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no volume de ar exalado&#44; representa a fonte anat&#244;mica de CO<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#46; Tr&#234;s fases podem ser identificadas durante a CapV&#44;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;3</span></a> inclusive o <span class="elsevierStyleItalic">slope</span> da fase III &#40;SIII&#41;&#44; que tem correla&#231;&#227;o direta com o grau de varia&#231;&#227;o da ventila&#231;&#227;o&#47;perfus&#227;o no modelo de les&#227;o pulmonar e varia em um n&#250;mero elevado de doen&#231;as&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">4&#8211;7</span></a> Para rec&#233;m&#8208;nascidos&#44; o SIII p&#244;de possivelmente identificar prematuros com displasia broncopulmonar de outros sem doen&#231;a pulmonar&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a> O &#226;ngulo entre os <span class="elsevierStyleItalic">slopes</span> das fases II e III &#233; conhecido como &#237;ndice capnogr&#225;fico &#40;KPIv&#41; e pode ser usado como um teste de triagem para a gravidade da doen&#231;a pulmonar na FC&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a> Quando comparado com outros testes de avalia&#231;&#227;o da fun&#231;&#227;o pulmonar&#44; a CapV tem a vantagem de ser port&#225;til&#44; n&#227;o invasiva&#44; n&#227;o usar gases caros e ser feita com respira&#231;&#227;o espont&#226;nea&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">10&#8211;12</span></a> Al&#233;m disso&#44; anteriormente&#44; observamos que o SIII padronizado pelo volume tidal exalado &#40;SIII&#47;VT&#41; &#233; maior em crian&#231;as com asma&#44; pode refletir na homogeneidade da ventila&#231;&#227;o&#44; sugerir doen&#231;as respirat&#243;rias estruturais cr&#244;nicas&#46; Ap&#243;s o teste de provoca&#231;&#227;o com metacolina&#44; o SIII aumentou e subsequentemente diminuiu ap&#243;s a terapia inalat&#243;ria com agentes broncodilatadores&#46; Esse fato sugere o assincronismo no esvaziamento das unidades alveolares devido &#224; a&#231;&#227;o constritiva da metacolina nas vias a&#233;reas perif&#233;ricas&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a> Observamos tamb&#233;m um aumento no valor do SIII em indiv&#237;duos com FC quando comparados com crian&#231;as e adolescentes saud&#225;veis&#46; Os valores do SIII foram maiores em pacientes com espirometria normal&#44; sugeriram que a CapV pode identificar pacientes com altera&#231;&#245;es na homogeneidade da ventila&#231;&#227;o muito precocemente&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a></p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como hip&#243;tese&#44; acreditamos que a CapV pode captar anormalidades da fun&#231;&#227;o pulmonar precocemente no contexto da espirometria normal&#46; Al&#233;m disso&#44; enquanto a asma &#233; primariamente uma doen&#231;a das vias a&#233;reas que pode ser descrita por anormalidades espirom&#233;tricas&#44; a FC &#233; uma doen&#231;a mista parenquimatosa&#47;das pequenas vias a&#233;reas que seria mais bem descrita pela CapV e no SIII da capnografia&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Portanto&#44; o objetivo deste estudo foi comparar os marcadores para CapV e espirometria em crian&#231;as e adolescentes com asma&#44; FC e controles saud&#225;veis&#46; Al&#233;m disso&#44; avaliamos a capacidade dos marcadores de identificar a que grupo cada indiv&#237;duo pertence&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">M&#233;todos</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Foi feito um estudo transversal&#44; anal&#237;tico&#44; observacional e n&#227;o randomizado&#44; durante tr&#234;s anos no Laborat&#243;rio de Fisiologia Pulmonar &#40;Lafip&#41; da Universidade de Campinas para completar o recrutamento&#46; O projeto foi aprovado pelo Comit&#234; de &#201;tica em Pesquisa da Institui&#231;&#227;o &#40;n&#176; 419&#47;2005 e n&#176; 430&#47;2008&#41;&#46; Os respons&#225;veis pelas crian&#231;as assinaram um termo de consentimento informado&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Foram inclu&#237;dos tr&#234;s grupos de indiv&#237;duos&#58; &#40;i&#41; 103 com asma al&#233;rgica persistente controlada &#40;GAA&#41;&#59; 53 com FC &#40;GFC&#41; &#8211; fora do per&#237;odo de exacerba&#231;&#245;es pulmonares&#59; &#40;iii&#41; 40 volunt&#225;rios como controles saud&#225;veis &#40;GCS&#41;&#46; A idade de inclus&#227;o foi de seis a 15 anos&#44; de ambos os sexos&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os pacientes foram acompanhados no Ambulat&#243;rio de Pneumologia Pedi&#225;trica do Hospital Universit&#225;rio da institui&#231;&#227;o e recrutados durante a consulta de rotina&#46; Todos os pacientes em acompanhamento no servi&#231;o foram convidados a participar do estudo e apenas os pacientes que aceitaram participar foram inclu&#237;dos&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O diagn&#243;stico e classifica&#231;&#227;o da asma foram estabelecidos com os crit&#233;rios da <span class="elsevierStyleItalic">Global Initiative for Asthma</span> &#40;Gina&#41;&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os pacientes com asma apresentavam dosagem s&#233;rica de imunoglobulina E superior a 180 UI&#47;mL em pelo menos uma amostra de sangue&#44; eosin&#243;filos no sangue perif&#233;rico<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62; 4&#37; e resposta positiva a pelo menos um ant&#237;geno testado em testes cut&#226;neos de hipersensibilidade imediata&#46; Os pacientes com asma usaram corticosteroide inalado &#40;budesonida&#41; em forma de p&#243; seco com uma dose de 400 a 800 mcg&#47;dia e formoterol 12 mcg duas vezes&#47;dia&#44; por pelo menos 30 dias como crit&#233;rio de inclus&#227;o&#44; com o objetivo de obter&#8208;se uma popula&#231;&#227;o mais homog&#234;nea&#46; Nenhum paciente apresentou hist&#243;ria de ataque de asma que necessitasse de interna&#231;&#227;o em unidade de terapia intensiva no &#250;ltimo ano&#44; exacerba&#231;&#227;o ou pioria dos sintomas com necessidade de maior uso de broncodilatadores inalat&#243;rios ou corticosteroides sist&#234;micos por quatro semanas antes dos testes&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O diagn&#243;stico de FC foi feito pelo teste do suor com estimula&#231;&#227;o da sudorese atrav&#233;s da iontoforese pela pilocarpina &#40;pelo menos duas doses de concentra&#231;&#227;o de cloreto<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62; 60 mEq&#47;L&#41; e&#47;ou pela identifica&#231;&#227;o de duas muta&#231;&#245;es do gene regulador da condut&#226;ncia transmembrana da fibrose c&#237;stica &#40;<span class="elsevierStyleItalic">CFTR</span>&#41;&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O GCS era composto por volunt&#225;rios sadios&#44; sem tabagismo ativo ou passivo&#44; sem doen&#231;a respirat&#243;ria pr&#233;via ou atual&#44; que n&#227;o usavam medica&#231;&#227;o e n&#227;o tinham comorbidades conhecidas&#46; Os indiv&#237;duos inclu&#237;dos n&#227;o apresentaram grandes dificuldades para fazer a espirometria e a CapV&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As caracter&#237;sticas cl&#237;nicas dos participantes foram documentadas pela equipe m&#233;dica durante as consultas para a espirometria e a CapV&#46;</p><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Capnografia volum&#233;trica</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para a CapV&#44; foi usado o monitor de perfil respirat&#243;rio CO<span class="elsevierStyleInf">2</span>SMO Plus&#174; modelo DX&#8208;8100 &#40;Novametrix&#44; Wallingford&#44; EUA&#41; e o <span class="elsevierStyleItalic">software</span> Analysis Plus &#40;Oasis Analysis Plus&#174;&#44; MS&#44; EUA&#41; para Windows para registro das medidas e curvas da CapV&#46; Solicitamos aos participantes que se sentassem de costas para o monitor&#44; usassem um clipe nasal e respirassem pelo bocal&#46; Iniciamos com o registro dos marcadores da CapV por cinco minutos&#44; ap&#243;s observarmos a normaliza&#231;&#227;o do padr&#227;o respirat&#243;rio&#44; e selecionamos uma sequ&#234;ncia off&#8208;line dos ciclos respirat&#243;rios dos pacientes ap&#243;s a coleta&#44; exclu&#237;mos os ciclos do primeiro minuto&#44; os consideramos como um per&#237;odo de adapta&#231;&#227;o do indiv&#237;duo&#46; Ap&#243;s esse procedimento&#44; foram exclu&#237;dos os ciclos respirat&#243;rios que apresentaram padr&#245;es irregulares da curva da CapV&#44; como a aus&#234;ncia do plat&#244; devido ao vazamento de ar ou depress&#227;o do plat&#244; devido &#224; tosse&#46; Os ciclos em que a varia&#231;&#227;o do VT foi maior ou menor do que 25&#37; da m&#233;dia e nos quais o CO<span class="elsevierStyleInf">2</span> exalado foi maior ou menor do que 5&#37; da m&#233;dia tamb&#233;m foram exclu&#237;dos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;13&#44;14</span></a></p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A m&#233;dia dos marcadores dos ciclos remanescentes foi calculada e considerada como o resultado final&#46; Tr&#234;s fases podem ser identificadas durante a CapV&#58; &#40;fase I&#41; corresponde ao espa&#231;o morto anat&#244;mico&#59; &#40;fase II&#41; aumento r&#225;pido do CO<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#59; &#40;fase III&#41; forma&#231;&#227;o do plat&#244; de CO<span class="elsevierStyleInf">2</span> exalado correspondente ao volume de ar alveolar&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;3</span></a> Os marcadores analisados foram&#58; SII e SIII&#46; Usamos tamb&#233;m o &#237;ndice capnogr&#225;fico &#91;&#40;SIII &#47; SII&#41; x 100&#93; &#40;KPIv&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;9&#44;15</span></a> A normaliza&#231;&#227;o de SII e SIII pelo VT &#40;SII&#47;VT e SIII&#47;VT&#41; foi feita para compensar as varia&#231;&#245;es no tamanho dos indiv&#237;duos&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Espirometria</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para a avalia&#231;&#227;o da espirometria&#44; usamos o espir&#244;metro modelo CPFS&#47;D e o <span class="elsevierStyleItalic">software</span> BREEZE PF&#174; vers&#227;o 3&#46;8B &#40;MedGraphics&#44; MN&#44; EUA&#41;&#46; A triagem foi feita de acordo com as recomenda&#231;&#245;es da <span class="elsevierStyleItalic">European Respiratory Society</span> e <span class="elsevierStyleItalic">American Thoracic Society</span>&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a> Os pacientes foram instru&#237;dos a n&#227;o usar broncodilatadores de curta ou longa dura&#231;&#227;o por 12 horas antes do exame&#46; Os marcadores espirom&#233;tricos foram ajustados ao escore&#8208;z com o uso do <span class="elsevierStyleItalic">software</span> GLI2012 fornecido pela <span class="elsevierStyleItalic">Global Lung Initiative</span> &#40;GLI&#41; da <span class="elsevierStyleItalic">European Respiratory Society</span>&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a> Foram usados os seguintes marcadores para o estudo&#58; capacidade vital for&#231;ada &#40;CVF&#41;&#44; volume expirat&#243;rio for&#231;ado no primeiro segundo da CVF &#40;VEF<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#41;&#44; &#237;ndice de obstru&#231;&#227;o &#40;VEF<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#47;CVF&#41; e fluxo expirat&#243;rio for&#231;ado entre 25&#37; e 75&#37; da CVF&#46; &#40;FEF<span class="elsevierStyleInf">25&#8208;75&#37;</span>&#41; expressos como escore z e porcentagem do previsto&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">An&#225;lise estat&#237;stica</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Compara&#231;&#245;es entre marcadores independentes sem distribui&#231;&#227;o normal foram feitas com o teste de Mann&#8208;Whitney&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A curva ROC &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Receiver Operating Characteristic</span>&#41; e a &#225;rea sob a curva ROC &#40;AUC&#41; foram calculadas para avaliar o potencial dos marcadores de espirometria e CapV para diferenciar pacientes com asma de controles saud&#225;veis&#44; pacientes com FC de controles saud&#225;veis e pacientes com FC daqueles com asma&#46; Os marcadores da CapV que foram diferentes nos tr&#234;s grupos no estudo de associa&#231;&#227;o foram usados para a an&#225;lise da curva ROC&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A porcentagem do previsto foi usada devido ao seu extenso uso na pr&#225;tica cl&#237;nica&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a> Valores abaixo de 80&#37; do previsto para os marcadores espirom&#233;tricos foram considerados como abaixo do limite inferior do normal &#40;LIN&#41;&#46; Fizemos o escore&#8208;z dos marcadores da CapV para o GCS&#46; O LIN e o limite superior do normal &#40;LSN&#41; para os marcadores da CapV foram considerados<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8722;2 e<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 do escore z do GCS&#46; Um subgrupo de indiv&#237;duos dos tr&#234;s grupos foi considerado como tendo espirometria &#8220;normal&#8221;&#44; com o uso como crit&#233;rio de inclus&#227;o dos resultados de CVF&#44; VEF<span class="elsevierStyleInf">1</span> e VEF<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#47;CVF abaixo do LIN &#40;80&#37; do previsto para todos esses marcadores da espirometria&#41;&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para comparar os grupos e analisar a curva ROC&#44; usou&#8208;se o <span class="elsevierStyleItalic">software</span> SPSS &#40;SPSS Inc&#46;&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Statistical Package for Social Sciences</span>&#44; vers&#227;o 16&#46;0&#44; Chicago&#44; IL&#44; EUA&#41;&#46; O valor de alfa adotado foi de 0&#44;05&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os gr&#225;ficos para mediana e intervalo de confian&#231;a foram feitos com o MedCalc 16&#46;4&#46;3 &#40;MedCalc Software bvba&#44; Ostend&#44; B&#233;lgica&#59; <a href="https://www.medcalc.org/">https&#58;&#47;&#47;www&#46;medcalc&#46;org</a>&#44; 2016&#41;&#46;</p></span></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Resultados</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A an&#225;lise descritiva das vari&#225;veis antropom&#233;tricas e os dados obtidos da CapV e da espirometria entre GAA&#44; GFC e GCS s&#227;o apresentados na <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabela 1</a> e na <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">figura 1</a>&#46; Os pacientes com FC apresentam menor estatura e peso em rela&#231;&#227;o aos controles saud&#225;veis e aos pacientes com asma&#46; O SIII&#44; SIII &#47; VT e KPIv foram maiores nos grupos de doen&#231;as respirat&#243;rias em rela&#231;&#227;o ao grupo controle&#44; foram piores no GFC&#46; Apenas a VEF<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#47;CVF apresentou o mesmo grau de evid&#234;ncia &#40;p&#8208;valor<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;05&#41;&#44; com os menores valores observados no GAA&#46; Com exce&#231;&#227;o do SII&#44; os demais marcadores da CapV e todos os marcadores da espirometria diferenciaram o GCS do GAA e o GFC &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;05&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A an&#225;lise dos indiv&#237;duos com espirometria normal evidenciou que todos os marcadores&#44; com exce&#231;&#227;o da CVF&#44; eram diferentes entre o GCS e os pacientes &#40;GAA e GFC&#41;&#46; No entanto&#44; apenas os valores do KPIv &#40;maior no GFC&#41; e raz&#227;o VEF<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#47;CVF &#40;menor no GAA&#41; foram diferentes entre o GAA e o GFC&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A AUC para a CapV e a espirometria entre o GCS e os pacientes &#40;GAA e GFC&#41;&#44; assim como entre o GAA e o GFC&#44; s&#227;o apresentadas na <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabela 1</a> e na <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">figura 2</a>&#46; Sobre a diferencia&#231;&#227;o do GCS do GAA&#44; os marcadores foram diferentes &#40;valor de p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;05&#41;&#59; entretanto&#44; apenas o VEF<span class="elsevierStyleInf">1</span> e o VEF<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#47;CVF apresentaram valores de AUC superiores a 0&#44;800&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Na discrimina&#231;&#227;o entre os grupos GCS e o GFC&#44; os marcadores apresentaram diferen&#231;as entre os grupos &#40;p&#8208;valor<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;05&#41;&#44; com o maior valor de AUC para os marcadores VEF<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#47;CVF e CapV&#44; com o maior valor de AUC para KPIv &#40;0&#44;900&#41;&#46; Da mesma forma&#44; os marcadores CapV e VEF<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#47;CVF diferenciaram entre o GAA e o GFC e o KPIv apresentou o maior valor de AUC &#40;0&#44;763&#41;&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Quando os indiv&#237;duos com espirometria normal foram avaliados&#44; o CapV apresentou valores de AUC capazes de diferenciar o GCS do GAA &#40;SIII<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;768&#44; p&#8208;valor<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#59; SIII &#47; VT<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;730&#44; p&#8208;valor &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#59; KPIv<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;686&#44; p&#8208;valor<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;002&#41;&#59; bem como o GCS do GFC &#40;KPIv<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;866&#44; p&#8208;valor &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#59; SIII<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;822&#44; p&#8208;valor &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#59; SIII &#47; VT<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>742&#44; p&#8208;valor<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41;&#46; As AUCs que diferenciaram o GCS do GAA na espirometria foram&#58; VEF<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#47;CVF &#40;&#37; do previsto&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;814 &#40;p &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41; e VEF<span class="elsevierStyleInf">1</span> &#40;&#37; do previsto&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;726 &#40;p&#8208;valor &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41;&#46; Entre o GCS e o GFC&#44; os valores de VEF<span class="elsevierStyleInf">1</span> e VEF<span class="elsevierStyleInf">1</span> &#47; CVF &#40;&#37; do previsto&#41; foram diferentes &#40;valor de p &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;05&#41; &#40;AUC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;712 e 0&#44;702&#44; respectivamente&#41;&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A discrimina&#231;&#227;o do GAA do GFC&#44; em indiv&#237;duos com espirometria normal&#44; foi feita pelo KPIv &#40;AUC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;702&#44; p&#8208;valor<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;003&#41; e VEF<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#47;CVF &#40;&#37;&#41; &#40;AUC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;683&#44; p&#8208;valor<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;006&#41;&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">figura 3</a> apresenta a rela&#231;&#227;o entre os marcadores de espirometria e KPIv nos tr&#234;s grupos estudados&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Discuss&#227;o</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os autores do presente estudo n&#227;o conhecem outros que avaliem a capacidade dos marcadores da CapV de discriminar indiv&#237;duos com asma de indiv&#237;duos com FC e controles saud&#225;veis&#44; em compara&#231;&#227;o com os marcadores espirom&#233;tricos&#46; Al&#233;m disso&#44; um achado sem precedentes e substancial foi que SIII&#44; SIII&#47;VT e KPIv eram diferentes entre os tr&#234;s grupos avaliados&#44; com maiores valores para FC&#46; O VEF<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#47;CVF foi o &#250;nico marcador de espirometria a mostrar diferen&#231;a nos tr&#234;s grupos&#46; Al&#233;m disso&#44; em indiv&#237;duos com espirometria normal&#44; o KPIv e VEF<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#47;CVF foram diferentes entre os tr&#234;s grupos&#46; Al&#233;m disso&#44; a curva ROC diferenciou os indiv&#237;duos com asma ou FC do grupo controle&#44; tanto por meio da CapV &#40;melhor para identificar FC em rela&#231;&#227;o ao grupo controle com o uso do KPIv&#41; quanto atrav&#233;s da espirometria &#40;melhor para diferenciar a asma do grupo controle&#41;&#46; O KPIv foi o melhor par&#226;metro para distinguir a asma da FC&#44; mesmo em indiv&#237;duos com espirometria normal&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A busca de m&#233;todos para avaliar a fun&#231;&#227;o pulmonar em crian&#231;as e adolescentes com doen&#231;as pulmonares cr&#244;nicas e obstru&#231;&#227;o das vias a&#233;reas &#233; uma constante luta na comunidade cient&#237;fica&#46; A espirometria &#233; o instrumento mais usado para ensaios cl&#237;nicos randomizados como desfecho prim&#225;rio&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">19&#8211;22</span></a> No entanto&#44; o uso da espirometria sempre ser&#225; criticado&#44; apesar de sua import&#226;ncia&#44; principalmente pela grande variabilidade intrapessoal e pela falta de equa&#231;&#245;es para popula&#231;&#245;es distintas&#46; Portanto&#44; comparar a espirometria com outros m&#233;todos &#233; promissor&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Crian&#231;as apresentam v&#225;rias doen&#231;as pulmonares cr&#244;nicas com obstru&#231;&#227;o das vias a&#233;reas e cada uma delas apresenta maior ou menor grau de inflama&#231;&#227;o e reatividade br&#244;nquica nas vias a&#233;reas superiores e&#47;ou inferiores&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a></p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cada instrumento de avalia&#231;&#227;o provavelmente ter&#225; maior ou menor efic&#225;cia&#44; depende das doen&#231;as pulmonares cr&#244;nicas&#44; como mostra a <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">figura 3</a> para a CapV e a espirometria&#46; A busca pela caracteriza&#231;&#227;o da utilidade desses m&#233;todos tem como foco encontrar altera&#231;&#245;es anat&#244;micas &#40;tomografia computadorizada do t&#243;rax&#41; e funcionais &#91;espirometria&#44; sistema de oscilometria de impulso&#44; &#237;ndice de <span class="elsevierStyleItalic">clearance</span> pulmonar &#40;ICP&#41;&#44; pletismografia&#44; entre outros&#93;&#46; Em rela&#231;&#227;o &#224;s doen&#231;as inclu&#237;das em nosso estudo&#44; a asma difere da FC&#44; considera&#8208;se a predomin&#226;ncia inicial de obstru&#231;&#227;o&#44; manuten&#231;&#227;o e progress&#227;o da obstru&#231;&#227;o fixa das vias a&#233;reas&#46; A asma afeta as grandes vias a&#233;reas e&#44; se n&#227;o for tratada&#44; cresce nas pequenas vias a&#233;reas&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a> Por outro lado&#44; o oposto acontece na FC&#58; a doen&#231;a come&#231;a nas pequenas vias a&#233;reas e cresce nas grandes vias a&#233;reas&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a> Esses achados s&#227;o ilustrados pelos nossos dados &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#41;&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os <span class="elsevierStyleItalic">slopes</span> da CapV avaliam a parte volum&#233;trica das vias a&#233;reas&#44; onde ocorre o movimento dos gases por difus&#227;o&#46; A espirometria&#44; por outro lado&#44; avalia melhor as altera&#231;&#245;es do fluxo nas vias a&#233;reas condutoras &#8211; o movimento de gases nessa regi&#227;o &#233; mais intenso devido &#224; convec&#231;&#227;o&#46; Portanto&#44; era esperado que houvesse diferen&#231;as entre os resultados desses instrumentos na avalia&#231;&#227;o das v&#225;rias doen&#231;as pulmonares cr&#244;nicas com obstru&#231;&#227;o das vias a&#233;reas em crian&#231;as&#44; decorrentes de comprometimentos nas vias a&#233;reas proximais ou distais&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Gustafsson et al&#46; compararam asma e FC com o uso de ICP e espirometria&#59; nossos resultados e os resultados do autor sugerem que as altera&#231;&#245;es das vias a&#233;reas na FC afetam a periferia pulmonar de forma mais extensivamente do que na asma&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a> Tamb&#233;m&#44; Fuchs et al&#46; apresentaram associa&#231;&#227;o entre o KPIv da CapV e ICP&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a> De acordo com nossos dados&#44; as diferen&#231;as entre a espirometria e a CapV no GCS&#44; GAA e GFC ocorreram e observamos a presen&#231;a de espirometria e KPIv concomitantemente alterados no GFC&#46; Al&#233;m disso&#44; espirometria normal ocorreu no GFC e GAA &#40;bem como no GCS&#41;&#46; V&#225;rios pacientes com FC e espirometria normal apresentaram KPIv alterado&#44; sugeriu&#8208;se que as altera&#231;&#245;es avaliadas pela CapV podem ocorrer mais precocemente do que na espirometria e esse fato foi anteriormente documentado para outros marcadores de CapV e ICP&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;26</span></a> Um comportamento similar ocorreu entre o ICP e o VEF<span class="elsevierStyleInf">1</span> na FC&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a> Por outro lado&#44; pacientes com asma podem apresentar espirometria alterada com KPIv normal&#44; sugeriu&#8208;se que as altera&#231;&#245;es de fluxo s&#227;o mais frequentes e afetam as vias a&#233;reas proximais&#46; Pacientes com asma que apresentam espirometria normal e KPIv alterado seriam mais dif&#237;ceis de explicar&#46; Esses indiv&#237;duos poderiam constituir fen&#243;tipos menos conhecidos e que merecem estudo com biomarcadores funcionais e inflamat&#243;rios para caracterizar o tipo de asma&#46;</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para destacar a import&#226;ncia da CapV na avalia&#231;&#227;o das doen&#231;as pulmonares <span class="elsevierStyleItalic">versus</span> a espirometria&#44; usamos a curva ROC para discriminar os diferentes grupos&#46; De acordo com nossos dados&#44; a CapV provou ser um instrumento &#250;til para diferenciar pacientes com FC de controles saud&#225;veis&#44; tanto em adultos quanto em crian&#231;as<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;13</span></a> e para diferenciar crian&#231;as&#44; adolescentes e adultos com asma de indiv&#237;duos saud&#225;veis&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;28</span></a></p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os marcadores espirom&#233;tricos &#40;VEF<span class="elsevierStyleInf">1</span> e VEF<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#47;CVF&#41; foram melhores do que os marcadores da CapV para diferenciar o GAA e o GCS na curva ROC&#46; Por outro lado&#44; os marcadores da CapV apresentam uma maior AUC para distinguir entre o GFC e o GCS&#46; O&#8217;Neal et al&#46; encontraram uma maior AUC com ICP do que com a espirometria&#44; para diferenciar a FC e os controles saud&#225;veis&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a> A espirometria e a CapV foram eficazes para diferenciar indiv&#237;duos saud&#225;veis de pacientes com doen&#231;a pulmonar&#46; Na diferen&#231;a entre GAA e GFC&#44; apenas KPIv e VEF<span class="elsevierStyleInf">1</span> &#47;CFC foram significativos&#44; o KPIv foi maior &#40;AUC &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;700&#41;&#46;</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ao avaliar os indiv&#237;duos com espirometria normal&#44; os marcadores CapV apresentaram maior comprometimento da homogeneidade da ventila&#231;&#227;o no GFC e no GAA em rela&#231;&#227;o ao grupo controle&#46; No entanto&#44; a CapV foi melhor do que a espirometria para diferenciar o GCS do GFC&#46; Nessa situa&#231;&#227;o&#44; a CapV tamb&#233;m foi melhor do que a espirometria para discriminar entre a GFC e o GAA&#44; considerou&#8208;se uma AUC &#8805; 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diferentes marcadores de deteriora&#231;&#227;o da fun&#231;&#227;o pulmonar ser&#227;o mais &#250;teis&#46; Finalmente&#44; a CapV pode descrever mais precocemente e com maior precis&#227;o a fisiopatologia da FC do que a espirometria&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Conflitos de interesse</span><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os autores declaram n&#227;o haver conflitos de interesse&#46;</p></span></span>"
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          "pt" => "<p id="spar0045" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Associa&#231;&#227;o dos par&#226;metros mensurados na capnografia volum&#233;trica e espirometria entre indiv&#237;duos controles saud&#225;veis &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>40&#41; e pacientes com asma al&#233;rgica &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>103&#41; e fibrose c&#237;stica &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>53&#41;&#46; Os dados s&#227;o apresentados pela mediana &#40;ponto vermelho&#41; e intervalo de confian&#231;a de 95&#37; &#40;intersec&#231;&#227;o verde&#41;&#46; A&#46; SIII &#40;controle saud&#225;vel&#41; 12&#44;08&#59; &#40;asma&#41; 17&#44;55&#59; &#40;fibrose c&#237;stica &#8208; GFC&#41; 27&#44;86&#46; B&#46; SIII &#47;VT&#58; SIII&#58; &#40;controle saud&#225;vel&#41; 0&#44;03&#59; &#40;asma&#41; 0&#44;05&#59; &#40;GFC&#41; 0&#44;08&#46; C&#46; KPIv&#58; &#40;controle saud&#225;vel&#41; 2&#44;53&#59; &#40;asma&#41; 3&#44;41&#59; &#40;GFC&#41; 4&#44;96&#46; Os dados s&#227;o apresentados pela mediana&#46; Alfa<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;05&#46; Todos os dados apresentaram valor de <span class="elsevierStyleItalic">p</span> com associa&#231;&#227;o positiva&#46; O SII e SIII s&#227;o apresentados em mmHg&#44; mil&#237;metros de merc&#250;rio&#46; A an&#225;lise estat&#237;stica foi feita pelo teste de Mann&#8208;Whitney e comparamos dois grupos de cada vez&#46; mmHg&#44; mil&#237;metros de merc&#250;rio&#59; L&#44; litros&#59; VT&#44; volume tidal exalado&#59; SII&#44; <span class="elsevierStyleItalic">slope</span> da fase II&#59; SIII&#44; <span class="elsevierStyleItalic">slope</span> da fase III&#59; KPIv&#44; raz&#227;o entre o SII e SIII multiplicada por 100&#46;</p>"
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Marcadores&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">GCS&#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>40&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">GAA&#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>103&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">GFC&#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>53&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">GCS<span class="elsevierStyleItalic">versus</span> GAA&#40;<span class="elsevierStyleItalic">p&#8208;valor</span>&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">GCS<span class="elsevierStyleItalic">versus</span> GFC<span class="elsevierStyleItalic">&#40;p&#8208;valor&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">GAA<span class="elsevierStyleItalic">versus</span> GFC<span class="elsevierStyleItalic">&#40;p&#8208;valor&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Idade &#40;anos&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">10&#44;51 &#40;6&#44;52 a 15&#44;01&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">10&#44;91 &#40;6&#44;21 a 15&#44;56&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">10&#44;29 &#40;6&#44;02 a 15&#44;79&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;167&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;647&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;071&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Peso &#40;kg&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">39&#44;55 &#40;18&#44;60 a 89&#44;30&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">36&#44;5 &#40;15&#44;80 a 65&#44;50&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">28&#44;60 &#40;16&#44;90 a 62&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;096&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">0&#44;001</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">0&#44;001</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Altura &#40;cm&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">147 &#40;110 a 168&#44;40&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">143&#44;50 &#40;110 a 175&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">135 &#40;108 a 181&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;613&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">0&#44;021</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">0&#44;007</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">SII &#40;mmHg&#47;L&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">461&#44;59 &#40;255&#44;60 a 857&#44;30&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">506&#44;60 &#40;267 a 1051&#44;10&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">467&#44;15 &#40;236&#44;60 a 1179&#44;30&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">0&#44;101</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;798&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;23&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">SIII &#40;mmHg&#47;L&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">12&#44;31 &#40;4&#44;50 a 27&#44;70&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">17&#44;55 &#40;5&#44;60 a 51&#44;90&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">27&#44;86 &#40;6&#44;50 a 69&#44;80&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">&#60;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleBold">0&#44;001</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">&#60;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleBold">0&#44;001</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">SII&#47;VT&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;17 &#40;0&#44;35 a 3&#44;42&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;44 &#40;0&#44;21 a 4&#44;82&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;41 &#40;0&#44;32 a 5&#44;44&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;043&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;203&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;688&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">SIII&#47;VT&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;03 &#40;0&#44;004 a 0&#44;12&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;05 &#40;0&#44;004 a 0&#44;25&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;08 &#40;0&#44;012 a 0&#44;37&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">&#60;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleBold">0&#44;001</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">&#60;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleBold">0&#44;001</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">0&#44;001</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">KPIv&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&#44;53 &#40;1&#44;25 a 4&#44;09&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3&#44;41 &#40;1&#44;79 a 10&#44;78&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4&#44;96 &#40;1&#44;63 a 16&#44;94&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">&#60;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleBold">0&#44;001</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">&#60;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleBold">0&#44;001</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">&#60;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleBold">0&#44;001</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">VEF<span class="elsevierStyleInf">1</span> &#40;&#37; do previsto&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">101&#44;27 &#40;74&#44;64 a 126&#44;70&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">81&#44;71 &#40;26&#44;32 a 121&#44;90&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">82&#44;01 &#40;35&#44;42 a 113&#44;56&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">&#60;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleBold">0&#44;001</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">&#60;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleBold">0&#44;001</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;741&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">VEF<span class="elsevierStyleInf">1</span> &#40;escore z&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;11 &#40;&#8722;2&#44;12 a 2&#44;34&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8722;1&#44;57 &#40;&#8722;5&#44;79 a 1&#44;77&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8722;1&#44;47 &#40;&#8722;5&#44;27 a 1&#44;14&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">&#60;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleBold">0&#44;001</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">&#60;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleBold">0&#44;001</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;789&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CVF &#40;&#37; do