> A pr&#243;pria exposi&#231;&#227;o ao mofo pode causar respostas imunol&#243;gicas al&#233;rgicas e os componentes do mofo&#44; como as proteases&#44; podem irritar a pele ou agir como indutores de rea&#231;&#227;o al&#233;rgica por via a&#233;rea&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">23&#44;24</span></a> Com base nas constata&#231;&#245;es acima&#44; a altera&#231;&#227;o da resposta imunol&#243;gica materna devido &#224; exposi&#231;&#227;o a mofo durante a gravidez pode afetar o desenvolvimento do sistema imunol&#243;gico dos filhos e&#44; assim&#44; pode estar relacionada ao desenvolvimento de DA em neonatos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a> Neste estudo&#44; n&#227;o encontramos diferen&#231;as significativas na diversidade do microbioma entre neonatos saud&#225;veis e com DA durante o per&#237;odo pr&#233;&#8208;natal&#59; contudo&#44; essa abund&#226;ncia relativa de fungos espec&#237;ficos&#44; como do <span class="elsevierStyleItalic">Ascomycota</span> n&#227;o cultivado&#44; no ambiente domiciliar durante os per&#237;odos pr&#233;&#8208;natais foi maior em rec&#233;m&#8208;nascidos com DA do que em neonatos saud&#225;veis&#46; Os resultados deste estudo sugerem que a exposi&#231;&#227;o a componentes espec&#237;ficos do microbioma&#44; em vez do pr&#243;prio mofo&#44; especialmente durante per&#237;odos cr&#237;ticos do desenvolvimento&#44; pode estar associada ao desenvolvimento de DA durante a inf&#226;ncia&#46; S&#227;o necess&#225;rios estudos adicionais em grande escala a fim de confirmar esses resultados&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Um componente proteico do <span class="elsevierStyleItalic">Ascomycota</span> pode se ligar aos ARNm e modul&#225;&#8208;los&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a> Al&#233;m disso&#44; polissacar&#237;deos f&#250;ngicos&#44; inclusive os provenientes do filo <span class="elsevierStyleItalic">Ascomycota</span>&#44; podem induzir a produ&#231;&#227;o de radicais livres e a produ&#231;&#227;o de citocinas associadas &#224; inflama&#231;&#227;o&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a> Em um estudo anterior&#44; demonstramos que a exposi&#231;&#227;o a mofo estava associada ao desenvolvimento de DA pela produ&#231;&#227;o&#44; por meio da citocina Th2&#44; de esp&#233;cies reativas de oxig&#234;nio &#40;ERO&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a> Desequil&#237;brios na produ&#231;&#227;o de ERO tamb&#233;m podem afetar a express&#227;o gen&#233;tica&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a> Em conjunto&#44; esses resultados sugerem que a exposi&#231;&#227;o a mofo em ambiente domiciliar&#44; inclusive o <span class="elsevierStyleItalic">Ascomycota</span>&#44; durante o per&#237;odo pr&#233;&#8208;natal pode afetar o desenvolvimento de DA por meio de efeitos imunomodeladores&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a></p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este estudo tem algumas limita&#231;&#245;es&#46; Primeiramente&#44; a exposi&#231;&#227;o a mofo foi determinada por meio de um question&#225;rio do estudo de coorte de nascimento prospectivo &#40;Cocoa&#41;&#46; Entretanto&#44; um estudo anterior demonstrou que determinar a exposi&#231;&#227;o ao mofo por meio de um question&#225;rio ou pela medi&#231;&#227;o do total de esporos encontrados no ar gera resultados semelhantes&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a> Em segundo&#44; as an&#225;lises de microbiomas encontrados em ambiente domiciliar foram limitadas pelo pequeno tamanho da amostra&#59; contudo&#44; foi poss&#237;vel identificar uma associa&#231;&#227;o entre componentes espec&#237;ficos do microbioma e rea&#231;&#227;o al&#233;rgica&#46; O ponto forte do estudo &#233; sua qualifica&#231;&#227;o como estudo de coorte de nascimento prospectivo geral de base populacional&#46; Os dados ajudar&#227;o a determinar o papel da exposi&#231;&#227;o ao mofo no ambiente domiciliar durante per&#237;odos cr&#237;ticos no desenvolvimento de doen&#231;as al&#233;rgicas&#44; inclusive a DA&#46; Por fim&#44; a exposi&#231;&#227;o a mofo em ambiente domiciliar durante o per&#237;odo da gesta&#231;&#227;o est&#225; associada ao desenvolvimento de DA no in&#237;cio da vida&#44; possivelmente por meio da rea&#231;&#227;o al&#233;rgica mediada por IgE&#46; Portanto&#44; evitar ou limitar a exposi&#231;&#227;o ao mofo durante o per&#237;odo pr&#233;&#8208;natal pode ajudar a prevenir a DA na inf&#226;ncia&#46;</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0130">Financiamento</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este estudo foi financiado pelo projeto coreano de P&#38;D de tecnologia na &#225;rea da sa&#250;de do Minist&#233;rio da Sa&#250;de e Bem&#8208;Estar&#44; Coreia do Sul &#40;bolsa n&#176; HI13C16740000&#41;&#44; e pela Pesquisa do Centro de Controle e Preven&#231;&#227;o de Doen&#231;as da Coreia do Sul &#40;2008&#8208;E33030&#8208;00&#44; 2009&#8208;E33033&#8208;00&#44; 2011&#8208;E33021&#8208;00&#44; 2012&#8208;E33012&#8208;00&#44; 2013&#8208;E51003&#8208;00&#44; e 2014&#8208;E51004&#8208;00&#41;&#46;</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0135">Conflitos de interesse</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os autores declaram n&#227;o haver conflitos de interesse&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Ver&#227;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">360 &#40;24&#44;9&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">445 &#40;30&#44;8&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">N&#237;vel de escolaridade da m&#227;e</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8804; Universidade&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1053 &#40;72&#44;8&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8805; P&#243;s&#8208;Gradua&#231;&#227;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">G&#234;nero da crian&#231;a</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Menino&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">685 &#40;47&#44;4&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Menina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">761 &#40;52&#44;6&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Idade gestacional &#40;semanas&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">39&#44;18<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;20&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Momento da exposi&#231;&#227;o ao mofo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">DA&#44; n &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Raz&#227;o de chances &#40;OR&#41;&#40;Intervalo de confian&#231;a de 95&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">DA&#44; n &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Raz&#227;o de chances ajustada &#40;aOR&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&#40;Intervalo de confian&#231;a de 95&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">DA&#44; n &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">aOR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Durante a gravidez</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#40;&#8208;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">186&#47;1065 &#40;17&#44;5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">179&#47;1016 &#40;17&#44;6&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">179&#47;1016 &#40;17&#44;6&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1 &#40;ref&#46;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#40;&#43;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">85&#47;381 &#40;22&#44;3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">1&#44;36 &#40;1&#44;02&#8211;1&#44;81&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">83&#47;369 &#40;22&#44;5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">1&#44;36 &#40;1&#44;01&#8211;1&#44;83&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">83&#47;369 &#40;22&#44;5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Durante os primeiros 6 meses de vida</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#40;&#8208;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">187&#47;921 &#40;20&#44;3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">178&#47;871 &#40;20&#44;4&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">178&#47;871 &#40;20&#44;4&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">1 &#40;ref&#46;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Vari&#225;vel&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Neonatos saud&#225;veis&#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>20&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Neonatos com DA&#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>20&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">39&#44;18<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;22&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Peso ao nascer&#44; media<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>DP &#40;g&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">3088&#44;33<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>264&#44;63&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;832&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#205;ndice Scorad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Hist&#243;rico de doen&#231;as al&#233;rgicas dos pais &#91;sim&#44; n &#40;&#37;&#41;&#93;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">12&#47;20 &#40;60&#44;0&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">N&#237;vel s&#233;rico total de IgE no primeiro ano de vida transformado em logaritmo&#44; m&#233;dia<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>DP &#40;kUA&#47;L&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">1&#44;43<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;56&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Vol. 96. Núm. 1.
Páginas 125-131 (janeiro - fevereiro 2020)
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Vol. 96. Núm. 1.
Páginas 125-131 (janeiro - fevereiro 2020)
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Prenatal mold exposure is associated with development of atopic dermatitis in infants through allergic inflammation
Exposição pré‐natal a mofo está associada ao desenvolvimento de dermatite atópica em neonatos por reação alérgica
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Eun Leea, Kil Yong Choib, Mi‐Jin Kangc, So‐Yeon Leed, Jisun Yoone, Hyun‐Ju Chof, Sungsu Jungd, Si Hyeon Leec, Dong In Suhg, Youn Ho Shinh, Kyung Won Kimi, Kangmo Ahnj, Soo‐Jong Hongd,
Autor para correspondência
sjhong@amc.seoul.kr

