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mais precisamente a subunidade 50S&#44; e promovem a inibi&#231;&#227;o da s&#237;ntese proteica&#46; O efeito pode ser bacteriost&#225;tico ou bactericida&#44; dependendo da concentra&#231;&#227;o e da susceptibilidade dos microrganismos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a></p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No in&#237;cio da d&#233;cada de 1980&#44; resultados positivos do uso de eritromicina em pacientes com uma doen&#231;a descrita originalmente no Jap&#227;o e denominada panbronquiolite difusa aguda despertaram o interesse de m&#233;dicos e pesquisadores para o potencial imunomodulat&#243;rio dos macrol&#237;deos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> A panbronquiolite difusa aguda &#233; uma doen&#231;a idiop&#225;tica caracterizada por obstru&#231;&#227;o&#44; impacta&#231;&#227;o mucoide e dilata&#231;&#227;o de vias a&#233;reas distais&#44; com extenso infiltrado inflamat&#243;rio de neutr&#243;filos e linf&#243;citos CD8&#43;&#46; Pode cursar com infec&#231;&#227;o por esp&#233;cies de <span class="elsevierStyleItalic">P&#46; aeruginosa</span> em est&#225;gios mais avan&#231;ados e evoluir com bronquiecatsias extensas&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> O uso de eritromicina &#233; recomendado para os pacientes com essa doen&#231;a&#44; representa um dos principais recursos terap&#234;uticos e acredita&#8208;se que seus mecanismos de a&#231;&#227;o incluam a&#231;&#245;es anti&#8208;inflamat&#243;rias e na produ&#231;&#227;o de muco&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;7</span></a></p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Em uma revis&#227;o extensa dos mecanismos de a&#231;&#227;o dos macrol&#237;deos como imunomoduladores em doen&#231;as pulmonares&#44; Kanoh e Rubin<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a> descrevem as evid&#234;ncias existentes sobre a a&#231;&#227;o dessas drogas em diversas esferas da fisiologia pulmonar e sist&#234;mica&#44; incluindo modula&#231;&#227;o da s&#237;ntese de citocinas inflamat&#243;rias&#44; express&#227;o de mol&#233;culas de ades&#227;o&#44; atividade e sobrevida de c&#233;lulas inflamat&#243;rias e do epit&#233;lio respirat&#243;rio&#44; al&#233;m de efeitos nas secre&#231;&#245;es das vias a&#233;reas &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabela 1</a>&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a></p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nos &#250;ltimos anos&#44; o uso de macrol&#237;deos em uma s&#233;rie de doen&#231;as respirat&#243;rias como asma&#44; bronquiolite viral aguda&#44; fibrose c&#237;stica&#44; bronquiolite obliterante e bronquiectasias n&#227;o relacionadas &#224; fibrose c&#237;stica tem crescido significativamente&#44; mas ainda h&#225; grande controv&#233;rsia quanto ao emprego irrestrito dessas drogas nesses casos&#44;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;5</span></a> quer seja por preocupa&#231;&#245;es quanto &#224; emerg&#234;ncia de cepas bacterianas resistentes&#44;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;9</span></a> quer seja tamb&#233;m por preocupa&#231;&#245;es com a seguran&#231;a&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a> O prop&#243;sito deste artigo de revis&#227;o foi avaliar os dados existentes na literatura quanto ao uso de macrol&#237;deos em doen&#231;as respirat&#243;rias pedi&#225;tricas de relev&#226;ncia cl&#237;nica&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">M&#233;todo</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Foram feitas pesquisas na base de dados Pubmed&#44; compreendendo os seguintes termos em ingl&#234;s&#58; &#8220;macrolide and asthma&#8221;&#59; &#8220;macrolide and cystic fibrosis&#8221;&#59; &#8220;macrolide and acute viral bronchiolitis&#8221;&#59; &#8220;macrolide and bronchiolitis obliterans&#8216;&#8217;&#59; e &#8220;macrolide and non&#8208;cf bronchiectasis&#8221;&#46; As buscas foram feitas sem determina&#231;&#227;o de per&#237;odos espec&#237;ficos&#44; para incluir as publica&#231;&#245;es mais relevantes sobre os temas escolhidos&#46; Al&#233;m do texto descritivo&#44; foi inclu&#237;da uma tabela com o resumo dos achados com recomenda&#231;&#245;es para o emprego de macrol&#237;deos nas patologias abordadas&#44; de acordo com o n&#237;vel de evid&#234;ncias cient&#237;ficas &#40;Grading of Recommendations Assessment&#44; Development and Evaluation &#8208; sistema GRADE&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a></p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Uso dos macrol&#237;deos em doen&#231;as pulmonares</span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Asma refrat&#225;ria ao tratamento b&#225;sico</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A asma &#233; uma doen&#231;a das vias a&#233;reas caracterizada por inflama&#231;&#227;o cr&#244;nica&#44; hiperresponsividade br&#244;nquica e limita&#231;&#227;o do fluxo a&#233;reo&#46; A doen&#231;a se manifesta clinicamente com tosse recorrente&#44; sibil&#226;ncia e&#47;ou dispneia&#46; Os mecanismos respons&#225;veis pela manuten&#231;&#227;o da resposta inflamat&#243;ria&#44; que se caracteriza pelo aumento do n&#250;mero de linf&#243;citos ativados&#44; eosin&#243;filos&#44; neutr&#243;filos e mast&#243;citos de forma vari&#225;vel&#44; s&#227;o apenas parcialmente reconhecidos&#44; mas algumas evid&#234;ncias sugerem que as infec&#231;&#245;es cr&#244;nicas ou subagudas com bact&#233;rias at&#237;picas&#44; tais como <span class="elsevierStyleItalic">Mycoplasma pneumoniae</span> e <span class="elsevierStyleItalic">Chlamidophila pneumoniae</span>&#44; podem ser um importante contribuinte para a patog&#234;nese e gravidade da asma em alguns pacientes&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;12</span></a></p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al&#233;m da a&#231;&#227;o antimicrobiana efetiva para os agentes acima descritos&#44; os macrol&#237;deos tamb&#233;m apresentam atividade imunomoduladora antineutrof&#237;lica que os torna candidatos ao tratamento da asma&#46; Diversos ensaios cl&#237;nicos foram feitos para avaliar o efeito dos macrol&#237;deos em diferentes aspectos da terapia da asma&#44; tais como asma aguda&#44;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> asma refrat&#225;ria ao tratamento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> ou como agentes poupadores de cortiosteroides&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a></p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A maior parte desses estudos tem amostras pequenas suscet&#237;veis a vieses aleat&#243;rios por falta de poder&#46; Em revis&#227;o sistem&#225;tica publicada em 2005&#44; Richeldi et al&#46; analisaram sete estudos &#40;416 pacientes&#41;&#44; observaram melhoria de alguns sintomas&#44; por&#233;m sem impacto na fun&#231;&#227;o pulmonar &#40;volume expirat&#243;rio for&#231;ado no 1<span class="elsevierStyleSup">o</span> segundo &#8211;VEF1&#41; e n&#227;o recomendam o uso rotineiro dessa terap&#234;utica&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a> Em uma metan&#225;lise mais recente que incluiu 12 ensaios cl&#237;nicos randomizados e controlados&#44; n&#227;o se observou melhoria significativa na VEF1 ap&#243;s a administra&#231;&#227;o de macrol&#237;deos por tr&#234;s semanas ou mais&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a> Por outro lado&#44; a an&#225;lise conjunta dos dados demonstrou melhoria significativa em escores de sintomas&#44; qualidade de vida&#44; pico de fluxo expirat&#243;rio e hiper&#8208;reatividade br&#244;nquica entre pacientes asm&#225;ticos tratados com macrol&#237;deos&#46; Nessa metan&#225;lise&#44; os eventos adversos foram infrequentes&#44; em sua maioria pouco relevantes e raramente levaram ao abandono do tratamento&#46; N&#227;o houve efeitos colaterais cardiovasculares graves notificados entre os pacientes tratados com macrol&#237;deos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a></p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os macrol&#237;deos parecem ter um papel mais relevante em doen&#231;as das vias a&#233;reas com inflama&#231;&#227;o neutrof&#237;lica&#44; como fibrose c&#237;stica e bronquiectasias&#46; Entre os principais determinantes da resposta ao tratamento com macrol&#237;deos&#44; tem&#8208;se reconhecido o perfil inflamat&#243;rio na via a&#233;rea dos pacientes&#46; Entretanto&#44; poucos estudos analisaram sua efic&#225;cia especificamente no fen&#243;tipo asma neutrof&#237;lica&#46; Simpson et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> relataram uma diminui&#231;&#227;o significativa na interleucina 8 &#40;IL&#8208;8&#41; e contagens de neutr&#243;filos no escarro&#46; Em um dos estudos controlados mais recentes&#44;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a> os resultados foram estratificados pelo perfil inflamat&#243;rio e foi identificada uma redu&#231;&#227;o significativa no n&#250;mero de exacerba&#231;&#245;es em pacientes com o fen&#243;tipo n&#227;o eosinof&#237;lico&#46; Nesse caso&#44; o fen&#243;tipo foi definido pela aus&#234;ncia de eosinofilia sist&#234;mica&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a> &#201; importante o reconhecimento desses subtipos associados a complexidade da asma&#44; j&#225; que o tratamento da asma est&#225; avan&#231;ando na dire&#231;&#227;o de um tratamento dirigido aos diversos fen&#243;tipos&#44; considerando a grande variabilidade e complexidade dessa patologia&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al&#233;m dos efeitos imunomoduladores&#44; os efeitos ben&#233;ficos da azitromicina na asma grave n&#227;o eosinof&#237;lica poderiam tamb&#233;m ser decorrentes de propriedades antimicrobianas&#46; Infec&#231;&#227;o respirat&#243;ria cr&#244;nica com bact&#233;rias at&#237;picas&#44; tais como <span class="elsevierStyleItalic">Mycoplasma pneumoniae</span> ou <span class="elsevierStyleItalic">Chlamydophila pneumoniae</span>&#44; pode desempenhar um papel na patog&#234;nese da asma n&#227;o controlada&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a></p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Em resumo&#44; o tratamento prolongado com macrol&#237;deos em asm&#225;ticos demonstra resultados controversos&#46; Entretanto&#44; metan&#225;lise recente que ampliou o poder estat&#237;stico das an&#225;lises demonstrou benef&#237;cios em v&#225;rios desfechos de asma&#44; incluindo qualidade de vida e sintomas&#44; embora n&#227;o tenha havido melhoria no VEF1&#46; Atualmente&#44; h&#225; pouca evid&#234;ncia para justificar o uso rotineiro dos macrol&#237;deos na asma&#46; No entanto&#44; alguns subgrupos de pacientes&#44; como crian&#231;as com evid&#234;ncia de infec&#231;&#227;o bacteriana at&#237;pica&#44; asma n&#227;o eosinof&#237;lica &#40;ou neutrof&#237;lica&#41; podem se beneficiar dos efeitos dos macrol&#237;deos&#46; Dessa forma&#44; n&#227;o h&#225; recomenda&#231;&#245;es para o uso sistem&#225;tico de macrol&#237;deos em pacientes com asma refrat&#225;ria&#44; mas esses podem ser indicados como terapia adjuvante no tratamento de casos particulares de asma&#44; particularmente em alguns fen&#243;tipos espec&#237;ficos &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabela 2</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Bronquiolite viral aguda e sibil&#226;ncia recorrente</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A bronquiolite viral &#233; uma doen&#231;a aguda&#44; potencialmente grave&#44; que geralmente afeta os lactentes jovens&#46; Ela frequentemente ocorre no primeiro ano de vida e representa a causa mais comum de interna&#231;&#227;o hospitalar em beb&#234;s no primeiro ano de vida&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a> A doen&#231;a &#233; pouco responsiva ao tratamento&#44; incluindo f&#225;rmacos antivirais&#46; Uma vez que os v&#237;rus s&#227;o indutores potentes da produ&#231;&#227;o e libera&#231;&#227;o de citocinas e quimiocinas pr&#243;&#8208;inflamat&#243;rias&#44; o potencial benef&#237;cio de a&#231;&#245;es imunomoduladoras e anti&#8208;inflamat&#243;rias dos macrol&#237;deos tamb&#233;m foi avaliado em infec&#231;&#245;es virais respirat&#243;rias&#44; embora em estudos pequenos e com resultados contradit&#243;rios&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Em um estudo duplo&#8208;cego&#44; randomizado&#44; controlado por placebo&#44; Tahan et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a> avaliaram a efic&#225;cia da claritromicina administrada diariamente por tr&#234;s semanas em crian&#231;as &#60; 7 meses hospitalizadas por bronquiolite por VSR&#46; Nove indiv&#237;duos foram exclu&#237;dos da an&#225;lise devido ao uso de corticosteroides&#44; o que deixou os grupos com 12 indiv&#237;duos no grupo que recebeu claritromicina e nove no grupo placebo&#46; O uso da claritromicina foi associado a uma redu&#231;&#227;o estatisticamente significativa no tempo de interna&#231;&#227;o&#44; tempo de uso de oxig&#234;nio&#44; necessidade de &#946;2&#8208;agonistas e readmiss&#227;o ao hospital em seis 6 meses&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a> Esse estudo recebeu duras cr&#237;ticas em cartas &#224; revista&#44; por conta de erros na an&#225;lise estat&#237;stica&#44; metodologia question&#225;vel e pequeno n&#250;mero de pacientes inclu&#237;dos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">21&#44;22</span></a></p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No entanto&#44; a d&#250;vida quanto ao efeito dos macrol&#237;deos na bronquiolite viral aguda ficou ainda mais acirrada&#44; o que sugeriu a necessidade de novas pesquisas na &#225;rea&#46; Tr&#234;s estudos subsequentes foram publicados&#44; com casu&#237;sticas maiores &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>71&#47;184&#47;97&#41;&#44; randomizadas e controladas por placebo&#44; em lactentes com idade &#60; 24 meses&#44; internados por quadro cl&#237;nico de bronquiolite viral&#46; O macrol&#237;deo avaliado nesses estudos foi a azitromicina e seu uso n&#227;o foi superior ao placebo no que diz respeito ao tempo de interna&#231;&#227;o hospitalar &#40;desfecho prim&#225;rio&#41;&#44; dias de sintomas ou necessidade de oxig&#234;nio suplementar&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">23&#8211;25</span></a> Dessa forma&#44; o uso de macrol&#237;deos n&#227;o &#233; recomendado para o tratamento de lactentes com bronquiolite viral aguda<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabela 2</a>&#41;&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recentemente&#44; um estudo piloto em crian&#231;as hospitalizadas com bronquiolite por VSR revelou que o tratamento com azitromicina&#44; durante duas semanas&#44; quando adicionado aos cuidados de rotina da bronquiolite&#44; resultou numa redu&#231;&#227;o de um marcador de inflama&#231;&#227;o das vias a&#233;reas &#40;inflama&#231;&#227;o neutrof&#237;lica&#41; e IL&#8208;8 de lavado nasal&#46; Al&#233;m disso&#44; os participantes tratados com azitromicina demoraram mais para desenvolver quadros de sibil&#226;ncia recorrente &#40;terceiro