previsto&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">97&#44;15 &#40;82&#44;48 a 118&#44;77&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">90&#44;42 &#40;51&#44;63 a 148&#44;01&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">86&#44;40 &#40;53&#44;05 a 116&#44;77&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">0&#44;001</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">&#60;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleBold">0&#44;001</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;051&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CVF &#40;escore z&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8722;0&#44;24 &#40;&#8722;1&#44;51 a 1&#44;56&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8722;0&#44;82 &#40;&#8722;4&#44;27 a 3&#44;82&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8722;1&#44;17 &#40;&#8722;4&#44;16 a 1&#44;33&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">0&#44;001</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">&#60;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleBold">0&#44;001</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;062&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">VEF<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#47;CVF &#40;&#37; do previsto&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">104&#44;19 &#40;89&#44;26 a 112&#44;26&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">90&#44;43 &#40;50&#44;52 a 112&#44;63&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">95&#44;79 &#40;67&#44;06 a 109&#44;03&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">&#60;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleBold">0&#44;001</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">&#60;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleBold">0&#44;001</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">0&#44;011</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">VEF<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#47;FVC &#40;escore z&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;75 &#40;&#8722;1&#44;49 a 2&#44;48&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8722;1&#44;31 &#40;&#8722;4&#44;44 a 2&#44;12&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8722;0&#44;60 &#40;&#8722;3&#44;55 a 1&#44;46&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">&#60;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleBold">0&#44;001</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">&#60;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleBold">0&#44;001</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">0&#44;013</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">FEF<span class="elsevierStyleInf">25&#8208;75&#37;</span> &#40;&#37; do previsto&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">107&#44;59 &#40;35&#44;48 a 142&#44;48&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">62&#44;79 &#40;8&#44;75 a 137&#44;55&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">67&#44;79 &#40;12&#44;23 a 129&#44;85&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">&#60;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleBold">0&#44;001</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">&#60;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleBold">0&#44;001</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;294&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">FEF<span class="elsevierStyleInf">25&#8208;75&#37;</span> &#40;escore z&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;34 &#40;&#8722;3&#44;31 a 1&#44;85&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8722;1&#44;79 &#40;&#8722;6&#44;28 a 1&#44;59&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8722;1&#44;60 &#40;&#8722;5&#44;83 a 1&#44;24&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">&#60;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleBold">0&#44;001</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">&#60;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleBold">0&#44;001</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;203&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " colspan="7" align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Indiv&#237;duos com valores normais na espirometria</th></tr><tr title="table-row"><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Marcadores&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">GCS&#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>39&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">GAA&#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>57&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">GFC&#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>28&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">GCS<span class="elsevierStyleItalic">versus</span> GAA&#40;<span class="elsevierStyleItalic">p&#8208;valor</span>&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">GCS<span class="elsevierStyleItalic">versus</span> GFC<span class="elsevierStyleItalic">&#40;p&#8208;valor&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">GAA<span class="elsevierStyleItalic">versus</span> GFC<span class="elsevierStyleItalic">&#40;p&#8208;valor&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">SIII &#40;mmHg&#47;L&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">12&#44;31 &#40;4&#44;53 a 27&#44;73&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">16&#44;88 &#40;6&#44;78 a 37&#44;85&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">21&#44;77 &#40;6&#44;46 a 56&#44;82&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">&#60;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleBold">0&#44;001</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">&#60;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleBold">0&#44;001</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;065&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">SIII&#47;TV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;03 &#40;0&#44;004 a 0&#44;13&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;05 &#40;0&#44;01 a 0&#44;18&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;08 &#40;0&#44;01 a 0&#44;32&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">&#60;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleBold">0&#44;001</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">0&#44;001</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;350&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">KPIv&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&#44;55 &#40;1&#44;25 a 4&#44;09&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3&#44;14 &#40;1&#44;79 a 10&#44;78&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4&#44;47 &#40;1&#44;63 a 14&#44;33&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">0&#44;002</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">&#60;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleBold">0&#44;001</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">0&#44;003</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">VEF<span class="elsevierStyleInf">1</span> &#40;&#37; do previsto&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">101&#44;41 &#40;84&#44;27 a 126&#44;70&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">90&#44;93 &#40;80&#44;23 a 121&#44;90&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">92&#44;78 &#40;80&#44;65 a 113&#44;56&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">&#60;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleBold">0&#44;001</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">0&#44;003</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;779&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> &#40;escore z&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;13 &#40;&#8722;1&#44;30 a 2&#44;34&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8722;0&#44;75 &#40;&#8722;1&#44;67 a 1&#44;77&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8722;0&#44;61 &#40;&#8722;1&#44;67 a 1&#44;14&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">&#60;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleBold">0&#44;001</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">0&#44;003</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;793&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">FVC &#40;&#37; do previsto&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">97&#44;25 &#40;82&#44;48 a 118&#44;77&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">95&#44;79 &#40;80&#44;14 a 148&#44;01&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">92&#44;15 &#40;81&#44;70 a 112&#44;46&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;389&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;069&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;266&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">FVC &#40;escore z&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8722;0&#44;23 &#40;&#8722;1&#44;51 a 1&#44;56&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">&#8722;0&#44;37 &#40;&#8722;1&#44;65 a 3&#44;82&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">&#8722;0&#44;67 &#40;&#8722;1&#44;57 a 1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;389&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;071&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;282&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#47;FVC &#40;&#37; do previsto&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">104&#44;31 &#40;90&#44;67 a 112&#44;26&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">95&#44;23 &#40;80&#44;58 a 112&#44;63&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">99&#44;67 &#40;90&#44;30 a 109&#44;03&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleBold">0&#44;001</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">0&#44;005</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">0&#44;006</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#47;FVC &#40;escore z&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;77 &#40;&#8722;1&#44;27 a 2&#44;48&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8722;0&#44;69 &#40;&#8722;2&#44;32 a 2&#44;12&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8722;0&#44;06 &#40;&#8722;1&#44;37 a 1&#44;46&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleBold">0&#44;001</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">0&#44;007</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">FEF<span class="elsevierStyleInf">25&#8208;75&#37;</span> &#40;&#37; do previsto&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">108&#44;20 &#40;63&#44;49 a 142&#44;48&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">82&#44;61 &#40;63&#44;28 a 135&#44;56&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">90&#44;56 &#40;72&#44;94 a 129&#44;85&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleBold">0&#44;001</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;221&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;081&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">FEF<span class="elsevierStyleInf">25&#8208;75&#37;</span> &#40;escore z&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;35 &#40;&#8722;1&#44;64 a 1&#44;85&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleBold">0&#44;001</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " colspan="7" align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&#193;rea sob a curva para capnografia volum&#233;trica e espirometria entre grupo controle saud&#225;vel &#40;GCS&#41; &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>40&#41;&#44; grupo de pacientes com asma al&#233;rgica &#40;GAA&#41; &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>103&#41; e grupo de pacientes com fibrose c&#237;stica &#40;GFC&#41; &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>53&#41;&#46;</th></tr><tr title="table-row"><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Marcadores&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">GCS <span class="elsevierStyleItalic">versus</span> GAA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">GCS <span class="elsevierStyleItalic">versus</span> GFC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">GAA <span class="elsevierStyleItalic">versus</span> GFC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">GCS<span class="elsevierStyleItalic">versus</span> GAA &#40;<span class="elsevierStyleItalic">p&#8208;valor</span>&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">GCS<span class="elsevierStyleItalic">versus</span> GFC<span class="elsevierStyleItalic">&#40;p&#8208;valor&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleItalic">AAG</span><span class="elsevierStyleItalic">versus GFC</span><span class="elsevierStyleItalic">&#40;p&#8208;valor&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">SIII &#40;mmHg&#47;L&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;782<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;899<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;722<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">&#60;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleBold">0&#44;001</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">&#60;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleBold">0&#44;001</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">&#60;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleBold">0&#44;001</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">SIII&#47;TV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;732<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;831<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;660<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">&#60;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleBold">0&#44;001</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">&#60;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleBold">0&#44;001</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">0&#44;001</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">KPIv&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;737<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;927<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;763<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">&#60;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleBold">0&#44;001</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> &#40;&#37; do previsto&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;836<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;836<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;516<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">&#60;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleBold">0&#44;001</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;741&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">FEV<span class="elsevierStyleInf">1</span> &#40;escore z&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;839<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;622<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">FEF<span class="elsevierStyleInf">25&#8208;75&#37;</span> &#40;&#37; do previsto&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;839<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;778<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;551<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">&#60;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleBold">0&#44;001</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;294&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">FEF<span class="elsevierStyleInf">25&#8208;75&#37;</span> &#40;escore z&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;843<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;780<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;562<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">&#60;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleBold">0&#44;001</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;203&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Pacientes com espirometria normal&#46; GCS &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>39&#41;&#44; GAA &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>57&#41; e GFC &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>28&#41;&#46;</th></tr><tr title="table-row"><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Markers&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">GCS <span class="elsevierStyleItalic">versus</span> AAG&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">GCS <span class="elsevierStyleItalic">versus</span> GFC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">AAG <span class="elsevierStyleItalic">versus</span> GFC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">GCS <span class="elsevierStyleItalic">versus</span> AAG &#40;<span class="elsevierStyleItalic">p&#8208;valor</span>&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">GCS <span class="elsevierStyleItalic">versus</span> GFC<span class="elsevierStyleItalic">&#40;p&#8208;valor&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">AAG <span class="elsevierStyleItalic">versus</span> GFC<span class="elsevierStyleItalic">&#40;p&#8208;valor&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">SIII &#40;mmHg&#47;L&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;768<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;822<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;623<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">&#60;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleBold">0&#44;001</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">&#60;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleBold">0&#44;001</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;065&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">SIII&#47;TV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;730<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;742<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;563<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">&#60;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleBold">0&#44;001</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;350&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Vol. 96. Núm. 2.
Páginas 255-263 (março - abril 2020)
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Vol. 96. Núm. 2.
Páginas 255-263 (março - abril 2020)
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Volumetric capnography versus spirometry for the evaluation of pulmonary function in cystic fibrosis and allergic asthma
Capnografia volumétrica versus espirometria para avaliação da função pulmonar na fibrose cística e na asma alérgica
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Armando Almeida‐Juniora, Fernando Augusto Lima Marsonb,c,
Autor para correspondência
fernandolimamarson@hotmail.com