Autor para correspondência.
a Chonnam National University Hospital, Chonnam National University Medical School, Department of Pediatrics, Gwangju, Coreia do Sul
b Pusan National University, Department of Environmental Engineering, Busan, Coreia do Sul
c University of Ulsan College of Medicine, Asan Institute for Life Sciences, Seoul, Coreia do Sul
d University of Ulsan College of Medicine, Childhood Asthma and Atopy Center, Department of Pediatrics, Seoul, Coreia do Sul
e Mediplex Sejong Hospital, Department of Pediatrics, Incheon, Coreia do Sul
f International St. Mary’s Hospital, Catholic Kwandong University, Department of Pediatrics, Incheon, Coreia do Sul
g Seoul National University College of Medicine, Department of Pediatrics, Seoul, Coreia do Sul
h CHA Medical Center, CHA University School of Medicine, Department of Pediatrics, Seoul, Coreia do Sul
i Severance Children’s Hospital, College of Medicine, Yonsei University, Department of Pediatrics, Seoul, Coreia do Sul
j Sungkyunkwan University School of Medicine, Samsung Medical Center, Department of Pediatrics, Seoul, Coreia do Sul
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Tabelas (3)
Tabela 1. Características demográficas da população estudada
Tabela 2. Associação entre a exposição a mofo e a DA relatada pelos pais e diagnosticada por um médico no primeiro ano de vida, de acordo com o momento da exposição
Tabela 3. Características dos dados da população estudada e do microbioma
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Abstract
Objective