epis&#243;dio de sibil&#226;ncia ap&#243;s bronquiolite aguda&#41; e tiveram significativamente menos dias com sintomas respirat&#243;rios durante o ano que se seguiu&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a></p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A IL&#8208;8 &#233; tem potente efeito quimiot&#225;tico de neutr&#243;filos e ativa c&#233;lulas do sistema imunol&#243;gico como resposta a infec&#231;&#227;o por VSR&#46; Aumento de IL&#8208;8 nas vias a&#233;reas superiores foi relatado como marcador de gravidade da bronquiolite aguda&#46; A subsequente degranula&#231;&#227;o de neutr&#243;filos pode resultar em danos de c&#233;lulas epiteliais&#46; Portanto&#44; uma interven&#231;&#227;o para reduzir vias a&#233;reas IL&#8208;8 n&#237;veis poderia atenuar os danos pelo efeito sobre os neutr&#243;filos e&#44; posteriormente&#44; evitar as sequelas respirat&#243;rias de sibil&#226;ncia recorrente causada por VSR&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a></p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por outro lado&#44; o tamanho relativamente pequeno da amostra estudada at&#233; hoje &#233; uma limita&#231;&#227;o importante para fazer uma avalia&#231;&#227;o definitiva da utilidade dessa interven&#231;&#227;o para a preven&#231;&#227;o de sibil&#226;ncia recorrente&#46; Portanto&#44; embora a tend&#234;ncia geral em dire&#231;&#227;o a melhores resultados cl&#237;nicos seja encorajadora&#44; n&#227;o podemos concluir que o tratamento com azitromicina durante bronquiolite aguda reduz a ocorr&#234;ncia de sibil&#226;ncia recorrente&#46; Esses efeitos ben&#233;ficos potenciais precisam ser avaliados em ensaios cl&#237;nicos maiores e mais definitivos&#44; com uma maior dura&#231;&#227;o do seguimento&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Fibrose c&#237;stica</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A fibrose c&#237;stica &#40;FC&#41; &#233; uma doen&#231;a gen&#233;tica que cursa com bronquite cr&#244;nica&#44; impacta&#231;&#227;o mucoide e bronquiectasias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41; e apresenta semelhan&#231;as com a panbronquiolite difusa aguda&#46; Boa parte dos pacientes com FC desenvolve infec&#231;&#245;es cr&#244;nicas por <span class="elsevierStyleItalic">P&#46; aeruginosa</span>&#44; com pioria do processo inflamat&#243;rio e decl&#237;nio progressivo da fun&#231;&#227;o pulmonar&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a> Os poss&#237;veis mecanismos de a&#231;&#227;o dos macrol&#237;deos na fibrose c&#237;stica incluem a&#231;&#245;es na redu&#231;&#227;o da virul&#234;ncia da <span class="elsevierStyleItalic">P&#46; aeruginosa</span>&#44; diminui&#231;&#227;o da ader&#234;ncia bacteriana ao epit&#233;lio respirat&#243;rio&#44; redu&#231;&#227;o da motilidade bacteriana e interfer&#234;ncia na produ&#231;&#227;o de biofilme&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">31&#44;32</span></a> Entre as a&#231;&#245;es imunomoduladoras dos macrol&#237;deos no hospedeiro com FC&#44; podemos citar a interfer&#234;ncia com a produ&#231;&#227;o de elastase pelos neutr&#243;filos &#40;principais efetores da resposta inflamat&#243;ria na FC&#41;&#44; inibi&#231;&#227;o da produ&#231;&#227;o de citocinas inflamat&#243;rias pelos macr&#243;fagos alveolares e a diminui&#231;&#227;o da hipersecre&#231;&#227;o de muco&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">31&#44;32</span></a></p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O macrol&#237;deo mais usado em pacientes com FC foi a azitromicina e o primeiro ensaio cl&#237;nico encorajador foi publicado em 2002&#46; Avaliou 41 pacientes com FC em um ensaio cruzado&#44; duplo&#8208;cego&#44; randomizado e controlado por placebo por 15 meses&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a> O desfecho prim&#225;rio foi a mudan&#231;a no VEF1 e a dose do f&#225;rmaco administrada em duas faixas de peso corporal &#40;250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;dia&#44; se &#8804; 40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kg ou 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;dia&#44; se &#62; 40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kg&#41;&#46; Os autores observaram melhoria da fun&#231;&#227;o pulmonar significativa &#40;5&#44;4&#37;&#44; IC95&#37;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;8&#8208;10&#44;5&#37;&#41; no grupo que recebeu azitromicina em compara&#231;&#227;o com ao grupo placebo e nenhuma diferen&#231;a significativa foi observada quanto &#224; concentra&#231;&#227;o de bact&#233;rias no escarro&#44; toler&#226;ncia ao exerc&#237;cio e qualidade de vida&#46; O tratamento foi ainda bem tolerado&#44; sem eventos adversos significativos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a></p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Posteriormente um novo estudo&#44; multic&#234;ntrico&#44; duplo&#8208;cego&#44; randomizado e controlado por placebo foi feito nos EUA com uma casu&#237;stica de 185 pacientes cronicamente infectados por <span class="elsevierStyleItalic">P&#46; aeruginosa</span> e com idade superior a seis anos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a> A dosagem de azitromicina foi igual &#224; do estudo anterior&#44; por&#233;m o uso foi de apenas tr&#234;s vezes na semana&#46; O desfecho principal tamb&#233;m foi o VEF1 e os autores mostraram uma diferen&#231;a significativa entre os grupos tratado e placebo &#40;6&#44;2&#37;&#44; IC95&#37;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#44;6&#8208;9&#44;8&#37;&#41;&#46; Outros resultados encorajadores foram uma redu&#231;&#227;o no risco de exacerba&#231;&#227;o pulmonar aguda de 35&#37; e um ganho ponderal significativo entre os pacientes que receberam a azitromicina&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a> Esse mesmo grupo avaliou o efeito da azitromicina em pacientes com FC n&#227;o infectados por <span class="elsevierStyleItalic">P&#46; aeruginosa</span>&#59;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a> dessa vez o uso da azitromicina por 24 semanas n&#227;o resultou em melhoria significativa do VEF1 quando comparado ao uso de placebo&#44; mas houve redu&#231;&#227;o significativa na ocorr&#234;ncia de exacerba&#231;&#245;es pulmonares agudas no grupo tratado com azitromicina&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a></p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Uma metan&#225;lise que recentemente avaliou o uso da macrol&#237;deos em pacientes com FC incluiu seis ensaios randomizados e controlados por placebo &#40;654 pacientes&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a> Tratamento com azitromicina resultou em melhoria significativa de VEF1 e CVF&#44; principalmente em pacientes cronicamente infectados por <span class="elsevierStyleItalic">P&#46; aeruginosa</span>&#46; A incid&#234;ncia de efeitos colaterais n&#227;o foi significativamente diferente entre grupo placebo e tratado com azitromicina&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a></p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Em uma revis&#227;o sistem&#225;tica de uso de macrol&#237;deos em FC&#44; foram inclu&#237;dos 10 estudos &#40;959 pacientes&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0520"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a> Quatro ensaios cl&#237;nicos &#40;549 pacientes&#41; demonstraram melhoria significativa da fun&#231;&#227;o pulmonar comparando azitromicina ao placebo &#40;diferen&#231;a m&#233;dia em seis meses foi 3&#44;97&#37;&#44; IC95&#37;&#61; 1&#44;74&#8208;6&#44;19&#37;&#41;&#46; Pacientes em uso de azitromicina tiveram redu&#231;&#227;o na ocorr&#234;ncia de exacerba&#231;&#245;es pulmonares agudas&#44; precisaram de antibi&#243;ticos orais com menos frequ&#234;ncia e tiveram um maior ganho de peso e menor identifica&#231;&#227;o de <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; aureus</span> nas culturas de secre&#231;&#227;o respirat&#243;ria&#46; Efeitos adversos foram incomuns&#44; embora um aumento da resist&#234;ncia aos macrol&#237;deos tenha sido observado&#46; Os autores conclu&#237;ram que a azitromicina tem um pequeno efeito ben&#233;fico no tratamento de pacientes com FC&#44; no esquema de administra&#231;&#227;o de tr&#234;s vezes&#47;semana&#44; por prazos de seis meses&#44; portanto seu uso &#233; recomendado para pacientes com infec&#231;&#227;o cr&#244;nica por <span class="elsevierStyleItalic">P&#46; aeruginosa</span> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabela 2</a>&#41;&#46; Por&#233;m&#44; considerando os poucos dados em longo&#8208;prazo e a preocupa&#231;&#227;o de desenvolvimento de resist&#234;ncia bacteriana aos macrol&#237;deos&#44; as atuais evid&#234;ncias n&#227;o s&#227;o fortes o suficiente para indicar a azitromicina para todos os pacientes com FC&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0520"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a></p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Outros macrol&#237;deos foram avaliados de forma menos sistem&#225;tica em pacientes com FC &#40;estudos com pequena casu&#237;stica&#44; publicados como resumos de Congressos&#41;&#44; ou mostraram&#8208;se inefetivos nesse grupo de pacientes&#46; A claritromicina foi avaliada num estudo duplo&#8208;cego cruzado em 63 pacientes com FC por 12 meses e n&#227;o se observou efeito ben&#233;fico na fun&#231;&#227;o pulmonar &#40;desfecho prim&#225;rio&#41; ou na frequ&#234;ncia de exacerba&#231;&#245;es pulmonares agudas&#44; qualidade de vida e perfil de citocinas inflamat&#243;rias no escarro&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a></p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Bronquiolite obliterante</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Bronquiolite obliterante &#233; uma doen&#231;a rara&#44; que se manifesta como um quadro pulmonar obstrutivo cr&#244;nico&#44; pode acometer indiv&#237;duos s&#227;os ou pacientes submetidos a transplantes de medula &#243;ssea &#40;TMO&#41; ou &#243;rg&#227;os s&#243;lidos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a> No caso dos transplantados de pulm&#227;o&#44; a probabilidade de desenvolver bronquiolite obliterante ao longo dos anos &#233; t&#227;o alta que chega a 70&#37; dos sobreviventes ap&#243;s 10 anos do transplante&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a> O processo envolve obstru&#231;&#227;o de pequenas vias a&#233;reas e foram descritos originalmente dois tipos de padr&#227;o histopatol&#243;gico&#58; um padr&#227;o de prolifera&#231;&#227;o de tecido linfoide&#44; constituindo p&#243;lipos intraluminais &#40;conhecido inicialmente como BOOP &#8211; bronquiolite obliterante com pneumonia em organiza&#231;&#227;o&#41; e um padr&#227;o de fibrose conc&#234;ntrica das vias a&#233;reas&#44; conhecido como bronquiolite constritiva&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0540"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a> Esse padr&#227;o constritivo foi o mais encontrado em bi&#243;psias de crian&#231;as com bronquiolite obliterante p&#243;s&#8208;infecciosa do Estado de S&#227;o Paulo&#44; Brasil&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a></p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O mecanismo fisiopatol&#243;gico da bronquiolite obliterante n&#227;o &#233; totalmente conhecido&#44; mas h&#225; evid&#234;ncias de que les&#245;es graves do epit&#233;lio das vias a&#233;reas distais desencadeiam um processo intenso de fibroprolifera&#231;&#227;o descontrolada&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a> Entre os insultos desencadeantes de bronquiolite obliterante podemos citar a inala&#231;&#227;o de gases t&#243;xicos&#44;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a> infec&#231;&#245;es respirat&#243;rias virais graves&#44; especialmente por adenov&#237;rus&#44;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a> doen&#231;as autoimunes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a> e rea&#231;&#245;es enxerto <span class="elsevierStyleItalic">versus</span> hospedeiro&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a> Clinicamente&#44; indiv&#237;duos com bronquiolite obliterante exibem dificuldade respirat&#243;ria progressiva&#44; tosse inicialmente seca &#40;pode evoluir para supurativa&#41; e padr&#245;es obstrutivos de graus variados &#224; espirometria&#44; habitualmente com significativo aprisionamento a&#233;reo e aus&#234;ncia de resposta &#224; terap&#234;utica com broncodilatadores&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a> Radiologicamente&#44; observa&#8208;se padr&#227;o de hiperinsufla&#231;&#227;o regional entremeada por &#225;reas normais&#44; caracterizando um padr&#227;o de mosaico &#224; tomografia de t&#243;rax&#46; Esse padr&#227;o &#233; frequente em v&#225;rias doen&#231;as obstrutivas e n&#227;o &#233; espec&#237;fico de bronquiolite obliterante&#44; especialmente em lactentes&#46; Em bronquiolite obliterante p&#243;s&#8208;infecciosa&#44; o achado tomogr&#225;fico de maior sensibilidade para o diagn&#243;stico &#233; o encontro de bronquiectasias&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a></p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O tratamento da bronquiolite obliterante nos pacientes submetidos a transplantes &#40;TMO ou pulm&#227;o&#41; envolve habitualmente ajustes em medicamentos imunossupressores&#44; incluindo corticosteroides&#44; ciclosporina e inibidores de calcineurina&#44;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a> mas existem evid&#234;ncias de que a azitromicina pode ser de grande aux&#237;lio para boa parte dos pacientes&#44; provavelmente por seu efeito na inflama&#231;&#227;o neutrof&#237;lica de vias a&#233;reas e IL&#8208;8&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a> Estudos iniciais em pacientes com bronquiolite obliterante p&#243;s&#8208;TMO foram encorajadores&#44; mostraram melhoria de fun&#231;&#227;o pulmonar e estabiliza&#231;&#227;o da doen&#231;a&#44;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0580"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a> mas&#44; em estudo duplo&#8208;cego randomizado mais recente&#44; Lam et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0585"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a> n&#227;o identificaram qualquer efeito em pacientes com bronquiolite obliterante p&#243;s&#8208;TMO&#44; ainda que apresentassem quadros relativamente avan&#231;ados da doen&#231;a&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0585"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a> Por outro lado&#44; a experi&#234;ncia em pacientes submetidos a transplante de pulm&#227;o tem sido bem mais encorajadora e alguns estudos demonstram melhoria da fun&#231;&#227;o pulmonar e par&#226;metros inflamat&#243;rios no lavado broncoalveolar&#44;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0590"><span class="elsevierStyleSup">51&#44;52</span></a> com impacto at&#233; na sobrevida desses pacientes&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0600"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a> Em uma metan&#225;lise recente&#44; compilando dados de 10 estudos e 