Autores para correspondência.
, Celize Cruz Bresciani Almeidaa, Maria Ângela Gonçalves Oliveira Ribeiroa,c, Ilma Aparecida Paschoald, Marcos Mello Moreirad, José Dirceu Ribeiroa,c,
Autor para correspondência
jdirceuribeiro@gmail.com

Autores para correspondência.
a Universidade Estadual de Campinas (Unicamp), Faculdade de Ciências Médicas, Departamento de Pediatria, Campinas, SP, Brasil
b Universidade Estadual de Campinas (Unicamp), Faculdade de Ciências Médicas, Departamento de Genética Médica e Medicina Genômica, Campinas, SP, Brasil
c Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP), Faculdade de Ciências Médicas, Laboratório de Fisiologia Pulmonar (LAFIP), Centro de Investigação em Pediatria (CIPED), Campinas, SP, Brasil
d Universidade Estadual de Campinas (Unicamp), Faculdade de Ciências Médicas, Departamento de Clínica Médica, Campinas, SP, Brasil
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Tabela 1. Associação de variáveis antropométricas e dados obtidos através da capnografia volumétrica e da espirometria entre o grupo controle saudável (GCS) e pacientes com asma alérgica (GAA) ou fibrose cística (GFC)
Abstract
Objective

To compare the values of the markers for volumetric capnography and spirometry and their ability to classify children and adolescents with asthma, cystic fibrosis (CF), and healthy controls.