Mold exposure in early life may be associated with development of atopic dermatitis; however, studies of this link are inconclusive and evidence for the underlying mechanism(s) is lacking. This study identified the association between the time of mold exposure and development of atopic dermatitis and investigated the underlying mechanisms.

Method

The association between atopic dermatitis and mold exposure was examined in the Cohort for Childhood Origin of Asthma and Allergic Diseases birth cohort study (n=1446). Atopic dermatitis was diagnosed at 1 year of age by pediatric allergists. Exposure to mold was assessed by questionnaire. The Illumina MiSeq platform was used to examine the environmental mycobiome in 20 randomly selected healthy infants and 20 infants with atopic dermatitis at 36 weeks of gestation.

Results

Prenatal, but not postnatal, mold exposure was significantly associated with atopic dermatitis (adjusted odds ratio, 1.36; 95% confidence interval, 1.01-1.83). Levels of total serum IgE at 1 year of age were higher in infants with atopic dermatitis exposed to mold during pregnancy than in healthy infants not exposed to mold during pregnancy (p=0.021). The relative abundance of uncultured Ascomycota was higher in infants with atopic dermatitis than in healthy infants. The relative abundance of uncultured Ascomycota correlated with total serum IgE levels at 1 year of age (r=0.613, p<0.001).

Conclusion

Indoor mold exposure during the fetal period is associated with development of atopic dermatitis via IgE‐mediated allergic inflammation. Avoidance of mold exposure during this critical period might prevent the development of atopic dermatitis.

Keywords:
Allergic inflammation
Atopic dermatitis
Environment
Mold
Mycobiome
Prenatal
Resumo
Objetivo

A exposição ao mofo no início da vida pode estar associada ao desenvolvimento de dermatite atópica; contudo, os estudos sobre esse vínculo são inconclusivos e faltam evidências dos mecanismos subjacentes. Identificamos a associação entre o momento da exposição ao mofo e o desenvolvimento de dermatite atópica e investigamos os mecanismos subjacentes.

Método

A associação entre dermatite atópica e exposição a mofo foi examinada em um estudo de coorte de nascimento da Origem da Asma e de Doenças Alérgicas em Crianças (COCOA) (n=1446). A dermatite atópica foi diagnosticada em pacientes com um ano de vida por pediatras alergistas. A exposição ao mofo foi avaliada por um questionário. A plataforma Illumina MiSeq foi utilizada para examinar o microbioma ambiental em 20 neonatos saudáveis escolhidos aleatoriamente e 20 com dermatite atópica a 36 semanas de gestação.