140 pacientes&#44; Kingah et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0605"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a> descreveram efeitos positivos na fun&#231;&#227;o pulmonar &#40;cerca de 8&#37; no VEF1&#41; do uso de macrol&#237;deos em pacientes com bronquiolite obliterante p&#243;s&#8208;transplante&#44; al&#233;m de tend&#234;ncia a redu&#231;&#227;o da mortalidade por esse motivo&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0605"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a> Desse modo&#44; o uso de macrol&#237;deos &#233; recomendado para pacientes submetidos a transplante de medula &#243;ssea ou &#243;rg&#227;os s&#243;lidos&#44; que manifestam sintomas ou altera&#231;&#245;es funcionais sugestivas de bronquiolite obliterante &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabela 2</a>&#41;&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">J&#225; nos casos de bronquiolite obliterante p&#243;s&#8208;infecciosa&#44; a abordagem envolve o uso de corticoterapia sist&#234;mica e inalat&#243;ria&#44; geralmente associada ao uso de broncodilatadores ou anticolin&#233;rgicos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0610"><span class="elsevierStyleSup">55&#44;56</span></a> Vale ressaltar que n&#227;o existem estudos controlados de interven&#231;&#227;o com essas drogas ou mesmo com azitromicina&#44; mas em estudo recente de revis&#227;o de 42 casos na China&#44; Li et al&#46; relatam sucesso no tratamento em 84&#37; dos casos com o uso de uma combina&#231;&#227;o de corticosteroides com azitromicina&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0620"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a> N&#227;o h&#225; evid&#234;ncias para recomendar o uso sistem&#225;tico de macrol&#237;deos em pacientes com bronquiolite obliterante p&#243;s&#8208;infecciosa &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabela 2</a>&#41;&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Bronquiectasias n&#227;o relacionadas &#224; fibrose c&#237;stica</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Bronquiectasias s&#227;o dilata&#231;&#245;es patol&#243;gicas dos br&#244;nquios&#44; geralmente associadas a espessamento da mucosa e comprometimento do clareamento das secre&#231;&#245;es&#44; e resultam em ac&#250;mulo de secre&#231;&#227;o&#44; tosse cr&#244;nica supurativa e perda de fun&#231;&#227;o pulmonar&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0625"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a> Consideradas um fen&#244;meno praticamente universal em pacientes com fibrose c&#237;stica&#44; podem ser observadas em diversas outras situa&#231;&#245;es cl&#237;nicas&#44; como imunodefici&#234;ncias&#44; discinesia ciliar e como sequela de infec&#231;&#245;es pulmonares graves&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0625"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a> Est&#227;o geralmente associadas a um processo cr&#244;nico de infec&#231;&#227;o e inflama&#231;&#227;o predominantemente neutrof&#237;lica e nesse contexto o uso de macrol&#237;deos poderia ser indicado para atenuar os sintomas&#44; reduzir a frequ&#234;ncia de exacerba&#231;&#245;es e trazer alguma melhoria funcional ao longo do tempo&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0630"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a> Embora as causas possam ser m&#250;ltiplas e a preval&#234;ncia varie significativamente em diferentes popula&#231;&#245;es&#44; h&#225; evid&#234;ncias de que grupos espec&#237;ficos&#44; como os ind&#237;genas em pa&#237;ses desenvolvidos e crian&#231;as de fam&#237;lias de baixo n&#237;vel socioecon&#244;mico&#44; sejam mais suscet&#237;veis a desenvolver bronquiectasias n&#227;o relacionadas &#224; FC&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;60&#44;61</span></a></p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existem alguns estudos randomizados recentes sobre o emprego de macrol&#237;deos em pacientes adultos com bronquiectasias n&#227;o relacionadas &#224; FC&#44; com o emprego de azitromicina e eritromicina&#46; Todos demonstram redu&#231;&#227;o da frequ&#234;ncia de exacerba&#231;&#245;es&#44; sem impacto na fun&#231;&#227;o pulmonar dos pacientes&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0645"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a> Apenas um estudo randomizado que avaliou o uso de macrol&#237;deos em crian&#231;as ou adolescentes com bronquiectasias n&#227;o associadas &#224; FC foi publicado&#44; em uma popula&#231;&#227;o espec&#237;fica de origem ind&#237;gena na Nova Zel&#226;ndia e Austr&#225;lia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a> Foram avaliadas 44 crian&#231;as no grupo placebo e 45 no grupo estudo&#44; que recebeu azitromicina 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg em uma administra&#231;&#227;o semanal&#46; Uma redu&#231;&#227;o significativa da frequ&#234;ncia das exacerba&#231;&#245;es agudas foi evidenciada no grupo que recebeu a droga&#44; mas se observou um aumento expressivo do isolamento de cepas bacterianas resistentes &#224; azitromicina em amostras de swab nasal do grupo estudo ao t&#233;rmino do estudo&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a> Em metan&#225;lise recente&#44; a compila&#231;&#227;o dos dados de 10 estudos &#40;601 pacientes&#41; demonstrou que o uso de macrol&#237;deos resultou em redu&#231;&#227;o nas exacerba&#231;&#245;es agudas&#44; atenua&#231;&#227;o da queda do VEF1&#44; redu&#231;&#227;o de volume de escarro e melhoria de escores cl&#237;nicos&#44; mas aumento do risco de diarreia e da resist&#234;ncia bacteriana&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0650"><span class="elsevierStyleSup">63&#44;64</span></a> Apesar de a maior parte das evid&#234;ncias dessa abordagem terap&#234;utica vir de estudos em pacientes adultos&#44; os efeitos em crian&#231;as e adolescentes parecem ser semelhantes &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabela 2</a>&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0650"><span class="elsevierStyleSup">63&#44;64</span></a> Os crit&#233;rios para indica&#231;&#227;o dessa terap&#234;utica&#44; entretanto&#44; devem incluir falta de controle cl&#237;nico com tratamento habitual&#44; como pelo menos tr&#234;s exacerba&#231;&#245;es pulmonares agudas ou duas interna&#231;&#245;es hospitalares nos &#250;ltimos 12 meses&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0660"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a> E o per&#237;odo de tratamento deve ser limitado &#40;12 a 24 meses&#41; para avaliar se h&#225; de fato resposta&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0660"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a></p></span></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Conclus&#245;es</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Embora o efeito <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> e os estudos em popula&#231;&#245;es espec&#237;ficas tenham demonstrado a a&#231;&#227;o anti&#8208;inflamat&#243;ria de macrol&#237;deos em doen&#231;as respirat&#243;rias pedi&#225;tricas&#44; a magnitude do impacto em respostas cl&#237;nicas &#233; ainda discut&#237;vel&#46; S&#227;o necess&#225;rios mais estudos para definir popula&#231;&#245;es com claro benef&#237;cio&#46; Talvez o grande apelo para o uso dos macrol&#237;deos seja mesmo a falta de op&#231;&#245;es novas e de custo acess&#237;vel para doen&#231;as de grande impacto&#44; como asma&#44; bronquiolite viral e fibrose c&#237;stica&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Uma grande preocupa&#231;&#227;o com o uso excessivo dos macrol&#237;deos&#44; de forma gen&#233;rica&#44; &#233; com a resist&#234;ncia bacteriana que pode induzir&#46; Uma s&#233;rie de estudos tem demonstrado que o seu uso excessivo induz &#224; resist&#234;ncia&#44; principalmente em cepas de pneumococo&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0665"><span class="elsevierStyleSup">66&#44;67</span></a> Nesse sentido&#44; novos estudos para determinar sua real import&#226;ncia no tratamento das patologias citadas neste artigo&#44; bem como avalia&#231;&#245;es de dosagem e frequ&#234;ncia de uso&#44; s&#227;o extremamente importantes para que a pr&#225;tica m&#233;dica n&#227;o resulte em mais problemas do que benef&#237;cios para a popula&#231;&#227;o&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Conflitos de interesse</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os autores declaram n&#227;o haver conflitos de interesse&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">A&#231;&#227;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Efeitos na secre&#231;&#227;o de vias a&#233;reas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Interfer&#234;ncia com transporte i&#244;nico no epit&#233;lioInibi&#231;&#227;o da hipersecre&#231;&#227;o de mucoInterfer&#234;ncia na express&#227;o do gene da mucina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Efeitos anti&#8208;inflamat&#243;rios&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Interfer&#234;ncia na produ&#231;&#227;o de citocinas &#40;redu&#231;&#227;o de IL&#8208;8&#44; TNF&#8208;alfa e IL&#8208;6&#41;Redu&#231;&#227;o da express&#227;o de mol&#233;culas de ades&#227;oInterfer&#234;ncia com a quimiotaxia e libera&#231;&#227;o de mediadores inflamat&#243;rios &#40;incluindo derivados reativos do oxig&#234;nio&#41; de neutr&#243;filos e eosin&#243;filos&#44; interfer&#234;ncia com a diferencia&#231;&#227;o e apoptose de c&#233;lulas inflamat&#243;riasEstabiliza&#231;&#227;o do epit&#233;lio respirat&#243;rio atrav&#233;s de modifica&#231;&#227;o das <span class="elsevierStyleItalic">tight&#8208;junctions</span>Interfer&#234;ncia com a prolifera&#231;&#227;o de fibroblastos e de c&#233;lulas endoteliais vasculares envolvidas na angiog&#234;nese&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Efeitos na sinaliza&#231;&#227;o celular&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Interfer&#234;ncia com a via de sinaliza&#231;&#227;o do C&#225;lcio intracelularInterfer&#234;ncia no sistema das MAPKs &#40;mitogen&#8208;activated protein kinases&#41; atrav&#233;s de a&#231;&#227;o nas ERKs &#40;extracellular&#8208;signal&#8208;regulated kinases&#41; &#8211; modulando a express&#227;o de fatores de transcri&#231;&#227;o &#40;principalmente NF&#8208;kB&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Efeitos nas bact&#233;rias&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Interfer&#234;ncia com a ades&#227;o bacterianaInibi&#231;&#227;o de fatores de virul&#234;ncia &#40;ex&#58; exotoxina A&#44; elastase etc&#46;&#41;Inibi&#231;&#227;o de biofilmesInibi&#231;&#227;o de <span class="elsevierStyleItalic">quorum&#8208;sensing</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tipos de estudo e principais achados&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Recomenda&#231;&#227;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Asma refrat&#225;ria ao tratamento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Revis&#227;o sistem&#225;tica Cochrane &#40;7 estudos&#44; 416 pacientes&#41;&#8211;sem efeito no VEF1&#44; mas com melhora em sintomas e pico de fluxo&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>Meta&#8208;an&#225;lise &#40;12 estudos&#44; 831 pacientes&#41;&#8211;sem efeito no VEF1&#44; mas com melhora em sintomas e qualidade de vida&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">N&#227;o se deve recomendar seu uso sistem&#225;tico&#44; mas alguns subgrupos podem se beneficiar &#40;grad&#46; 2B&#41;&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Bronquiolite viral aguda&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Revis&#227;o sistem&#225;tica Cochrane &#40;2 estudos&#44; 281 pacientes&#41; &#8211; sem diferen&#231;as no tempo de interna&#231;&#227;o&#44; dura&#231;&#227;o da oxigenoterapia e readmiss&#245;es&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">N&#227;o se deve recomendar seu uso sistem&#225;tico &#40;grad&#46; 1A&#41;&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Fibrose c&#237;stica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Meta&#8208;an&#225;lise &#40;8 estudos&#44; 654 pacientes&#41; &#8208; melhora significativa de VEF1 e CVF&#44; principalmente em pacientes cronicamente infectados por <span class="elsevierStyleItalic">P&#46; aeruginosa</span>&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>Revis&#227;o sistem&#225;tica Cochrane &#40;10 estudos&#44; 959 pacientes&#41; &#8208; melhora significativa de fun&#231;&#227;o pulmonar&#44; redu&#231;&#227;o de exacerba&#231;&#245;es pulmonares agudas e melhora do ganho ponderal&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0520"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Uso recomendado para pacientes com infec&#231;&#227;o cr&#244;nica por <span class="elsevierStyleItalic">P&#46; aeruginosa</span> &#40;grad&#46; 1A&#41;&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Bronquiolite obliterante p&#243;s&#8208;transplante &#40;BOPT&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Meta&#8208;an&#225;lise &#40;10 estudos&#44; 140 pacientes&#41; &#8211; melhoria da fun&#231;&#227;o pulmonar &#40;cerca de 8&#37; no VEF1&#41; e tend&#234;ncia a redu&#231;&#227;o da mortalidade por BOPT&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0605"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Uso recomendado na BOPT &#40;grad&#46; 1A&#41;&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Bronquiolite obliterante p&#243;s&#8208;infecciosa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Revis&#227;o de 42 casos&#8211;melhora cl&#237;nica n&#227;o especificada com combina&#231;&#227;o de corticosteroide e azitromicina&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0620"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Evid&#234;ncias insuficientes para recomendar seu uso &#40;grad&#46; 2C&#41;&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Bronquiectasias n&#227;o relacionadas &#224; fibrose c&#237;stica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Meta&#8208;an&#225;lise 10 estudos &#40;601 pacientes&#41; &#8208; redu&#231;&#227;o nas exacerba&#231;&#245;es agudas&#44; atenua&#231;&#227;o da queda do VEF1&#44; redu&#231;&#227;o de volume de escarro e melhora de escores cl&#237;nicos&#44; mas aumento do risco de diarreia e da resist&#234;ncia bacteriana&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0655"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Uso recomendado para pacientes com ao menos 3 exacerba&#231;&#245;es pulmonares ou 2 interna&#231;&#245;es nos 12 meses pr&#233;vios &#40;grad&#46; 2A&#41;&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Vol. 91. Núm. 6. S1.
Páginas S52-S60 (novembro - dezembro 2015)
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Use of macrolides in lung diseases: recent literature controversies
Uso de macrolídeos em doenças pulmonares: controvérsias da literatura recente
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Luiz Vicente Ribeiro Ferreira da Silva Filhoa,b, Leonardo Araujo Pintoc,d, Renato Tetelbom Steinc,d,
Autor para correspondência
rstein@pucrs.br