Methods

This was a cross‐sectional study that included 103 patients with controlled persistent allergic asthma, 53 with CF and a healthy control group with 40 volunteers (aged 6–15 years), of both sexes. The individuals underwent volumetric capnography and spirometry.

Results

Phase III slope (SIII), SIII standardized by exhaled tidal volume (SIII/TV) and capnographic index (SIII/SII)×100 (KPIv) were different among the three groups assessed, with highest values for CF. The relation between the forced expiratory volume in one second and the forced vital capacity (FEV1/FVC) was the only spirometric marker that presented difference on the three groups. On individuals with normal spirometry, KPIv and FEV1/FVC were different among the three groups. The ROC curve identified the individuals with asthma or CF from the control group, both through volumetric capnography (better to identify CF in relation to the control using KPIv) and through spirometry (better to identify asthma in relation to the control). KPIv was the best parameter to distinguish asthma from CF, even in individuals with normal spirometry.

Conclusion

Volumetric capnography and spirometry identified different alterations in lung function on asthma, CF, and healthy controls, allowing the three groups to be distinguished.

Keywords:
Asthma
Cystic fibrosis
Pulmonary function
Spirometry
Volumetric capnography
Resumo
Objetivo

Comparar os valores dos marcadores para capnografia volumétrica e espirometria e sua capacidade de classificar crianças e adolescentes com asma, fibrose cística (FC) e controles saudáveis.

Métodos

Foi realizado um estudo transversal que incluiu 103 pacientes com asma alérgica persistente controlada, 53 com FC e um grupo controle saudável com 40 voluntários (6 a 15 anos), de ambos os sexos. Os indivíduos foram submetidos a capnografia volumétrica e espirometria.

Resultados

O slope da fase III (SIII), SIII padronizada pelo volume tidal exalado (SIII/VT) e o índice capnográfico (SIII/SII)×100 (KPIv) foram diferentes entre os três grupos avaliados, com maiores valores para o grupo FC. A relação entre o volume expiratório forçado no primeiro segundo e a capacidade vital forçada (VEF1/CVF) foi o único marcador de espirometria com diferenças nos três grupos. Nos indivíduos com espirometria normal, o KPIv e VEF1/CVF foram diferentes entre os três grupos. A curva ROC diferenciou os indivíduos com asma ou FC daqueles do grupo controle, ambos através da capnografia volumétrica (melhor para identificar a FC em relação aos controles pelo KPIv) e por meio da espirometria (melhor para identificar a asma em relação aos controles). O KPIv foi o melhor parâmetro para distinguir a asma da FC, mesmo em indivíduos com espirometria normal.

Conclusão

A capnografia volumétrica e a espirometria identificaram diferentes alterações de função pulmonar na asma, na FC e nos controles saudáveis, permitiram que os três grupos fossem diferenciados.

Palavras‐chave:
Asma
Fibrose cística
Função pulmonar
Espirometria
Capnografia volumétrica
Texto Completo
Introdução

A asma está entre as doenças crônicas mais comuns em crianças e adolescentes; entretanto, a fibrose cística (FC) é pouco prevalente.1 Ambas as doenças pulmonares crônicas (FC e asma) apresentam obstrução das vias aéreas, mas cada uma delas com uma fisiopatologia diferente. Vários instrumentos têm sido estudados e propostos para avaliar os danos anatômicos e funcionais causados por ambas as doenças. A capnografia volumétrica (CapV) permite a análise gráfica do padrão de concentração de dióxido de carbono (CO2) no volume de ar exalado, representa a fonte anatômica de CO2. Três fases podem ser identificadas durante a CapV,2,3 inclusive o slope da fase III (SIII), que tem correlação direta com o grau de variação da ventilação/perfusão no modelo de lesão pulmonar e varia em um número elevado de doenças.4–7 Para recém‐nascidos, o SIII pôde possivelmente identificar prematuros com displasia broncopulmonar de outros sem doença pulmonar.8 O ângulo entre os slopes das fases II e III é conhecido como índice capnográfico (KPIv) e pode ser usado como um teste de triagem para a gravidade da doença pulmonar na FC.9 Quando comparado com outros testes de avaliação da função pulmonar, a CapV tem a vantagem de ser portátil, não invasiva, não usar gases caros e ser feita com respiração espontânea.10–12 Além disso, anteriormente, observamos que o SIII padronizado pelo volume tidal exalado (SIII/VT) é maior em crianças com asma, pode refletir na homogeneidade da ventilação, sugerir doenças respiratórias estruturais crônicas. Após o teste de provocação com metacolina, o SIII aumentou e subsequentemente diminuiu após a terapia inalatória com agentes broncodilatadores. Esse fato sugere o assincronismo no esvaziamento das unidades alveolares devido à ação constritiva da metacolina nas vias aéreas periféricas.10 Observamos também um aumento no valor do SIII em indivíduos com FC quando comparados com crianças e adolescentes saudáveis. Os valores do SIII foram maiores em pacientes com espirometria normal, sugeriram que a CapV pode identificar pacientes com alterações na homogeneidade da ventilação muito precocemente.13

Como hipótese, acreditamos que a CapV pode captar anormalidades da função pulmonar precocemente no contexto da espirometria normal. Além disso, enquanto a asma é primariamente uma doença das vias aéreas que pode ser descrita por anormalidades espirométricas, a FC é uma doença mista parenquimatosa/das pequenas vias aéreas que seria mais bem descrita pela CapV e no SIII da capnografia.

Portanto, o objetivo deste estudo foi comparar os marcadores para CapV e espirometria em crianças e adolescentes com asma, FC e controles saudáveis. Além disso, avaliamos a capacidade dos marcadores de identificar a que grupo cada indivíduo pertence.