Resultados

A exposição pré‐natal, porém não pós‐natal, ao mofo foi significativamente associada à dermatite atópica (razão de chances ajustada, 1,36; intervalo de confiança de 95%, 1,01-1,83). Os níveis séricos totais de Imunoglobulina E (IgE) no primeiro ano de vida foram maiores em neonatos com dermatite atópica expostos a mofo durante a gravidez do que em neonatos não expostos a mofo durante a gravidez (p=0,021). A abundância relativa de Ascomycota não cultivado foi maior em neonatos com dermatite atópica do que em neonatos saudáveis. A abundância relativa de Ascomycota não cultivado correlacionou‐se com os níveis séricos totais de IgE no primeiro ano de vida (r=0,613, p<0,001).

Conclusão

A exposição ao mofo no ambiente domiciliar durante a gravidez está associada ao desenvolvimento de dermatite atópica por meio de reação alérgica mediada por IgE. A prevenção à exposição ao mofo durante o período crítico da gravidez pode prevenir o desenvolvimento de dermatite atópica.

Palavras‐chave:
Reação alérgica
Dermatite atópica
Ambiente
Mofo
Microbioma
Pré‐natal
Texto Completo
Introdução

A prevalência de dermatite atópica (DA) apresentou aumento de acordo com a região e a situação socioeconômica.1–3 Inúmeros fatores ambientais podem contribuir para o aumento de DA, ao passo que uma dieta saudável e a aplicação de emolientes podem desempenhar um papel na prevenção.4

Entre diversos fatores ambientais, a exposição ao mofo durante o início da vida é um fator de risco potencial para o desenvolvimento de doenças alérgicas, inclusive a DA, embora os estudos sejam inconclusivos.5,6 Os resultados inconsistentes podem ser atribuídos ao menos em parte a diferenças no momento da exposição ao mofo. Semelhantemente à exposição a bactérias,7 a exposição ao mofo, especialmente durante períodos críticos da gestação, pode desempenhar um papel na formação do sistema imunológico, afeta, assim, o desenvolvimento da DA. Estudos anteriores da associação entre a exposição ao mofo e o desenvolvimento de DA tiveram como foco o efeito do microbioma da pele, inclusive de espécies Malassezia, na DA.8 Entretanto, não existem muitos estudos da associação entre a exposição ao mofo ambiental e a DA e os efeitos imunomodulatórios da exposição ao mofo continuam pouco conhecidos.

Portanto, o objetivo deste estudo foi examinar a associação entre o momento da exposição ao mofo e o desenvolvimento de DA e investigar os mecanismos subjacentes à relação entre a exposição ao mofo no ambiente domiciliar, especialmente nos períodos críticos da gestação, e o desenvolvimento de DA.

Material e métodosPopulação estudada

O estudo foi feito de novembro de 2008 a dezembro de 2015 como parte do estudo de coorte de nascimento prospectivo da Origem da Asma e de Doenças Alérgicas em Crianças (Cocoa) (tabela 1).9 A DA em neonatos com um ano de vida foi diagnosticada por pediatras alergistas com os critérios de Hanifin e Rajka.10 O Índice da Pontuação de Dermatite Atópica (Scorad), que é um índice combinado que reflete a extensão, a gravidade e os sintomas da AD, foi avaliado em recém‐nascidos com DA.11 O protocolo do estudo foi aprovado pelo Conselho de Revisão Institucional (IRB) do Centro Médico de Asan. O consentimento informado foi fornecido pelos pais de cada neonato e confirmado pelo IRB.

Tabela 1.

Características demográficas da população estudada

Variável  N (%) ou média±DP 
Número  1446 
Idade da mãe (anos)  33,04±3,54 
Histórico de doenças alérgicas dos pais
Não  1160 (70,2) 
Sim  492 (29,8) 
Estação do nascimento
Primavera  314 (21,7) 
Verão  327 (22,6) 
Outono  360 (24,9) 
Inverno  445 (30,8) 
Nível de escolaridade da mãe
≤ Ensino Médio  76 (5,3) 
≤ Universidade  1053 (72,8) 
≥ Pós‐Graduação  316 (21,9) 
Gênero da criança
Menino  685 (47,4) 
Menina  761 (52,6) 
Idade gestacional (semanas)  39,18±1,20 

DP, desvio padrão.