Autor para correspondência.
a Unidade de Pneumologia, Instituto da Criança, Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo (HCFMUSP), São Paulo, SP, Brasil
b Hospital Israelita Albert Einstein, São Paulo, SP, Brasil
c Unidade de Pneumologia Pediátrica, Hospital São Lucas, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul (PUCRS), Porto Alegre, RS, Brasil
d Programa de Pós‐graduação em Pediatria/Saúde da Criança, Faculdade de Medicina, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul (PUCRS), Porto Alegre, RS, Brasil
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Tabela 1. Efeitos imunomodulatórios dos macrolídeos.4
Tabela 2. Resumo das principais evidências científicas sobre o uso de macrolídeos em doenças pulmonares, com recomendações para seu emprego (baseadas no sistema GRADE).11
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Abstract
Objective

To review the mechanisms of action of macrolides in pediatric respiratory diseases and their clinical indications.

Sources

Review in the PubMed database, comprising the following terms in English: “macrolide and asthma”; “macrolide and cystic fibrosis”; “macrolide bronchiolitis and viral acute”; “macrolide and bronchiolitis obliterans”; and “macrolide and non‐CF bronchiectasis”.

Summary of the findings

The spectrum of action of macrolides includes production of inflammatory mediators, control of mucus hypersecretion, and modulation of host‐defense mechanisms. The potential benefit of macrolide antibiotics has been studied in a variety of lung diseases, such as cystic fibrosis (CF), bronchiectasis, asthma, acute bronchiolitis, and non‐CF bronchiectasis. Several studies have evaluated the benefits of macrolides in asthma refractory to therapy, but the results are controversial and indications should be limited to specific phenotypes. In viral bronchiolitis, there is no consistent benefit in acute conditions, although recent data have shown an effect in recurrent wheezing prevention. In patients with CF results are also contradictory, but the consensus states there is a small clinical benefit, especially for patients infected with P. aeruginosa. There was also no positive action of macrolides in patients with post‐infectious bronchiolitis obliterans. Children with non‐CF bronchiectasis seem to have clear benefits regarding the use of macrolides, which showed clinical advantages in parenchyma protection and lung function.

Conclusions

The long‐term use of macrolides should be limited to highly selected situations, especially in patients with bronchiectasis. Careful evaluation of the benefits and potential damage are tools for their indication in specific groups.

Keywords:
Pulmonary diseases
Macrolides
Inflammation
Children
Adolescents
Resumo
Objetivo

Revisar os mecanismos de ação de macrolídeos em doenças respiratórias pediátricas e as suas indicações clínicas.

Fonte de dados

Revisão na base de dados Pubmed, compreendendo os termos em inglês referentes ao tema básico.

Síntese dos dados

O seu espectro de ação estende‐se desde a produção de mediadores inflamatórios até o controle da hipersecreção de muco e a modulação de mecanismos de defesa do hospedeiro. O potencial benefício dos antibióticos macrolídeos foi estudado em doenças pulmonares como a fibrose cística, as bronquiectasias, a asma, a bronquiolite aguda e as bronquiectasias não ligadas à fibrose cística. Diversos estudos avaliaram os benefícios dos macrolídeos na asma resistente a terapia, porém os resultados são controversos e as indicações devem ser limitadas a fenótipos específicos. Na bronquiolite viral não há benefícios consistentes nos quadros agudos, embora dados recentes mostrem um efeito na prevenção de sibilância recorrente. Em pacientes com fibrose cística os resultados também são contraditórios, mas o consenso é de que há um pequeno benefício clínico, especialmente para os pacientes infectados por P. aeruginosa. Também não foi observada ação positiva dos macrolídeos em pacientes com bronquiolite obliterante pós‐infecciosa. Crianças com bronquiectasias não relacionadas à fibrose cística parecem ter claros benefícios em relação ao uso de macrolídeos, os quais mostraram vantagens clínicas, de proteção ao parênquima e na função pulmonar.