Métodos

Foi feito um estudo transversal, analítico, observacional e não randomizado, durante três anos no Laboratório de Fisiologia Pulmonar (Lafip) da Universidade de Campinas para completar o recrutamento. O projeto foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Instituição (n° 419/2005 e n° 430/2008). Os responsáveis pelas crianças assinaram um termo de consentimento informado.

Foram incluídos três grupos de indivíduos: (i) 103 com asma alérgica persistente controlada (GAA); 53 com FC (GFC) – fora do período de exacerbações pulmonares; (iii) 40 voluntários como controles saudáveis (GCS). A idade de inclusão foi de seis a 15 anos, de ambos os sexos.

Os pacientes foram acompanhados no Ambulatório de Pneumologia Pediátrica do Hospital Universitário da instituição e recrutados durante a consulta de rotina. Todos os pacientes em acompanhamento no serviço foram convidados a participar do estudo e apenas os pacientes que aceitaram participar foram incluídos.

O diagnóstico e classificação da asma foram estabelecidos com os critérios da Global Initiative for Asthma (Gina).

Os pacientes com asma apresentavam dosagem sérica de imunoglobulina E superior a 180 UI/mL em pelo menos uma amostra de sangue, eosinófilos no sangue periférico> 4% e resposta positiva a pelo menos um antígeno testado em testes cutâneos de hipersensibilidade imediata. Os pacientes com asma usaram corticosteroide inalado (budesonida) em forma de pó seco com uma dose de 400 a 800 mcg/dia e formoterol 12 mcg duas vezes/dia, por pelo menos 30 dias como critério de inclusão, com o objetivo de obter‐se uma população mais homogênea. Nenhum paciente apresentou história de ataque de asma que necessitasse de internação em unidade de terapia intensiva no último ano, exacerbação ou pioria dos sintomas com necessidade de maior uso de broncodilatadores inalatórios ou corticosteroides sistêmicos por quatro semanas antes dos testes.

O diagnóstico de FC foi feito pelo teste do suor com estimulação da sudorese através da iontoforese pela pilocarpina (pelo menos duas doses de concentração de cloreto> 60 mEq/L) e/ou pela identificação de duas mutações do gene regulador da condutância transmembrana da fibrose cística (CFTR).

O GCS era composto por voluntários sadios, sem tabagismo ativo ou passivo, sem doença respiratória prévia ou atual, que não usavam medicação e não tinham comorbidades conhecidas. Os indivíduos incluídos não apresentaram grandes dificuldades para fazer a espirometria e a CapV.

As características clínicas dos participantes foram documentadas pela equipe médica durante as consultas para a espirometria e a CapV.

Capnografia volumétrica

Para a CapV, foi usado o monitor de perfil respiratório CO2SMO Plus® modelo DX‐8100 (Novametrix, Wallingford, EUA) e o software Analysis Plus (Oasis Analysis Plus®, MS, EUA) para Windows para registro das medidas e curvas da CapV. Solicitamos aos participantes que se sentassem de costas para o monitor, usassem um clipe nasal e respirassem pelo bocal. Iniciamos com o registro dos marcadores da CapV por cinco minutos, após observarmos a normalização do padrão respiratório, e selecionamos uma sequência off‐line dos ciclos respiratórios dos pacientes após a coleta, excluímos os ciclos do primeiro minuto, os consideramos como um período de adaptação do indivíduo. Após esse procedimento, foram excluídos os ciclos respiratórios que apresentaram padrões irregulares da curva da CapV, como a ausência do platô devido ao vazamento de ar ou depressão do platô devido à tosse. Os ciclos em que a variação do VT foi maior ou menor do que 25% da média e nos quais o CO2 exalado foi maior ou menor do que 5% da média também foram excluídos.10,13,14

A média dos marcadores dos ciclos remanescentes foi calculada e considerada como o resultado final. Três fases podem ser identificadas durante a CapV: (fase I) corresponde ao espaço morto anatômico; (fase II) aumento rápido do CO2; (fase III) formação do platô de CO2 exalado correspondente ao volume de ar alveolar.2,3 Os marcadores analisados foram: SII e SIII. Usamos também o índice capnográfico [(SIII / SII) x 100] (KPIv).8,9,15 A normalização de SII e SIII pelo VT (SII/VT e SIII/VT) foi feita para compensar as variações no tamanho dos indivíduos.

Espirometria

Para a avaliação da espirometria, usamos o espirômetro modelo CPFS/D e o software BREEZE PF® versão 3.8B (MedGraphics, MN, EUA). A triagem foi feita de acordo com as recomendações da European Respiratory Society e American Thoracic Society.16 Os pacientes foram instruídos a não usar broncodilatadores de curta ou longa duração por 12 horas antes do exame. Os marcadores espirométricos foram ajustados ao escore‐z com o uso do software GLI2012 fornecido pela Global Lung Initiative (GLI) da European Respiratory Society.17 Foram usados os seguintes marcadores para o estudo: capacidade vital forçada (CVF), volume expiratório forçado no primeiro segundo da CVF (VEF1), índice de obstrução (VEF1/CVF) e fluxo expiratório forçado entre 25% e 75% da CVF. (FEF25‐75%) expressos como escore z e porcentagem do previsto.

Análise estatística

Comparações entre marcadores independentes sem distribuição normal foram feitas com o teste de Mann‐Whitney.

A curva ROC (Receiver Operating Characteristic) e a área sob a curva ROC (AUC) foram calculadas para avaliar o potencial dos marcadores de espirometria e CapV para diferenciar pacientes com asma de controles saudáveis, pacientes com FC de controles saudáveis e pacientes com FC daqueles com asma. Os marcadores da CapV que foram diferentes nos três grupos no estudo de associação foram usados para a análise da curva ROC.

A porcentagem do previsto foi usada devido ao seu extenso uso na prática clínica.18 Valores abaixo de 80% do previsto para os marcadores espirométricos foram considerados como abaixo do limite inferior do normal (LIN). Fizemos o escore‐z dos marcadores da CapV para o GCS. O LIN e o limite superior do normal (LSN) para os marcadores da CapV foram considerados<−2 e>+2 do escore z do GCS. Um subgrupo de indivíduos dos três grupos foi considerado como tendo espirometria “normal”, com o uso como critério de inclusão dos resultados de CVF, VEF1 e VEF1/CVF abaixo do LIN (80% do previsto para todos esses marcadores da espirometria).

Para comparar os grupos e analisar a curva ROC, usou‐se o software SPSS (SPSS Inc., Statistical Package for Social Sciences, versão 16.0, Chicago, IL, EUA). O valor de alfa adotado foi de 0,05.

Os gráficos para mediana e intervalo de confiança foram feitos com o MedCalc 16.4.3 (MedCalc Software bvba, Ostend, Bélgica; https://www.medcalc.org, 2016).

Resultados

A análise descritiva das variáveis antropométricas e os dados obtidos da CapV e da espirometria entre GAA, GFC e GCS são apresentados na tabela 1 e na figura 1. Os pacientes com FC apresentam menor estatura e peso em relação aos controles saudáveis e aos pacientes com asma. O SIII, SIII / VT e KPIv foram maiores nos grupos de doenças respiratórias em relação ao grupo controle, foram piores no GFC. Apenas a VEF1/CVF apresentou o mesmo grau de evidência (p‐valor<0,05), com os menores valores observados no GAA. Com exceção do SII, os demais marcadores da CapV e todos os marcadores da espirometria diferenciaram o GCS do GAA e o GFC (p<0,05).

Tabela 1.

Associação de variáveis antropométricas e dados obtidos através da capnografia volumétrica e da espirometria entre o grupo controle saudável (GCS) e pacientes com asma alérgica (GAA) ou fibrose cística (GFC)