Questionários

Para investigar a presença de manchas úmidas visíveis e mofo nas casas dos participantes, pedimos aos pais que preenchessem um questionário com 36 semanas de gestão e aos seis meses. A cada visita de acompanhamento, os pais eram perguntados “Vocês encontraram manchas úmidas e mofos na casa de vocês?”12,13

Amostragem e análise de mofo dentro das casas

Com 36 semanas de gestão, foram coletadas, de todos os participantes do estudo de coorte de nascimento Cocoa, amostras de poeira do quarto em que a mulher grávida passava a maior parte do tempo, por meio de um aspirador de pó (Electrolux®, Estocolmo, Suécia). As amostras foram colhidas no mesmo horário do dia e congeladas imediatamente a ‐70°C. Foi analisado o microbioma de 20 neonatos saudáveis escolhidos aleatoriamente e 20 neonatos com DA que participavam do estudo prospectivo Cocoa. O DNA do fungo foi extraído por meio do kit para solo FastDNA SPIN (Qbiogene, MP Biomedicals, Illkirch, França). A análise dos microbiomas ambientais na 36ª semana de gestão foi feita por meio da plataforma Illumina MiSeq (Illumina®, CA, EUA). A diversidade e a composição do microbioma dos dois grupos foram então comparadas.

Medição dos níveis séricos totais de IgE

A IgE sérica total a um ano de idade foi medida em todos os participantes por meio de amostras de sangue, com o sistema ImmunoCAP (ThermoFisher, Uppsala, Suécia). O menor limite de detecção foi de 2 kU/L.14

Análise de dados

Foram avaliadas relações significativas por meio de um modelo de regressão logística ajustado à idade da mãe, ao índice de massa corporal da mãe, ao nível de escolaridade materna, ao sexo, ao histórico de doenças alérgicas dos pais e à estação do nascimento. Para identificar o efeito da exposição ao mofo na gravidez, os dados foram ajustados à exposição ao mofo na infância e para identificar o efeito da exposição na infância os dados foram ajustados à exposição ao mofo na gravidez. As relações entre os biomarcadores e a abundância relativa de um mofo específico foram analisadas por meio de testes de correlação Pearson. Os dados foram analisados com o software SPSS versão 21.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, EUA). Um valor de P de 0,05 ou menos foi considerado significativo.

ResultadosAssociação entre exposição a mofo e desenvolvimento de DA, de acordo com o momento da exposição

A exposição pré‐natal a mofo foi associada a um risco mais elevado de DA no primeiro ano de vida (razão de chances ajustada [aOR], 1,36; intervalo de confiança de [IC de 95%], 1,01-1,83), mesmo quando os dados foram ajustados à exposição pós‐natal a mofo (tabela 2). Não houve associação entre o risco de DA e a exposição a mofo durante o primeiro ano de vida (aOR, 0,83; IC de 95%, 0,61‐1,13), mesmo após o ajuste para exposição a mofo durante o período pré‐natal.

Tabela 2.

Associação entre a exposição a mofo e a DA relatada pelos pais e diagnosticada por um médico no primeiro ano de vida, de acordo com o momento da exposição

Momento da exposição ao mofo    DA, n (%)  Razão de chances (OR)(Intervalo de confiança de 95%)  DA, n (%)  Razão de chances ajustada (aOR)a(Intervalo de confiança de 95%)  DA, n (%)  aORb 
Durante a gravidez(‐)  186/1065 (17,5)  179/1016 (17,6)  179/1016 (17,6)  1 (ref.) 
(+)  85/381 (22,3)  1,36 (1,02–1,81)  83/369 (22,5)  1,36 (1,01–1,83)  83/369 (22,5)  1,36 (1,01–1,83) 
Durante os primeiros 6 meses de vida(‐)  187/921 (20,3)  178/871 (20,4)  178/871 (20,4)  1 (ref.) 
(+)  73/421 (17,3)  0,82 (0,61–1,11)  72/407 (17,7)  0,83 (0,61–1,13)  72/407 (17,7)  0,83 (0,61–1,13) 

Os dados são apresentados em “n” ou “%”.DA, dermatite atópica.