Conclusões

O uso em longo prazo de macrolídeos deve ser limitado a situações altamente selecionadas, especialmente em pacientes com bronquiectasias. Avaliação cuidadosa dos benefícios e potenciais danos são ferramentas para indicação em grupos específicos.

Palavras‐chave:
Doenças pulmonares
Macrolídeos
Inflamação
Crianças
Adolescentes
Texto Completo
Introdução

Macrolídeos são antibióticos que pertencem a uma família de compostos químicos caracterizada pela presença de um anel macrocíclico de lactona, cuja droga de referência é a eritromicina.1 São drogas usadas há muitos anos no tratamento de infecções respiratórias, dada sua excelente penetração tecidual e ação contra boa parte dos patógenos respiratórios habituais, incluindo espécies de Mycoplasma, Chlamydia e Legionella.2,3 Os macrolídeos exercem seus efeitos antimicrobianos através da ligação com o ribossomo das bactérias, mais precisamente a subunidade 50S, e promovem a inibição da síntese proteica. O efeito pode ser bacteriostático ou bactericida, dependendo da concentração e da susceptibilidade dos microrganismos.4

No início da década de 1980, resultados positivos do uso de eritromicina em pacientes com uma doença descrita originalmente no Japão e denominada panbronquiolite difusa aguda despertaram o interesse de médicos e pesquisadores para o potencial imunomodulatório dos macrolídeos.5 A panbronquiolite difusa aguda é uma doença idiopática caracterizada por obstrução, impactação mucoide e dilatação de vias aéreas distais, com extenso infiltrado inflamatório de neutrófilos e linfócitos CD8+. Pode cursar com infecção por espécies de P. aeruginosa em estágios mais avançados e evoluir com bronquiecatsias extensas.6 O uso de eritromicina é recomendado para os pacientes com essa doença, representa um dos principais recursos terapêuticos e acredita‐se que seus mecanismos de ação incluam ações anti‐inflamatórias e na produção de muco.6,7

Em uma revisão extensa dos mecanismos de ação dos macrolídeos como imunomoduladores em doenças pulmonares, Kanoh e Rubin4 descrevem as evidências existentes sobre a ação dessas drogas em diversas esferas da fisiologia pulmonar e sistêmica, incluindo modulação da síntese de citocinas inflamatórias, expressão de moléculas de adesão, atividade e sobrevida de células inflamatórias e do epitélio respiratório, além de efeitos nas secreções das vias aéreas (tabela 1).4

Tabela 1.

Efeitos imunomodulatórios dos macrolídeos.4

Alvo  Ação 
Efeitos na secreção de vias aéreas  Interferência com transporte iônico no epitélioInibição da hipersecreção de mucoInterferência na expressão do gene da mucina 
Efeitos anti‐inflamatórios  Interferência na produção de citocinas (redução de IL‐8, TNF‐alfa e IL‐6)Redução da expressão de moléculas de adesãoInterferência com a quimiotaxia e liberação de mediadores inflamatórios (incluindo derivados reativos do oxigênio) de neutrófilos e eosinófilos, interferência com a diferenciação e apoptose de células inflamatóriasEstabilização do epitélio respiratório através de modificação das tight‐junctionsInterferência com a proliferação de fibroblastos e de células endoteliais vasculares envolvidas na angiogênese 
Efeitos na sinalização celular  Interferência com a via de sinalização do Cálcio intracelularInterferência no sistema das MAPKs (mitogen‐activated protein kinases) através de ação nas ERKs (extracellular‐signal‐regulated kinases) – modulando a expressão de fatores de transcrição (principalmente NF‐kB) 
Efeitos nas bactérias  Interferência com a adesão bacterianaInibição de fatores de virulência (ex: exotoxina A, elastase etc.)Inibição de biofilmesInibição de quorum‐sensing 

Nos últimos anos, o uso de macrolídeos em uma série de doenças respiratórias como asma, bronquiolite viral aguda, fibrose cística, bronquiolite obliterante e bronquiectasias não relacionadas à fibrose cística tem crescido significativamente, mas ainda há grande controvérsia quanto ao emprego irrestrito dessas drogas nesses casos,4,5 quer seja por preocupações quanto à emergência de cepas bacterianas resistentes,8,9 quer seja também por preocupações com a segurança.10 O propósito deste artigo de revisão foi avaliar os dados existentes na literatura quanto ao uso de macrolídeos em doenças respiratórias pediátricas de relevância clínica.

Método

Foram feitas pesquisas na base de dados Pubmed, compreendendo os seguintes termos em inglês: “macrolide and asthma”; “macrolide and cystic fibrosis”; “macrolide and acute viral bronchiolitis”; “macrolide and bronchiolitis obliterans‘’; e “macrolide and non‐cf bronchiectasis”. As buscas foram feitas sem determinação de períodos específicos, para incluir as publicações mais relevantes sobre os temas escolhidos. Além do texto descritivo, foi incluída uma tabela com o resumo dos achados com recomendações para o emprego de macrolídeos nas patologias abordadas, de acordo com o nível de evidências científicas (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation ‐ sistema GRADE).11

Uso dos macrolídeos em doenças pulmonaresAsma refratária ao tratamento básico

A asma é uma doença das vias aéreas caracterizada por inflamação crônica, hiperresponsividade brônquica e limitação do fluxo aéreo. A doença se manifesta clinicamente com tosse recorrente, sibilância e/ou dispneia. Os mecanismos responsáveis pela manutenção da resposta inflamatória, que se caracteriza pelo aumento do número de linfócitos ativados, eosinófilos, neutrófilos e mastócitos de forma variável, são apenas parcialmente reconhecidos, mas algumas evidências sugerem que as infecções crônicas ou subagudas com bactérias atípicas, tais como Mycoplasma pneumoniae e Chlamidophila pneumoniae, podem ser um importante contribuinte para a patogênese e gravidade da asma em alguns pacientes.3,12

Além da ação antimicrobiana efetiva para os agentes acima descritos, os macrolídeos também apresentam atividade imunomoduladora antineutrofílica que os torna candidatos ao tratamento da asma. Diversos ensaios clínicos foram feitos para avaliar o efeito dos macrolídeos em diferentes aspectos da terapia da asma, tais como asma aguda,13 asma refratária ao tratamento14 ou como agentes poupadores de cortiosteroides.15

A maior parte desses estudos tem amostras pequenas suscetíveis a vieses aleatórios por falta de poder. Em revisão sistemática publicada em 2005, Richeldi et al. analisaram sete estudos (416 pacientes), observaram melhoria de alguns sintomas, porém sem impacto na função pulmonar (volume expiratório forçado no 1o segundo –VEF1) e não recomendam o uso rotineiro dessa terapêutica.16 Em uma metanálise mais recente que incluiu 12 ensaios clínicos randomizados e controlados, não se observou melhoria significativa na VEF1 após a administração de macrolídeos por três semanas ou mais.17 Por outro lado, a análise conjunta dos dados demonstrou melhoria significativa em escores de sintomas, qualidade de vida, pico de fluxo expiratório e hiper‐reatividade brônquica entre pacientes asmáticos tratados com macrolídeos. Nessa metanálise, os eventos adversos foram infrequentes, em sua maioria pouco relevantes e raramente levaram ao abandono do tratamento. Não houve efeitos colaterais cardiovasculares graves notificados entre os pacientes tratados com macrolídeos.17

Os macrolídeos parecem ter um papel mais relevante em doenças das vias aéreas com inflamação neutrofílica, como fibrose cística e bronquiectasias. Entre os principais determinantes da resposta ao tratamento com macrolídeos, tem‐se reconhecido o perfil inflamatório na via aérea dos pacientes. Entretanto, poucos estudos analisaram sua eficácia especificamente no fenótipo asma neutrofílica. Simpson et al.14 relataram uma diminuição significativa na interleucina 8 (IL‐8) e contagens de neutrófilos no escarro. Em um dos estudos controlados mais recentes,18 os resultados foram estratificados pelo perfil inflamatório e foi identificada uma redução significativa no número de exacerbações em pacientes com o fenótipo não eosinofílico. Nesse caso, o fenótipo foi definido pela ausência de eosinofilia sistêmica.18 É importante o reconhecimento desses subtipos associados a complexidade da asma, já que o tratamento da asma está avançando na direção de um tratamento dirigido aos diversos fenótipos, considerando a grande variabilidade e complexidade dessa patologia.

Além dos efeitos imunomoduladores, os efeitos benéficos da azitromicina na asma grave não eosinofílica poderiam também ser decorrentes de propriedades antimicrobianas. Infecção respiratória crônica com bactérias atípicas, tais como Mycoplasma pneumoniae ou Chlamydophila pneumoniae, pode desempenhar um papel na patogênese da asma não controlada.2

Em resumo, o tratamento prolongado com macrolídeos em asmáticos demonstra resultados controversos. Entretanto, metanálise recente que ampliou o poder estatístico das análises demonstrou benefícios em vários desfechos de asma, incluindo qualidade de vida e sintomas, embora não tenha havido melhoria no VEF1. Atualmente, há pouca evidência para justificar o uso rotineiro dos macrolídeos na asma. No entanto, alguns subgrupos de pacientes, como crianças com evidência de infecção bacteriana atípica, asma não eosinofílica (ou neutrofílica) podem se beneficiar dos efeitos dos macrolídeos. Dessa forma, não há recomendações para o uso sistemático de macrolídeos em pacientes com asma refratária, mas esses podem ser indicados como terapia adjuvante no tratamento de casos particulares de asma, particularmente em alguns fenótipos específicos (tabela 2).

Tabela 2.

Resumo das principais evidências científicas sobre o uso de macrolídeos em doenças pulmonares, com recomendações para seu emprego (baseadas no sistema GRADE).11

Patologia  Tipos de estudo e principais achados  Recomendação 
Asma refratária ao tratamento  Revisão sistemática Cochrane (7 estudos, 416 pacientes)–sem efeito no VEF1, mas com melhora em sintomas e pico de fluxo.16Meta‐análise (12 estudos, 831 pacientes)–sem efeito no VEF1, mas com melhora em sintomas e qualidade de vida.17  Não se deve recomendar seu uso sistemático, mas alguns subgrupos podem se beneficiar (grad. 2B). 
Bronquiolite viral aguda  Revisão sistemática Cochrane (2 estudos, 281 pacientes) – sem diferenças no tempo de internação, duração da oxigenoterapia e readmissões.26  Não se deve recomendar seu uso sistemático (grad. 1A). 
Fibrose cística  Meta‐análise (8 estudos, 654 pacientes) ‐ melhora significativa de VEF1 e CVF, principalmente em pacientes cronicamente infectados por P. aeruginosa.36Revisão sistemática Cochrane (10 estudos, 959 pacientes) ‐ melhora significativa de função pulmonar, redução de exacerbações pulmonares agudas e melhora do ganho ponderal.37  Uso recomendado para pacientes com infecção crônica por P. aeruginosa (grad. 1A). 
Bronquiolite obliterante pós‐transplante (BOPT)  Meta‐análise (10 estudos, 140 pacientes) – melhoria da função pulmonar (cerca de 8% no VEF1) e tendência a redução da mortalidade por BOPT.54  Uso recomendado na BOPT (grad. 1A). 
Bronquiolite obliterante pós‐infecciosa  Revisão de 42 casos–melhora clínica não especificada com combinação de corticosteroide e azitromicina.57  Evidências insuficientes para recomendar seu uso (grad. 2C). 
Bronquiectasias não relacionadas à fibrose cística  Meta‐análise 10 estudos (601 pacientes) ‐ redução nas exacerbações agudas, atenuação da queda do VEF1, redução de volume de escarro e melhora de escores clínicos, mas aumento do risco de diarreia e da resistência bacteriana.64  Uso recomendado para pacientes com ao menos 3 exacerbações pulmonares ou 2 internações nos 12 meses prévios (grad. 2A). 
Bronquiolite viral aguda e sibilância recorrente

A bronquiolite viral é uma doença aguda, potencialmente grave, que geralmente afeta os lactentes jovens. Ela frequentemente ocorre no primeiro ano de vida e representa a causa mais comum de internação hospitalar em bebês no primeiro ano de vida.19 A doença é pouco responsiva ao tratamento, incluindo fármacos antivirais. Uma vez que os vírus são indutores potentes da produção e liberação de citocinas e quimiocinas pró‐inflamatórias, o potencial benefício de ações imunomoduladoras e anti‐inflamatórias dos macrolídeos também foi avaliado em infecções virais respiratórias, embora em estudos pequenos e com resultados contraditórios.