Marcadores  GCS(n=40)  GAA(n=103)  GFC(n=53)  GCSversus GAA(p‐valorGCSversus GFC(p‐valor)  GAAversus GFC(p‐valor) 
Idade (anos)  10,51 (6,52 a 15,01)  10,91 (6,21 a 15,56)  10,29 (6,02 a 15,79)  0,167  0,647  0,071 
Peso (kg)  39,55 (18,60 a 89,30)  36,5 (15,80 a 65,50)  28,60 (16,90 a 62)  0,096  0,001  0,001 
Altura (cm)  147 (110 a 168,40)  143,50 (110 a 175)  135 (108 a 181)  0,613  0,021  0,007 
SII (mmHg/L)  461,59 (255,60 a 857,30)  506,60 (267 a 1051,10)  467,15 (236,60 a 1179,30)  0,101  0,798  0,23 
SIII (mmHg/L)  12,31 (4,50 a 27,70)  17,55 (5,60 a 51,90)  27,86 (6,50 a 69,80)  <0,001  <0,001  <0,001 
SII/VT  1,17 (0,35 a 3,42)  1,44 (0,21 a 4,82)  1,41 (0,32 a 5,44)  0,043  0,203  0,688 
SIII/VT  0,03 (0,004 a 0,12)  0,05 (0,004 a 0,25)  0,08 (0,012 a 0,37)  <0,001  <0,001  0,001 
KPIv  2,53 (1,25 a 4,09)  3,41 (1,79 a 10,78)  4,96 (1,63 a 16,94)  <0,001  <0,001  <0,001 
VEF1 (% do previsto)  101,27 (74,64 a 126,70)  81,71 (26,32 a 121,90)  82,01 (35,42 a 113,56)  <0,001  <0,001  0,741 
VEF1 (escore z)  0,11 (−2,12 a 2,34)  −1,57 (−5,79 a 1,77)  −1,47 (−5,27 a 1,14)  <0,001  <0,001  0,789 
CVF (% do previsto)  97,15 (82,48 a 118,77)  90,42 (51,63 a 148,01)  86,40 (53,05 a 116,77)  0,001  <0,001  0,051 
CVF (escore z)  −0,24 (−1,51 a 1,56)  −0,82 (−4,27 a 3,82)  −1,17 (−4,16 a 1,33)  0,001  <0,001  0,062 
VEF1/CVF (% do previsto)  104,19 (89,26 a 112,26)  90,43 (50,52 a 112,63)  95,79 (67,06 a 109,03)  <0,001  <0,001  0,011 
VEF1/FVC (escore z)  0,75 (−1,49 a 2,48)  −1,31 (−4,44 a 2,12)  −0,60 (−3,55 a 1,46)  <0,001  <0,001  0,013 
FEF25‐75% (% do previsto)  107,59 (35,48 a 142,48)  62,79 (8,75 a 137,55)  67,79 (12,23 a 129,85)  <0,001  <0,001  0,294 
FEF25‐75% (escore z)  0,34 (−3,31 a 1,85)  −1,79 (−6,28 a 1,59)  −1,60 (−5,83 a 1,24)  <0,001  <0,001  0,203 
Indivíduos com valores normais na espirometria
Marcadores  GCS(n=39)  GAA(n=57)  GFC(n=28)  GCSversus GAA(p‐valorGCSversus GFC(p‐valor)  GAAversus GFC(p‐valor) 
SIII (mmHg/L)  12,31 (4,53 a 27,73)  16,88 (6,78 a 37,85)  21,77 (6,46 a 56,82)  <0,001  <0,001  0,065 
SIII/TV  0,03 (0,004 a 0,13)  0,05 (0,01 a 0,18)  0,08 (0,01 a 0,32)  <0,001  0,001  0,350 
KPIv  2,55 (1,25 a 4,09)  3,14 (1,79 a 10,78)  4,47 (1,63 a 14,33)  0,002  <0,001  0,003 
VEF1 (% do previsto)  101,41 (84,27 a 126,70)  90,93 (80,23 a 121,90)  92,78 (80,65 a 113,56)  <0,001  0,003  0,779 
FEV1 (escore z)  0,13 (−1,30 a 2,34)  −0,75 (−1,67 a 1,77)  −0,61 (−1,67 a 1,14)  <0,001  0,003  0,793 
FVC (% do previsto)  97,25 (82,48 a 118,77)  95,79 (80,14 a 148,01)  92,15 (81,70 a 112,46)  0,389  0,069  0,266 
FVC (escore z)  −0,23 (−1,51 a 1,56)  −0,37 (−1,65 a 3,82)  −0,67 (−1,57 a 1)  0,389  0,071  0,282 
FEV1/FVC (% do previsto)  104,31 (90,67 a 112,26)  95,23 (80,58 a 112,63)  99,67 (90,30 a 109,03)  <0,001  0,005  0,006 
FEV1/FVC (escore z)  0,77 (−1,27 a 2,48)  −0,69 (−2,32 a 2,12)  −0,06 (−1,37 a 1,46)  <0,001  0,005  0,007 
FEF25‐75% (% do previsto)  108,20 (63,49 a 142,48)  82,61 (63,28 a 135,56)  90,56 (72,94 a 129,85)  <0,001  0,221  0,081 
FEF25‐75% (escore z)  0,35 (−1,64 a 1,85)  −0,78 (−1,64 a 1,59)  −0,42 (−1,19 a 1,24)  <0,001  0,204  0,069 
Área sob a curva para capnografia volumétrica e espirometria entre grupo controle saudável (GCS) (n=40), grupo de pacientes com asma alérgica (GAA) (n=103) e grupo de pacientes com fibrose cística (GFC) (n=53).
Marcadores  GCS versus GAA  GCS versus GFC  GAA versus GFC  GCSversus GAA (p‐valorGCSversus GFC(p‐valor)  AAGversus GFC(p‐valor) 
SIII (mmHg/L)  0,782a  0,899a  0,722a  <0,001  <0,001  <0,001 
SIII/TV  0,732a  0,831a  0,660a  <0,001  <0,001  0,001 
KPIv  0,737a  0,927a  0,763a  <0,001  <0,001  <0,001 
FEV1 (% do previsto)  0,836b  0,836b  0,516b  <0,001  <0,001  0,741 
FEV1 (escore z)  0,839b  0,838b  0,513b  <0,001  <0,001  0,789 
FVC (% do previsto)  0,685b  0,756b  0,596b  0,001  <0,001  0,051 
FVC (escore z)  0,686b  0,754b  0,591b  0,001  <0,001  0,062 
FEV1/FVC (% do previsto)  0,863b  0,799b  0,624a  <0,001  <0,001  0,011 
FEV1/FVC (escore z)  0,864b  0,800b  0,622a  <0,001  <0,001  0,013 
FEF25‐75% (% do previsto)  0,839b  0,778b  0,551a  <0,001  <0,001  0,294 
FEF25‐75% (escore z)  0,843b  0,780b  0,562a  <0,001  <0,001  0,203 
Pacientes com espirometria normal. GCS (n=39), GAA (n=57) e GFC (n=28).
Markers  GCS versus AAG  GCS versus GFC  AAG versus GFC  GCS versus AAG (p‐valorGCS versus GFC(p‐valor)  AAG versus GFC(p‐valor) 
SIII (mmHg/L)  0,768a  0,822a  0,623a  <0,001  <0,001  0,065 
SIII/TV  0,730a  0,742a  0,563a  <0,001  0,001  0,350 
KPIv  0,686a  0,866a  0,702a  0,002  <0,001  0,003 
VEF1 (% do previsto)  0,726b  0,712b  0,519b  <0,001  0,003  0,779 
VEF1 (escore z)  0,732b  0,717b  0,518b  <0,001  0,003  0,793 
CVF (% do previsto)  0,552b  0,631b  0,575b  0,389  0,069  0,266 
CVF (escore z)  0,552b  0,630b  0,572b  0,389  0,071  0,282 
FEV1/FVC (% do previsto)  0,814b  0,702b  0,683a  <0,001  0,005  0,006 
FEV1/FVC (escore z)  0,815b  0,701b  0,681a  <0,001  0,005  0,007 
FEF25‐75% (% do previsto)  0,740b  0,596b  0,634a  <0,001  0,221  0,081 
FEF25‐75% (escore z)  0,745b  0,600b  0,640a  <0,001  0,204  0,069 

Cm, centímetro; CVF, capacidade vital forçada; FEF25‐75%, fluxo expiratório forçado de 25% a 75% da CVF; Kg, quilograma; KPIv, razão entre o SII e o SIII multiplicado por 100; L, litros; mL, mililitros; mmHg, milímetros de mercúrio; SII, slope da fase II; SIII, slope da fase III; VEF1, volume expiratório forçado no primeiro segundo da CVF; VT, volume tidal exalado.

Os dados são apresentados pela mediana (mínimo a máximo). A análise estatística foi feita com o teste de Mann‐Whitney e comparamos dois grupos de cada vez. Alfa=0,05. Valores de p com associação positiva são apresentados em negrito. A área sob a curva foi medida pela curva ROC.

a

Um resultado menor indica um teste positivo.

b

Um resultado maior indica um teste positivo.

Figura 1.

Associação dos parâmetros mensurados na capnografia volumétrica e espirometria entre indivíduos controles saudáveis (n=40) e pacientes com asma alérgica (n=103) e fibrose cística (n=53). Os dados são apresentados pela mediana (ponto vermelho) e intervalo de confiança de 95% (intersecção verde). A. SIII (controle saudável) 12,08; (asma) 17,55; (fibrose cística ‐ GFC) 27,86. B. SIII /VT: SIII: (controle saudável) 0,03; (asma) 0,05; (GFC) 0,08. C. KPIv: (controle saudável) 2,53; (asma) 3,41; (GFC) 4,96. Os dados são apresentados pela mediana. Alfa=0,05. Todos os dados apresentaram valor de p com associação positiva. O SII e SIII são apresentados em mmHg, milímetros de mercúrio. A análise estatística foi feita pelo teste de Mann‐Whitney e comparamos dois grupos de cada vez. mmHg, milímetros de mercúrio; L, litros; VT, volume tidal exalado; SII, slope da fase II; SIII, slope da fase III; KPIv, razão entre o SII e SIII multiplicada por 100.

(0.14MB).

A análise dos indivíduos com espirometria normal evidenciou que todos os marcadores, com exceção da CVF, eram diferentes entre o GCS e os pacientes (GAA e GFC). No entanto, apenas os valores do KPIv (maior no GFC) e razão VEF1/CVF (menor no GAA) foram diferentes entre o GAA e o GFC.

A AUC para a CapV e a espirometria entre o GCS e os pacientes (GAA e GFC), assim como entre o GAA e o GFC, são apresentadas na tabela 1 e na figura 2. Sobre a diferenciação do GCS do GAA, os marcadores foram diferentes (valor de p<0,05); entretanto, apenas o VEF1 e o VEF1/CVF apresentaram valores de AUC superiores a 0,800.

Figura 2.

Área sob a curva para capnografia volumétrica e espirometria entre o grupo controle (GCS, n=40), o grupo de pacientes com asma alérgica (GAA, n=103) e grupo de pacientes com fibrose cística (GFC, n=53). VT, volume tidal exalado; SIII, slope da fase III; KPIv, razão entre o SII e SIII multiplicada por 100; VEF1, volume expiratório forçado no primeiro segundo da CVF; CVF, capacidade vital forçada; FEF 25‐75%, fluxo expiratório forçado de 25% a 75% da CVF.

(0.21MB).

Na discriminação entre os grupos GCS e o GFC, os marcadores apresentaram diferenças entre os grupos (p‐valor<0,05), com o maior valor de AUC para os marcadores VEF1/CVF e CapV, com o maior valor de AUC para KPIv (0,900). Da mesma forma, os marcadores CapV e VEF1/CVF diferenciaram entre o GAA e o GFC e o KPIv apresentou o maior valor de AUC (0,763).

Quando os indivíduos com espirometria normal foram avaliados, o CapV apresentou valores de AUC capazes de diferenciar o GCS do GAA (SIII=0,768, p‐valor<0,001; SIII / VT=0,730, p‐valor <0,001; KPIv=0,686, p‐valor=0,002); bem como o GCS do GFC (KPIv=0,866, p‐valor <0,001; SIII=0,822, p‐valor <0,001; SIII / VT=742, p‐valor=0,001). As AUCs que diferenciaram o GCS do GAA na espirometria foram: VEF1/CVF (% do previsto)=0,814 (p <0,001) e VEF1 (% do previsto)=0,726 (p‐valor <0,001). Entre o GCS e o GFC, os valores de VEF1 e VEF1 / CVF (% do previsto) foram diferentes (valor de p <0,05) (AUC=0,712 e 0,702, respectivamente).