A significância em negrito significa que o risco de DA estava aumentado em lactentes com exposição ao mofo durante o período pré‐natal, em comparação com aqueles sem exposição ao mofo durante o mesmo período, utilizando‐se um modelo de regressão logística.

a

Ajustada à idade da mãe, ao índice de massa corporal da mãe, ao nível de escolaridade materna, ao gênero da criança, ao histórico de doenças alérgicas dos pais e à estação do nascimento.

b

Ajustada à idade da mãe, ao índice de massa corporal da mãe, ao nível de escolaridade materna, ao gênero da criança, ao histórico de doenças alérgicas dos pais, à estação do nascimento, e à exposição pré‐natal e pós‐natal a mofo.

Características dos recém‐nascidos e dados do microbioma

As características dos neonatos e os dados do microbioma ambiental durante a gravidez são apresentados na tabela 3. Com relação aos 20 recém‐nascidos com DA, o índice Scorad no primeiro ano de vida foi de 14,37±18,91. O percentual de eosinófilos no sangue do cordão umbilical foi significativamente maior em recém‐nascidos com DA do que em neonatos saudáveis. Não houve diferença significativa entre os grupos em termos de histórico familiar de doenças alérgicas.

Tabela 3.

Características dos dados da população estudada e do microbioma

Variável  Neonatos saudáveis(n=20)  Neonatos com DA(n=20)  P valora 
Idade gestacional (semanas)  39,18±1,22  39,53±1,06  0,339 
Sexo masculino, n (%)  10/20 (50,0)  12/20 (60,0)  0,525 
Peso ao nascer, media±DP (g)  3088,33±264,63  3043,58±849,39  0,832 
Índice Scorad  NA  14,37±18,91  NA 
Histórico de doenças alérgicas dos pais [sim, n (%)]  12/20 (60,0)  12/19 (63,2)  0,839 
Eosinófilos no sangue do cordão umbilical (%)  2,53±1,60  4,20±1,32  0,011 
Nível sérico total de IgE no sangue do cordão umbilical transformado em logaritmo, média±DP (kUA/L)  ‐2,02±0,34  ‐1,24±0,89  0,012 
Nível sérico total de IgE no primeiro ano de vida transformado em logaritmo, média±DP (kUA/L)  1,11±0,51  1,43±0,56  0,077 

DA, dermatite atópica; DP, desvio padrão; n, número; NA, não aplicável; Scorad, Pontuação da Dermatite Atópica.

Os níveis de eosinófilos no sangue do cordão umbilical (%) e os níveis séricos log‐transformados de IgE total no sangue do cordão umbilical estavam aumentados significativamente em lactentes com DA em comparação com lactentes saudáveis e são indicados em negrito.

a

Teste U de Mann‐Whitney.

Comparação dos níveis séricos totais de IgE no primeiro ano de vida

Os níveis séricos totais de IgE foram significativamente maior em neonatos com DA expostos a mofo durante a gravidez do que em recém‐nascidos saudáveis não expostos a mofo (média±desvio padrão, 124,96±413,82 kU/L em comparação com 58,71±126,25 kU/L; p=0,021) (fig. 1A). Mesmo em neonatos com DA, a IgE sérica total estava menor nos recém‐nascidos que não foram expostos a mofo durante a gravidez (64,98±197,99 kU/L em comparação com 124,96±413,82 kU/L), embora a diferença não seja significativa. Os níveis séricos totais de IgE transformados em logaritmo no primeiro ano de vida de neonatos com DA correlacionam‐se com o índice Scorad no primeiro ano de vida (r=0,186, p=0,018) (fig. 1B).

Figura 1.

A, associação entre os níveis séricos totais de IgE, de acordo com a exposição a mofo durante a gravidez, e a dermatite atópica. Os dados são expressos como a média±desvio padrão; B, correlação entre o índice de Scorad transformado em logaritmo no primeiro ano de vida e os níveis séricos totais de IgE transformados em logaritmo; C, correlação entre a abundância relativa de espécies do filo Ascomycota não cultivadas encontradas no ambiente com 36 semanas de gestação e os níveis séricos totais de IgE no primeiro ano de vida.

(0.32MB).
Comparação dos dados do microbioma entre neonatos com DA e os saudáveis

Não houve diferenças significativas na diversidade e no nível de abundância (Chao1, unidades taxonômicas operacionais) com relação ao microbioma nas 36 semanas de gestação entre os 20 neonatos saudáveis e os com DA (não constam os dados). A abundância relativa das espécies de Ascomycota não cultivadas foi maior em neonatos com DA (149,75%±506,51%) do que em recém‐nascidos saudáveis (60,82%±81,83%).