Em um estudo duplo‐cego, randomizado, controlado por placebo, Tahan et al.20 avaliaram a eficácia da claritromicina administrada diariamente por três semanas em crianças < 7 meses hospitalizadas por bronquiolite por VSR. Nove indivíduos foram excluídos da análise devido ao uso de corticosteroides, o que deixou os grupos com 12 indivíduos no grupo que recebeu claritromicina e nove no grupo placebo. O uso da claritromicina foi associado a uma redução estatisticamente significativa no tempo de internação, tempo de uso de oxigênio, necessidade de β2‐agonistas e readmissão ao hospital em seis 6 meses.20 Esse estudo recebeu duras críticas em cartas à revista, por conta de erros na análise estatística, metodologia questionável e pequeno número de pacientes incluídos.21,22

No entanto, a dúvida quanto ao efeito dos macrolídeos na bronquiolite viral aguda ficou ainda mais acirrada, o que sugeriu a necessidade de novas pesquisas na área. Três estudos subsequentes foram publicados, com casuísticas maiores (n=71/184/97), randomizadas e controladas por placebo, em lactentes com idade < 24 meses, internados por quadro clínico de bronquiolite viral. O macrolídeo avaliado nesses estudos foi a azitromicina e seu uso não foi superior ao placebo no que diz respeito ao tempo de internação hospitalar (desfecho primário), dias de sintomas ou necessidade de oxigênio suplementar.23–25 Dessa forma, o uso de macrolídeos não é recomendado para o tratamento de lactentes com bronquiolite viral aguda26 (tabela 2).

Recentemente, um estudo piloto em crianças hospitalizadas com bronquiolite por VSR revelou que o tratamento com azitromicina, durante duas semanas, quando adicionado aos cuidados de rotina da bronquiolite, resultou numa redução de um marcador de inflamação das vias aéreas (inflamação neutrofílica) e IL‐8 de lavado nasal. Além disso, os participantes tratados com azitromicina demoraram mais para desenvolver quadros de sibilância recorrente (terceiro episódio de sibilância após bronquiolite aguda) e tiveram significativamente menos dias com sintomas respiratórios durante o ano que se seguiu.27

A IL‐8 é tem potente efeito quimiotático de neutrófilos e ativa células do sistema imunológico como resposta a infecção por VSR. Aumento de IL‐8 nas vias aéreas superiores foi relatado como marcador de gravidade da bronquiolite aguda. A subsequente degranulação de neutrófilos pode resultar em danos de células epiteliais. Portanto, uma intervenção para reduzir vias aéreas IL‐8 níveis poderia atenuar os danos pelo efeito sobre os neutrófilos e, posteriormente, evitar as sequelas respiratórias de sibilância recorrente causada por VSR.28

Por outro lado, o tamanho relativamente pequeno da amostra estudada até hoje é uma limitação importante para fazer uma avaliação definitiva da utilidade dessa intervenção para a prevenção de sibilância recorrente. Portanto, embora a tendência geral em direção a melhores resultados clínicos seja encorajadora, não podemos concluir que o tratamento com azitromicina durante bronquiolite aguda reduz a ocorrência de sibilância recorrente. Esses efeitos benéficos potenciais precisam ser avaliados em ensaios clínicos maiores e mais definitivos, com uma maior duração do seguimento.

Fibrose cística

A fibrose cística (FC) é uma doença genética que cursa com bronquite crônica, impactação mucoide e bronquiectasias29 (fig. 1) e apresenta semelhanças com a panbronquiolite difusa aguda. Boa parte dos pacientes com FC desenvolve infecções crônicas por P. aeruginosa, com pioria do processo inflamatório e declínio progressivo da função pulmonar.30 Os possíveis mecanismos de ação dos macrolídeos na fibrose cística incluem ações na redução da virulência da P. aeruginosa, diminuição da aderência bacteriana ao epitélio respiratório, redução da motilidade bacteriana e interferência na produção de biofilme.31,32 Entre as ações imunomoduladoras dos macrolídeos no hospedeiro com FC, podemos citar a interferência com a produção de elastase pelos neutrófilos (principais efetores da resposta inflamatória na FC), inibição da produção de citocinas inflamatórias pelos macrófagos alveolares e a diminuição da hipersecreção de muco.31,32

Figura 1.

Imagens de tomografia computadorizada de tórax de paciente adolescente com fibrose cística que mostram impactações mucoides (setas negras) e bronquiectasias (setas brancas).

(0.12MB).

O macrolídeo mais usado em pacientes com FC foi a azitromicina e o primeiro ensaio clínico encorajador foi publicado em 2002. Avaliou 41 pacientes com FC em um ensaio cruzado, duplo‐cego, randomizado e controlado por placebo por 15 meses.33 O desfecho primário foi a mudança no VEF1 e a dose do fármaco administrada em duas faixas de peso corporal (250mg/dia, se ≤ 40kg ou 500mg/dia, se > 40kg). Os autores observaram melhoria da função pulmonar significativa (5,4%, IC95%=0,8‐10,5%) no grupo que recebeu azitromicina em comparação com ao grupo placebo e nenhuma diferença significativa foi observada quanto à concentração de bactérias no escarro, tolerância ao exercício e qualidade de vida. O tratamento foi ainda bem tolerado, sem eventos adversos significativos.33

Posteriormente um novo estudo, multicêntrico, duplo‐cego, randomizado e controlado por placebo foi feito nos EUA com uma casuística de 185 pacientes cronicamente infectados por P. aeruginosa e com idade superior a seis anos.34 A dosagem de azitromicina foi igual à do estudo anterior, porém o uso foi de apenas três vezes na semana. O desfecho principal também foi o VEF1 e os autores mostraram uma diferença significativa entre os grupos tratado e placebo (6,2%, IC95%=2,6‐9,8%). Outros resultados encorajadores foram uma redução no risco de exacerbação pulmonar aguda de 35% e um ganho ponderal significativo entre os pacientes que receberam a azitromicina.34 Esse mesmo grupo avaliou o efeito da azitromicina em pacientes com FC não infectados por P. aeruginosa;35 dessa vez o uso da azitromicina por 24 semanas não resultou em melhoria significativa do VEF1 quando comparado ao uso de placebo, mas houve redução significativa na ocorrência de exacerbações pulmonares agudas no grupo tratado com azitromicina.35

Uma metanálise que recentemente avaliou o uso da macrolídeos em pacientes com FC incluiu seis ensaios randomizados e controlados por placebo (654 pacientes).36 Tratamento com azitromicina resultou em melhoria significativa de VEF1 e CVF, principalmente em pacientes cronicamente infectados por P. aeruginosa. A incidência de efeitos colaterais não foi significativamente diferente entre grupo placebo e tratado com azitromicina.36

Em uma revisão sistemática de uso de macrolídeos em FC, foram incluídos 10 estudos (959 pacientes).37 Quatro ensaios clínicos (549 pacientes) demonstraram melhoria significativa da função pulmonar comparando azitromicina ao placebo (diferença média em seis meses foi 3,97%, IC95%= 1,74‐6,19%). Pacientes em uso de azitromicina tiveram redução na ocorrência de exacerbações pulmonares agudas, precisaram de antibióticos orais com menos frequência e tiveram um maior ganho de peso e menor identificação de S. aureus nas culturas de secreção respiratória. Efeitos adversos foram incomuns, embora um aumento da resistência aos macrolídeos tenha sido observado. Os autores concluíram que a azitromicina tem um pequeno efeito benéfico no tratamento de pacientes com FC, no esquema de administração de três vezes/semana, por prazos de seis meses, portanto seu uso é recomendado para pacientes com infecção crônica por P. aeruginosa (tabela 2). Porém, considerando os poucos dados em longo‐prazo e a preocupação de desenvolvimento de resistência bacteriana aos macrolídeos, as atuais evidências não são fortes o suficiente para indicar a azitromicina para todos os pacientes com FC.37

Outros macrolídeos foram avaliados de forma menos sistemática em pacientes com FC (estudos com pequena casuística, publicados como resumos de Congressos), ou mostraram‐se inefetivos nesse grupo de pacientes. A claritromicina foi avaliada num estudo duplo‐cego cruzado em 63 pacientes com FC por 12 meses e não se observou efeito benéfico na função pulmonar (desfecho primário) ou na frequência de exacerbações pulmonares agudas, qualidade de vida e perfil de citocinas inflamatórias no escarro.38

Bronquiolite obliterante

Bronquiolite obliterante é uma doença rara, que se manifesta como um quadro pulmonar obstrutivo crônico, pode acometer indivíduos sãos ou pacientes submetidos a transplantes de medula óssea (TMO) ou órgãos sólidos.39 No caso dos transplantados de pulmão, a probabilidade de desenvolver bronquiolite obliterante ao longo dos anos é tão alta que chega a 70% dos sobreviventes após 10 anos do transplante.40 O processo envolve obstrução de pequenas vias aéreas e foram descritos originalmente dois tipos de padrão histopatológico: um padrão de proliferação de tecido linfoide, constituindo pólipos intraluminais (conhecido inicialmente como BOOP – bronquiolite obliterante com pneumonia em organização) e um padrão de fibrose concêntrica das vias aéreas, conhecido como bronquiolite constritiva.41 Esse padrão constritivo foi o mais encontrado em biópsias de crianças com bronquiolite obliterante pós‐infecciosa do Estado de São Paulo, Brasil.42

O mecanismo fisiopatológico da bronquiolite obliterante não é totalmente conhecido, mas há evidências de que lesões graves do epitélio das vias aéreas distais desencadeiam um processo intenso de fibroproliferação descontrolada.39 Entre os insultos desencadeantes de bronquiolite obliterante podemos citar a inalação de gases tóxicos,43 infecções respiratórias virais graves, especialmente por adenovírus,44 doenças autoimunes45 e reações enxerto versus hospedeiro.46 Clinicamente, indivíduos com bronquiolite obliterante exibem dificuldade respiratória progressiva, tosse inicialmente seca (pode evoluir para supurativa) e padrões obstrutivos de graus variados à espirometria, habitualmente com significativo aprisionamento aéreo e ausência de resposta à terapêutica com broncodilatadores.39 Radiologicamente, observa‐se padrão de hiperinsuflação regional entremeada por áreas normais, caracterizando um padrão de mosaico à tomografia de tórax. Esse padrão é frequente em várias doenças obstrutivas e não é específico de bronquiolite obliterante, especialmente em lactentes. Em bronquiolite obliterante pós‐infecciosa, o achado tomográfico de maior sensibilidade para o diagnóstico é o encontro de bronquiectasias.47

O tratamento da bronquiolite obliterante nos pacientes submetidos a transplantes (TMO ou pulmão) envolve habitualmente ajustes em medicamentos imunossupressores, incluindo corticosteroides, ciclosporina e inibidores de calcineurina,39 mas existem evidências de que a azitromicina pode ser de grande auxílio para boa parte dos pacientes, provavelmente por seu efeito na inflamação neutrofílica de vias aéreas e IL‐8.48 Estudos iniciais em pacientes com bronquiolite obliterante pós‐TMO foram encorajadores, mostraram melhoria de função pulmonar e estabilização da doença,49 mas, em estudo duplo‐cego randomizado mais recente, Lam et al.50 não identificaram qualquer efeito em pacientes com bronquiolite obliterante pós‐TMO, ainda que apresentassem quadros relativamente avançados da doença.50 Por outro lado, a experiência em pacientes submetidos a transplante de pulmão tem sido bem mais encorajadora e alguns estudos demonstram melhoria da função pulmonar e parâmetros inflamatórios no lavado broncoalveolar,51,52 com impacto até na sobrevida desses pacientes.53 Em uma metanálise recente, compilando dados de 10 estudos e 140 pacientes, Kingah et al.54 descreveram efeitos positivos na função pulmonar (cerca de 8% no VEF1) do uso de macrolídeos em pacientes com bronquiolite obliterante pós‐transplante, além de tendência a redução da mortalidade por esse motivo.54 Desse modo, o uso de macrolídeos é recomendado para pacientes submetidos a transplante de medula óssea ou órgãos sólidos, que manifestam sintomas ou alterações funcionais sugestivas de bronquiolite obliterante (tabela 2).