A discriminação do GAA do GFC, em indivíduos com espirometria normal, foi feita pelo KPIv (AUC=0,702, p‐valor=0,003) e VEF1/CVF (%) (AUC=0,683, p‐valor=0,006).

A figura 3 apresenta a relação entre os marcadores de espirometria e KPIv nos três grupos estudados.

Figura 3.

Associação do KPIv na capnografia volumétrica com marcadores espirométricos entre indivíduos controles saudáveis (n=40) e pacientes com asma alérgica (n=103) ou fibrose cística (n=53), considerando a distinção entre marcadores espirométricos acima e abaixo do LIN (80%) e KPIv acima e abaixo do LSN (KPIv=4,23). A. KPIv versus VEF1 (% do previsto). B. KPIv versus CVF (% prevista). C. KPIv versus VEF1/CVF (% do previsto). D. KPIv versus FEF25‐75% (% do previsto). Cada gráfico é dividido em quatro quadrantes correspondentes às seguintes condições: KPIv e marcador de espirometria alterados; KPIv alterado e marcador de espirometria normal; KPIv normal e marcador de espirometria alterado; KPIv e marcador de espirometria normais. KPIv, razão entre o SII e SIII multiplicada por 100; VEF1, volume expiratório forçado no primeiro segundo da CVF; CVF, capacidade vital forçada; FEF 25‐75%, fluxo expiratório forçado entre 25% a 75% da CVF; LIN, Limite Inferior do Normal; LSN, Limite Superior do Normal. Círculo preto, indivíduos controles saudáveis; círculo verde, pacientes com asma; triângulo vermelho, pacientes com fibrose cística.

(0.36MB).
Discussão

Os autores do presente estudo não conhecem outros que avaliem a capacidade dos marcadores da CapV de discriminar indivíduos com asma de indivíduos com FC e controles saudáveis, em comparação com os marcadores espirométricos. Além disso, um achado sem precedentes e substancial foi que SIII, SIII/VT e KPIv eram diferentes entre os três grupos avaliados, com maiores valores para FC. O VEF1/CVF foi o único marcador de espirometria a mostrar diferença nos três grupos. Além disso, em indivíduos com espirometria normal, o KPIv e VEF1/CVF foram diferentes entre os três grupos. Além disso, a curva ROC diferenciou os indivíduos com asma ou FC do grupo controle, tanto por meio da CapV (melhor para identificar FC em relação ao grupo controle com o uso do KPIv) quanto através da espirometria (melhor para diferenciar a asma do grupo controle). O KPIv foi o melhor parâmetro para distinguir a asma da FC, mesmo em indivíduos com espirometria normal.

A busca de métodos para avaliar a função pulmonar em crianças e adolescentes com doenças pulmonares crônicas e obstrução das vias aéreas é uma constante luta na comunidade científica. A espirometria é o instrumento mais usado para ensaios clínicos randomizados como desfecho primário.19–22 No entanto, o uso da espirometria sempre será criticado, apesar de sua importância, principalmente pela grande variabilidade intrapessoal e pela falta de equações para populações distintas. Portanto, comparar a espirometria com outros métodos é promissor.

Crianças apresentam várias doenças pulmonares crônicas com obstrução das vias aéreas e cada uma delas apresenta maior ou menor grau de inflamação e reatividade brônquica nas vias aéreas superiores e/ou inferiores.1

Cada instrumento de avaliação provavelmente terá maior ou menor eficácia, depende das doenças pulmonares crônicas, como mostra a figura 3 para a CapV e a espirometria. A busca pela caracterização da utilidade desses métodos tem como foco encontrar alterações anatômicas (tomografia computadorizada do tórax) e funcionais [espirometria, sistema de oscilometria de impulso, índice de clearance pulmonar (ICP), pletismografia, entre outros]. Em relação às doenças incluídas em nosso estudo, a asma difere da FC, considera‐se a predominância inicial de obstrução, manutenção e progressão da obstrução fixa das vias aéreas. A asma afeta as grandes vias aéreas e, se não for tratada, cresce nas pequenas vias aéreas.23 Por outro lado, o oposto acontece na FC: a doença começa nas pequenas vias aéreas e cresce nas grandes vias aéreas.24 Esses achados são ilustrados pelos nossos dados (fig. 3).

Os slopes da CapV avaliam a parte volumétrica das vias aéreas, onde ocorre o movimento dos gases por difusão. A espirometria, por outro lado, avalia melhor as alterações do fluxo nas vias aéreas condutoras – o movimento de gases nessa região é mais intenso devido à convecção. Portanto, era esperado que houvesse diferenças entre os resultados desses instrumentos na avaliação das várias doenças pulmonares crônicas com obstrução das vias aéreas em crianças, decorrentes de comprometimentos nas vias aéreas proximais ou distais.

Gustafsson et al. compararam asma e FC com o uso de ICP e espirometria; nossos resultados e os resultados do autor sugerem que as alterações das vias aéreas na FC afetam a periferia pulmonar de forma mais extensivamente do que na asma.25 Também, Fuchs et al. apresentaram associação entre o KPIv da CapV e ICP.9 De acordo com nossos dados, as diferenças entre a espirometria e a CapV no GCS, GAA e GFC ocorreram e observamos a presença de espirometria e KPIv concomitantemente alterados no GFC. Além disso, espirometria normal ocorreu no GFC e GAA (bem como no GCS). Vários pacientes com FC e espirometria normal apresentaram KPIv alterado, sugeriu‐se que as alterações avaliadas pela CapV podem ocorrer mais precocemente do que na espirometria e esse fato foi anteriormente documentado para outros marcadores de CapV e ICP.13,26 Um comportamento similar ocorreu entre o ICP e o VEF1 na FC.27 Por outro lado, pacientes com asma podem apresentar espirometria alterada com KPIv normal, sugeriu‐se que as alterações de fluxo são mais frequentes e afetam as vias aéreas proximais. Pacientes com asma que apresentam espirometria normal e KPIv alterado seriam mais difíceis de explicar. Esses indivíduos poderiam constituir fenótipos menos conhecidos e que merecem estudo com biomarcadores funcionais e inflamatórios para caracterizar o tipo de asma.

Para destacar a importância da CapV na avaliação das doenças pulmonares versus a espirometria, usamos a curva ROC para discriminar os diferentes grupos. De acordo com nossos dados, a CapV provou ser um instrumento útil para diferenciar pacientes com FC de controles saudáveis, tanto em adultos quanto em crianças6,13 e para diferenciar crianças, adolescentes e adultos com asma de indivíduos saudáveis.10,28

Os marcadores espirométricos (VEF1 e VEF1/CVF) foram melhores do que os marcadores da CapV para diferenciar o GAA e o GCS na curva ROC. Por outro lado, os marcadores da CapV apresentam uma maior AUC para distinguir entre o GFC e o GCS. O’Neal et al. encontraram uma maior AUC com ICP do que com a espirometria, para diferenciar a FC e os controles saudáveis.18 A espirometria e a CapV foram eficazes para diferenciar indivíduos saudáveis de pacientes com doença pulmonar. Na diferença entre GAA e GFC, apenas KPIv e VEF1 /CFC foram significativos, o KPIv foi maior (AUC <0,700).

Ao avaliar os indivíduos com espirometria normal, os marcadores CapV apresentaram maior comprometimento da homogeneidade da ventilação no GFC e no GAA em relação ao grupo controle. No entanto, a CapV foi melhor do que a espirometria para diferenciar o GCS do GFC. Nessa situação, a CapV também foi melhor do que a espirometria para discriminar entre a GFC e o GAA, considerou‐se uma AUC ≥ 0,700.

Nosso estudo apresentou algumas limitações: (i) o fato de não ser prospectivo e não ter medidas repetidas de CapV; (ii) a CapV é limitada para avaliar propriedades clinimétricas e isso não altera nossa percepção do potencial da CapV como instrumento clínico e científico no contexto de doenças pulmonares em pediatria; (iii) tamanho da amostra de conveniência; (iv) apenas um centro foi incluído para lidar com uma determinada população.

Em conclusão, nosso estudo mostrou que o SIII, SIII/VT e KPIv da VCap e o VEF1 e VEF1/CVF da espirometria foram bons marcadores para discriminar o GCS dos grupos GAA e GFC. Acreditamos que para cada doença pulmonar crônica com obstrução das vias aéreas, diferentes marcadores de deterioração da função pulmonar serão mais úteis. Finalmente, a CapV pode descrever mais precocemente e com maior precisão a fisiopatologia da FC do que a espirometria.

Conflitos de interesse

Os autores declaram não haver conflitos de interesse.

Agradecimentos

FALM: Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (Fapesp) para apoio à pesquisa #2011/12939‐4, #2011/18845‐1, #2015/12183‐8 and #2015/12858‐5; Fundo de Apoio à Pesquisa, ao Ensino e à Extensão da Universidade Estadual de Campinas para apoio à pesquisa #0648/2015; JDR: Fapesp para o apoio #2011/18845‐1 # e #2015/12183‐8.

A Luciana Montes Rezende, Luciana Cardoso Bonadia, Maria de Fátima Corrêa Pimenta Servidoni, Carlos Emílio Levy, Adressa Oliveira Peixoto, Adyléia Aparecida Contrera Dalbo Toro, Renan Marrichi Mauch, Roberto José Negrão Nogueira, Eulália Sakano, Antônio Fernando Ribeiro, Carla Cristina de Souza Gomez, Elizete Aparecida Lomazi, Paloma Lopes Francisco Parazzi, Larissa Lazzarini Furlan, Emília da Silva Gonçalves, Aline Cristina Gonçalves, Milena Baptistella Grotta Silva e Alethea Guimarães Faria, que contribuem para estudos feitos em fibrose cística em nosso centro de referência.

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Como citar este artigo: Almeida‐Junior A, Marson FA, Almeida CC, Ribeiro MÂ, Paschoal IA, Moreira MM, et al. Volumetric capnography versus spirometry for the evaluation of pulmonary function in cystic fibrosis and allergic asthma. J Pediatr (Rio J). 2020;96:255–63.

O estudo foi realizado no Laboratório de Fisiologia Pulmonar (Lafip), Centro de Investigação em Pediatria (Ciped), Faculdade de Ciências Médicas, Universidade Estadual de Campinas, Campinas, SP, Brasil.

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