A abundância relativa das espécies de Ascomycota não cultivadas correlaciona‐se com os níveis séricos totais de IgE no primeiro ano de vida (r=0,613, P <0,001, figura 1C), porém não com o índice Scorad, em todos os participantes e em neonatos com DA.

Discussão

Neste artigo, demonstramos que a exposição a mofo durante o período pré‐natal está associada a um risco maior de DA em neonatos que participavamdo de um estudo de coorte de nascimento prospectivo (Cocoa); a exposição ao mofo durante o período pós‐natal não foi associada ao desenvolvimento de DA. Os níveis séricos totais de IgE em neonatos com DA expostos a mofo durante o período pré‐natal foram maiores do que nos recém‐nascidos saudáveis que não foram expostos a mofo durante o período de gestação; esse fato foi verificado mesmo em neonatos com DA que não foram expostos a mofo. A abundância relativa no ambiente domiciliar e durante a gravidez de espécies de Ascomycota não cultivadas foi maior nos casos de neonatos com DA do que nas casas de neonatos saudáveis e correlacionou‐se com os níveis séricos totais de IgE no primeiro ano de vida. Esse fato sugere que a exposição a níveis mais altos de Ascomycota no ambiente domiciliar durante o período pré‐natal pode contribuir para o desenvolvimento de DA no início da vida por meio de reação alérgica mediada por IgE. Assim, evitar ou limitar a exposição ao microbioma ambiental durante períodos críticos do desenvolvimento pode ajudar a prevenir o desenvolvimento de DA no início da vida.

Embora a fisiopatologia da DA não seja completamente entendida, defeitos na barreira cutânea, respostas imunológicas disfuncionais e fatores ambientais são considerados as principais causas.15 A disbiose, a colonização da pele por microbiomas específicos, a inflamação por fungos associada à DA16 e a interação entre o hospedeiro e o microbioma podem agir como um imunomodulador.17 Os resultados deste estudo sugerem que a exposição ao microbioma ambiental, especialmente durante os períodos críticos de desenvolvimento, afeta o desenvolvimento de DA.

Poucos estudos examinaram os mecanismos subjacentes à associação entre o microbioma ambiental e a DA, ou o efeito dos componentes específicos do microbioma na patogênese da DA, embora o microbioma seja um importante componente do ambiente humano.12,18 Estudos anteriores em pacientes com DA tiveram como foco principal o mofo agindo como um aeroalérgeno durante o desenvolvimento de doenças alérgicas respiratórias e a inflamação da pele relacionada à colonização por fungos específicos, como as espécies Malassezia.8,19 Os mecanismos subjacentes à indução da DA por mofo podem incluir a sensibilização ao mofo ou o encadeamento de respostas imunológicas direcionadas contra componentes específicos do microbioma. Entretanto, poucos estudos, especialmente os estratificados de acordo com o momento da exposição, examinaram a associação entre a exposição ao mofo ambiental e a DA; assim, os mecanismos subjacentes permanecem desconhecidos.

O resultado deste estudo sugere que a exposição ao mofo encontrado no ambiente domiciliar durante o período pré‐natal pode afetar o desenvolvimento de DA por imunomodulação, possivelmente por meio de uma reação alérgica relacionada à IgE. Essa hipótese é embasada na constatação de níveis séricos totais de IgE mais elevados em neonatos com DA expostos a mofo durante o período pré‐natal do que em recém‐nascidos com DA que não foram expostos. Além disso, relatamos anteriormente que a exposição a mofo durante a infância está associada a maiores níveis séricos totais de IgE,13 embora os mecanismos subjacentes não tenham sido identificados. Os resultados de nosso estudo e de estudos anteriores sugerem que a exposição a mofo no início da vida pode induzir a reação alérgica mediada por IgE; contudo, não encontramos correlação significativa entre a gravidade da DA e a abundância relativa de Ascomycota não cultivado (r=0,347, p=0,399, não constam os dados). Esse fato sugere uma função dos componentes específicos do microbioma como indutores de reação alérgica por IgE no desenvolvimento de DA. São necessários estudos adicionais a fim de identificar os mecanismos subjacentes à associação entre a exposição ao mofo durante o período da gestação e o desenvolvimento de DA no início da vida.