Já nos casos de bronquiolite obliterante pós‐infecciosa, a abordagem envolve o uso de corticoterapia sistêmica e inalatória, geralmente associada ao uso de broncodilatadores ou anticolinérgicos.55,56 Vale ressaltar que não existem estudos controlados de intervenção com essas drogas ou mesmo com azitromicina, mas em estudo recente de revisão de 42 casos na China, Li et al. relatam sucesso no tratamento em 84% dos casos com o uso de uma combinação de corticosteroides com azitromicina.57 Não há evidências para recomendar o uso sistemático de macrolídeos em pacientes com bronquiolite obliterante pós‐infecciosa (tabela 2).

Bronquiectasias não relacionadas à fibrose cística

Bronquiectasias são dilatações patológicas dos brônquios, geralmente associadas a espessamento da mucosa e comprometimento do clareamento das secreções, e resultam em acúmulo de secreção, tosse crônica supurativa e perda de função pulmonar.58 Consideradas um fenômeno praticamente universal em pacientes com fibrose cística, podem ser observadas em diversas outras situações clínicas, como imunodeficiências, discinesia ciliar e como sequela de infecções pulmonares graves.58 Estão geralmente associadas a um processo crônico de infecção e inflamação predominantemente neutrofílica e nesse contexto o uso de macrolídeos poderia ser indicado para atenuar os sintomas, reduzir a frequência de exacerbações e trazer alguma melhoria funcional ao longo do tempo.59 Embora as causas possam ser múltiplas e a prevalência varie significativamente em diferentes populações, há evidências de que grupos específicos, como os indígenas em países desenvolvidos e crianças de famílias de baixo nível socioeconômico, sejam mais suscetíveis a desenvolver bronquiectasias não relacionadas à FC.9,60,61

Existem alguns estudos randomizados recentes sobre o emprego de macrolídeos em pacientes adultos com bronquiectasias não relacionadas à FC, com o emprego de azitromicina e eritromicina. Todos demonstram redução da frequência de exacerbações, sem impacto na função pulmonar dos pacientes.62 Apenas um estudo randomizado que avaliou o uso de macrolídeos em crianças ou adolescentes com bronquiectasias não associadas à FC foi publicado, em uma população específica de origem indígena na Nova Zelândia e Austrália9 Foram avaliadas 44 crianças no grupo placebo e 45 no grupo estudo, que recebeu azitromicina 30mg/kg em uma administração semanal. Uma redução significativa da frequência das exacerbações agudas foi evidenciada no grupo que recebeu a droga, mas se observou um aumento expressivo do isolamento de cepas bacterianas resistentes à azitromicina em amostras de swab nasal do grupo estudo ao término do estudo.9 Em metanálise recente, a compilação dos dados de 10 estudos (601 pacientes) demonstrou que o uso de macrolídeos resultou em redução nas exacerbações agudas, atenuação da queda do VEF1, redução de volume de escarro e melhoria de escores clínicos, mas aumento do risco de diarreia e da resistência bacteriana.63,64 Apesar de a maior parte das evidências dessa abordagem terapêutica vir de estudos em pacientes adultos, os efeitos em crianças e adolescentes parecem ser semelhantes (tabela 2).63,64 Os critérios para indicação dessa terapêutica, entretanto, devem incluir falta de controle clínico com tratamento habitual, como pelo menos três exacerbações pulmonares agudas ou duas internações hospitalares nos últimos 12 meses.65 E o período de tratamento deve ser limitado (12 a 24 meses) para avaliar se há de fato resposta.65

Conclusões

Embora o efeito in vitro e os estudos em populações específicas tenham demonstrado a ação anti‐inflamatória de macrolídeos em doenças respiratórias pediátricas, a magnitude do impacto em respostas clínicas é ainda discutível. São necessários mais estudos para definir populações com claro benefício. Talvez o grande apelo para o uso dos macrolídeos seja mesmo a falta de opções novas e de custo acessível para doenças de grande impacto, como asma, bronquiolite viral e fibrose cística.

Uma grande preocupação com o uso excessivo dos macrolídeos, de forma genérica, é com a resistência bacteriana que pode induzir. Uma série de estudos tem demonstrado que o seu uso excessivo induz à resistência, principalmente em cepas de pneumococo.66,67 Nesse sentido, novos estudos para determinar sua real importância no tratamento das patologias citadas neste artigo, bem como avaliações de dosagem e frequência de uso, são extremamente importantes para que a prática médica não resulte em mais problemas do que benefícios para a população.

Conflitos de interesse

Os autores declaram não haver conflitos de interesse.