A exposição a fatores ambientais durante o período pré‐natal pode afetar o desenvolvimento do sistema imunológico.20 O estresse pré‐natal da mãe e vários fatores ambientais podem causar mudanças na expressão genética por meio de mecanismos epigenéticos, especialmente durante períodos críticos do desenvolvimento, e afetar, assim, o desenvolvimento e a diferenciação do sistema imunológico.20–22 A própria exposição ao mofo pode causar respostas imunológicas alérgicas e os componentes do mofo, como as proteases, podem irritar a pele ou agir como indutores de reação alérgica por via aérea.23,24 Com base nas constatações acima, a alteração da resposta imunológica materna devido à exposição a mofo durante a gravidez pode afetar o desenvolvimento do sistema imunológico dos filhos e, assim, pode estar relacionada ao desenvolvimento de DA em neonatos.25 Neste estudo, não encontramos diferenças significativas na diversidade do microbioma entre neonatos saudáveis e com DA durante o período pré‐natal; contudo, essa abundância relativa de fungos específicos, como do Ascomycota não cultivado, no ambiente domiciliar durante os períodos pré‐natais foi maior em recém‐nascidos com DA do que em neonatos saudáveis. Os resultados deste estudo sugerem que a exposição a componentes específicos do microbioma, em vez do próprio mofo, especialmente durante períodos críticos do desenvolvimento, pode estar associada ao desenvolvimento de DA durante a infância. São necessários estudos adicionais em grande escala a fim de confirmar esses resultados.

Um componente proteico do Ascomycota pode se ligar aos ARNm e modulá‐los.26 Além disso, polissacarídeos fúngicos, inclusive os provenientes do filo Ascomycota, podem induzir a produção de radicais livres e a produção de citocinas associadas à inflamação.27 Em um estudo anterior, demonstramos que a exposição a mofo estava associada ao desenvolvimento de DA pela produção, por meio da citocina Th2, de espécies reativas de oxigênio (ERO).12 Desequilíbrios na produção de ERO também podem afetar a expressão genética.28 Em conjunto, esses resultados sugerem que a exposição a mofo em ambiente domiciliar, inclusive o Ascomycota, durante o período pré‐natal pode afetar o desenvolvimento de DA por meio de efeitos imunomodeladores.13

Este estudo tem algumas limitações. Primeiramente, a exposição a mofo foi determinada por meio de um questionário do estudo de coorte de nascimento prospectivo (Cocoa). Entretanto, um estudo anterior demonstrou que determinar a exposição ao mofo por meio de um questionário ou pela medição do total de esporos encontrados no ar gera resultados semelhantes.29 Em segundo, as análises de microbiomas encontrados em ambiente domiciliar foram limitadas pelo pequeno tamanho da amostra; contudo, foi possível identificar uma associação entre componentes específicos do microbioma e reação alérgica. O ponto forte do estudo é sua qualificação como estudo de coorte de nascimento prospectivo geral de base populacional. Os dados ajudarão a determinar o papel da exposição ao mofo no ambiente domiciliar durante períodos críticos no desenvolvimento de doenças alérgicas, inclusive a DA. Por fim, a exposição a mofo em ambiente domiciliar durante o período da gestação está associada ao desenvolvimento de DA no início da vida, possivelmente por meio da reação alérgica mediada por IgE. Portanto, evitar ou limitar a exposição ao mofo durante o período pré‐natal pode ajudar a prevenir a DA na infância.

Financiamento

Este estudo foi financiado pelo projeto coreano de P&D de tecnologia na área da saúde do Ministério da Saúde e Bem‐Estar, Coreia do Sul (bolsa n° HI13C16740000), e pela Pesquisa do Centro de Controle e Prevenção de Doenças da Coreia do Sul (2008‐E33030‐00, 2009‐E33033‐00, 2011‐E33021‐00, 2012‐E33012‐00, 2013‐E51003‐00, e 2014‐E51004‐00).

Conflitos de interesse

Os autores declaram não haver conflitos de interesse.

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Como citar este artigo: Lee E, Choi KY, Kang M‐J, Lee S‐Y, Yoon J, Cho H‐J, et al. Prenatal mold exposure is associated with development of atopic dermatitis in infants through allergic inflammation. J Pediatr (Rio J). 2020;96:125–31.

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