Referências
[1]
T. Mazzei, E. Mini, A. Novelli, P. Periti.
Chemistry and mode of action of macrolides.
J Antimicrob Chemother., 31 (1993), pp. 1-9
[2]
R.J. Martin, M. Kraft, H.W. Chu, E.A. Berns, G.H. Cassell.
A link between chronic asthma and chronic infection.
J Allergy Clin Immunol., 107 (2001), pp. 595-601
[3]
A. Agarwal, Y. Chander.
Chronic Chlamydia pneumoniae infection and bronchial asthma: is there a link?.
Indian J Med Microbiol., 26 (2008), pp. 338-341
[4]
S. Kanoh, B.K. Rubin.
Mechanisms of action and clinical application of macrolides as immunomodulatory medications.
Clin Microbiol Rev., 23 (2010), pp. 590-615
[5]
P. Spagnolo, L.M. Fabbri, A. Bush.
Long‐term macrolide treatment for chronic respiratory disease.
Eur Respir J., 42 (2013), pp. 239-251
[6]
V. Poletti, G. Casoni, M. Chilosi, M. Zompatori.
Diffuse panbronchiolitis.
Eur Respir J., 28 (2006), pp. 862-871
[7]
X. Lin, J. Lu, M. Yang, B.R. Dong, H.M. Wu.
Macrolides for diffuse panbronchiolitis.
Cochrane Database Syst Rev., 1 (2015), pp. CD007716
[8]
H. Goossens.
Antibiotic consumption and link to resistance.
Clin Microbiol Infect., 15 (2009), pp. 12-15
[9]
P.C. Valery, P.S. Morris, C.A. Byrnes, K. Grimwood, P.J. Torzillo, P.A. Bauert, et al.
Long‐term azithromycin for Indigenous children with non‐cystic‐fibrosis bronchiectasis or chronic suppurative lung disease (Bronchiectasis Intervention Study): a multicentre, double‐blind, randomised controlled trial.
Lancet Respir Med., 1 (2013), pp. 610-620
[10]
R.K. Albert, J.L. Schuller, C.C. Network.
Macrolide antibiotics and the risk of cardiac arrhythmias.
Am J Respir Crit Care Med., 189 (2014), pp. 1173-1180
[11]
G.H. Guyatt, A.D. Oxman, G.E. Vist, R. Kunz, Y. Falck-Ytter, P. Alonso-Coello, et al.
GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations.
[12]
P. Clementsen, H. Permin, S. Norn.
Chlamydia pneumoniae infection and its role in asthma and chronic obstructive pulmonary disease.
J Investig Allergol Clin Immunol., 12 (2002), pp. 73-79
[13]
S.L. Johnston, F. Blasi, P.N. Black, R.J. Martin, D.J. Farrell, R.B. Nieman, et al.
The effect of telithromycin in acute exacerbations of asthma.
N Engl J Med., 354 (2006), pp. 1589-1600
[14]
J.L. Simpson, H. Powell, M.J. Boyle, R.J. Scott, P.G. Gibson.
Clarithromycin targets neutrophilic airway inflammation in refractory asthma.
Am J Respir Crit Care Med., 177 (2008), pp. 148-155
[15]
R.C. Strunk, L.B. Bacharier, B.R. Phillips, S.J. Szefler, R.S. Zeiger, V.M. Chinchilli, et al.
Azithromycin or montelukast as inhaled corticosteroid‐sparing agents in moderate‐to‐severe childhood asthma study.
J Allergy Clin Immunol., 122 (2008), pp. 1138-1144
[16]
L. Richeldi, G. Ferrara, L.M. Fabbri, T.J. Lasserson, P.G. Gibson.
Macrolides for chronic asthma.
Cochrane Database Syst Rev, (2005), pp. C7D00299
[17]
J. Reiter, N. Demirel, A. Mendy, J. Gasana, E.R. Vieira, A.A. Colin, et al.
Macrolides for the long‐term management of asthma ‐ a meta‐analysis of randomized clinical trials.
Allergy., 68 (2013), pp. 1040-1049
[18]
G.G. Brusselle, C. Vanderstichele, P. Jordens, R. Deman, H. Slabbynck, V. Ringoet, et al.
Azithromycin for prevention of exacerbations in severe asthma (AZISAST): a multicentre randomised double‐blind placebo‐controlled trial.
[19]
C.B. Hall.
Therapy for bronchiolitis: when some become none.
N Engl J Med., 357 (2007), pp. 402-404
[20]
F. Tahan, A. Ozcan, N. Koc.
Clarithromycin in the treatment of RSV bronchiolitis: a double‐blind, randomised, placebo‐controlled trial.
Eur Respir J., 29 (2007), pp. 91-97
[21]
M.C. Kneyber, J.L. Kimpen.
Antibiotics in RSV bronchiolitis: still no evidence of effect.
Eur Respir J., 29 (2007), pp. 1285
[22]
M. Korppi.
Macrolides and bronchiolitis in infants.
Eur Respir J., 29 (2007), pp. 1283-1284
[23]
M.C. Kneyber, J.B. van Woensel, E. Uijtendaal, C.S. Uiterwaal, J.L. Kimpen.
Dutch Antibiotics in RSVTRG. Azithromycin does not improve disease course in hospitalized infants with respiratory syncytial virus (RSV) lower respiratory tract disease: a randomized equivalence trial.
Pediatr Pulmonol., 43 (2008), pp. 142-149
[24]
L.A. Pinto, P.M. Pitrez, F. Luisi, P.P. de Mello, M. Gerhardt, R. Ferlini, et al.
Azithromycin therapy in hospitalized infants with acute bronchiolitis is not associated with better clinical outcomes: a randomized, double‐blinded, and placebo‐controlled clinical trial.
J Pediatr., 161 (2012), pp. 1104-1108
[25]
G.B. McCallum, P.S. Morris, M.D. Chatfield, C. Maclennan, A.V. White, T.P. Sloots, et al.
A single dose of azithromycin does not improve clinical outcomes of children hospitalised with bronchiolitis: a randomised, placebo‐controlled trial.
[26]
R. Farley, G.K. Spurling, L. Eriksson, C.B. Del Mar.
Antibiotics for bronchiolitis in children under two years of age.
Cochrane Database Syst Rev., 10 (2014), pp. CD005189
[27]
A. Beigelman, M. Isaacson-Schmid, G. Sajol, J. Baty, O.M. Rodriguez, E. Leege, et al.
Randomized trial to evaluate azithromycin's effects on serum and upper airway IL‐8 levels and recurrent wheezing in infants with respiratory syncytial virus bronchiolitis.
J Allergy Clin Immunol., 134 (2014), pp. 1171-1178
[28]
R.L. Smyth, K.J. Mobbs, U. O’Hea, D. Ashby, C.A. Hart.
Respiratory syncytial virus bronchiolitis: disease severity, interleukin‐8, and virus genotype.
Pediatr Pulmonol., 33 (2002), pp. 339-346
[29]
S.M. Rowe, S. Miller, E.J. Sorscher.
Cystic fibrosis.
N Engl J Med., 352 (2005), pp. 1992-2001
[30]
L.V. Silva Filho, A. Ferreira F de, F.J. Reis, M.C. Britto, C.E. Levy, O. Clark, et al.
Pseudomonas aeruginosa infection in patients with cystic fibrosis: scientific evidence regarding clinical impact, diagnosis, and treatment.
J Bras Pneumol., 39 (2013), pp. 495-512
[31]
M. Shinkai, B.K. Rubin.
Macrolides and airway inflammation in children.
Paediatr Respir Rev., 6 (2005), pp. 227-235
[32]
J.R. McArdle, J.S. Talwalkar.
Macrolides in cystic fibrosis.
Clin Chest Med., 28 (2007), pp. 347-360
[33]
A. Equi, I.M. Balfour-Lynn, A. Bush, M. Rosenthal.
Long term azithromycin in children with cystic fibrosis: a randomised, placebo‐controlled crossover trial.
Lancet., 360 (2002), pp. 978-984
[34]
L. Saiman, B.C. Marshall, N. Mayer-Hamblett, J.L. Burns, A.L. Quittner, D.A. Cibene, et al.
Azithromycin in patients with cystic fibrosis chronically infected with Pseudomonas aeruginosa: a randomized controlled trial.
JAMA., 290 (2003), pp. 1749-1756
[35]
L. Saiman, M. Anstead, N. Mayer-Hamblett, L.C. Lands, M. Kloster, J. Hocevar-Trnka, et al.
Effect of azithromycin on pulmonary function in patients with cystic fibrosis uninfected with Pseudomonas aeruginosa: a randomized controlled trial.
JAMA., 303 (2010), pp. 1707-1715
[36]
Y. Cai, D. Chai, R. Wang, N. Bai, B.B. Liang, Y. Liu.
Effectiveness and safety of macrolides in cystic fibrosis patients: a meta‐analysis and systematic review.
J Antimicrob Chemother., 66 (2011), pp. 968-978
[37]
K.W. Southern, P.M. Barker, A. Solis-Moya, L. Patel.
Macrolide antibiotics for cystic fibrosis.
Cochrane Database Syst Rev., 11 (2012), pp. CD002203
[38]
P. Robinson, M.S. Schechter, P.D. Sly, K. Winfield, J. Smith, S. Brennan, et al.
Clarithromycin therapy for patients with cystic fibrosis: a randomized controlled trial.
Pediatr Pulmonol., 47 (2012), pp. 551-557
[39]
A.F. Barker, A. Bergeron, W.N. Rom, M.I. Hertz.
Obliterative bronchiolitis.
N Engl J Med., 370 (2014), pp. 1820-1828
[40]
J.D. Christie, L.B. Edwards, A.Y. Kucheryavaya, C. Benden, A.I. Dipchand, F. Dobbels, et al.
The Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation: 29th adult lung and heart‐lung transplant report‐2012.
J Heart Lung Transplant., 31 (2012), pp. 1073-1086
[41]
J.H. Ryu, J.L. Myers, S.J. Swensen.
Bronchiolar disorders.
Am J Respir Crit Care Med., 168 (2003), pp. 1277-1292
[42]
T. Mauad, M. Dolhnikoff.
Sao Paulo Bronchiolitis Obliterans Study G. Histology of childhood bronchiolitis obliterans.
Pediatr Pulmonol., 33 (2002), pp. 466-474
[43]
C.L. Costa, G.M. Spilborghs, M.A. Martins, P.H. Saldiva, T. Mauad.
Nitric acid‐induced bronchiolitis in rats mimics childhood bronchiolitis obliterans.
Respiration., 72 (2005), pp. 642-649
[44]
A.J. Colom, A.M. Teper, W.M. Vollmer, G.B. Diette.
Risk factors for the development of bronchiolitis obliterans in children with bronchiolitis.
Thorax., 61 (2006), pp. 503-506
[45]
T. Perez, M. Remy-Jardin, B. Cortet.
Airways involvement in rheumatoid arthritis: clinical, functional.
and HRCT findings. Am J Respir Crit Care Med., 157 (1998), pp. 1658-1665
[46]
V. Ratanatharathorn, L. Ayash, H.M. Lazarus, J. Fu, J.P. Uberti.
Chronic graft‐versus‐host disease: clinical manifestation and therapy.
Bone Marrow Transplant., 28 (2001), pp. 121-129
[47]
K.J. Smith, M.K. Dishop, L.L. Fan, S.P. Moonnumakal, E.O.B. Smith, P. Bayindir, et al.
Diagnosis of bronchiolitis obliterans with computed tomography in children.
Pediatr Allergy Immunol Pulmonol., 23 (2010), pp. 253-259
[48]
R. Vos, B.M. Vanaudenaerde, S.E. Verleden, D. Ruttens, A. Vaneylen, D.E. Van Raemdonck, et al.
Anti‐inflammatory and immunomodulatory properties of azithromycin involved in treatment and prevention of chronic lung allograft rejection.
Transplantation., 94 (2012), pp. 101-109
[49]
M. Khalid, A. Al Saghir, S. Saleemi, S. Al Dammas, M. Zeitouni, A. Al Mobeireek, et al.
Azithromycin in bronchiolitis obliterans complicating bone marrow transplantation: a preliminary study.
Eur Respir J., 25 (2005), pp. 490-493
[50]
D.C. Lam, B. Lam, M.K. Wong, C. Lu, W.Y. Au, E.W. Tse, et al.
Effects of azithromycin in bronchiolitis obliterans syndrome after hematopoietic SCT--a randomized double‐blinded placebo‐controlled study.
Bone Marrow Transplant., 46 (2011), pp. 1551-1556
[51]
M. Federica, S. Nadia, M. Monica, C. Alessandro, O. Tiberio, B. Francesco, et al.
Clinical and immunological evaluation of 12‐month azithromycin therapy in chronic lung allograft rejection.
Clin Transplant., 25 (2011), pp. E381-E389
[52]
R. Vos, B.M. Vanaudenaerde, S.E. Verleden, S.I. De Vleeschauwer, A. Willems-Widyastuti, D.E. Van Raemdonck, et al.
A randomised controlled trial of azithromycin to prevent chronic rejection after lung transplantation.
Eur Respir J., 37 (2011), pp. 164-172
[53]
R. Jain, R.R. Hachem, M.R. Morrell, E.P. Trulock, M.M. Chakinala, R.D. Yusen, et al.
Azithromycin is associated with increased survival in lung transplant recipients with bronchiolitis obliterans syndrome.
J Heart Lung Transplant., 29 (2010), pp. 531-537
[54]
P.L. Kingah, G. Muma, A. Soubani.
Azithromycin improves lung function in patients with post‐lung transplant bronchiolitis obliterans syndrome: a meta‐analysis.
Clin Transplant., 28 (2014), pp. 906-910
[55]
M.F. Teixeira, J.C. Rodrigues, C. Leone, F.V. Adde.
Acute bronchodilator responsiveness to tiotropium in postinfectious bronchiolitis obliterans in children.
Chest., 144 (2013), pp. 974-980
[56]
S.O. Tomikawa, F.V. Adde, L.V. da Silva Filho, C. Leone, J.C. Rodrigues.
Follow‐up on pediatric patients with bronchiolitis obliterans treated with corticosteroid pulse therapy.
Orphanet J Rare Dis., 9 (2014), pp. 128
[57]
Y.N. Li, L. Liu, H.M. Qiao, H. Cheng, H.J. Cheng.
Post‐infectious bronchiolitis obliterans in children: a review of 42 cases.
BMC Pediatr., 14 (2014), pp. 238
[58]
A.T. Hill, M. Pasteur, C. Cornford, S. Welham, D. Bilton.
Primary care summary of the British Thoracic Society Guideline on the management of non‐cystic fibrosis bronchiectasis.
Prim Care Respir J., 20 (2011), pp. 135-140
[59]
J. Altenburg, C.S. de Graaff, Y. Stienstra, J.H. Sloos, E.H. van Haren, R.J. Koppers, et al.
Effect of azithromycin maintenance treatment on infectious exacerbations among patients with non‐cystic fibrosis bronchiectasis: the BAT randomized controlled trial.
JAMA., 309 (2013), pp. 1251-1259
[60]
F. Santamaria, S. Montella, M. Pifferi, V. Ragazzo, S. De Stefano, N. De Paulis, et al.
A descriptive study of non‐cystic fibrosis bronchiectasis in a pediatric population from central and southern Italy.
Respiration., 77 (2009), pp. 160-165
[61]
P.C. Valery, P.S. Morris, K. Grimwood, P.J. Torzillo, C.A. Byrnes, I.B. Masters, et al.
Azithromycin for indigenous children with bronchiectasis: study protocol for a multi‐centre randomized controlled trial.
BMC Pediatr., 12 (2012), pp. 122
[62]
C.S. Haworth, D. Bilton, J.S. Elborn.
Long‐term macrolide maintenance therapy in non‐CF bronchiectasis: evidence and questions.
Respir Med., 108 (2014), pp. 1397-1408
[63]
Y.H. Gao, W.J. Guan, G. Xu, Y. Tang, Y. Gao, Z.Y. Lin, et al.
Macrolide therapy in adults and children with non‐cystic fibrosis bronchiectasis: a systematic review and meta‐analysis.
[64]
L.C. Fan, H.W. Lu, P. Wei, X.B. Ji, S. Liang, J.F. Xu.
Effects of long‐term use of macrolides in patients with non‐cystic fibrosis bronchiectasis: a meta‐analysis of randomized controlled trials.
BMC Infect Dis., 15 (2015), pp. 160
[65]
A.B. Chang, S.C. Bell, P.J. Torzillo, P.T. King, G.P. Maguire, C.A. Byrnes, et al.
Chronic suppurative lung disease and bronchiectasis in children and adults in Australia and New Zealand Thoracic Society of Australia and New Zealand guidelines.
Med J Aust., 202 (2015), pp. 130
[66]
K.P. Klugman, J.R. Lonks.
Hidden epidemic of macrolide‐resistant pneumococci.
Emerg Infect Dis., 11 (2005), pp. 802-807
[67]
S.T. Chancey, S. Agrawal, M.R. Schroeder, M.M. Farley, H. Tettelin, D.S. Stephens.
Composite mobile genetic elements disseminating macrolide resistance in Streptococcus pneumoniae.
Front Microbiol., 6 (2015), pp. 26

Como citar este artigo: da Silva Filho LV, Pinto LA, Stein RT. Use of macrolides in lung diseases: recent literature controversies. J Pediatr (Rio J). 2015;91:S52–60.

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