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mais precisamente a subunidade 50S&#44; e promovem a inibi&#231;&#227;o da s&#237;ntese proteica&#46; O efeito pode ser bacteriost&#225;tico ou bactericida&#44; dependendo da concentra&#231;&#227;o e da susceptibilidade dos microrganismos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a></p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No in&#237;cio da d&#233;cada de 1980&#44; resultados positivos do uso de eritromicina em pacientes com uma doen&#231;a descrita originalmente no Jap&#227;o e denominada panbronquiolite difusa aguda despertaram o interesse de m&#233;dicos e pesquisadores para o potencial imunomodulat&#243;rio dos macrol&#237;deos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> A panbronquiolite difusa aguda &#233; uma doen&#231;a idiop&#225;tica caracterizada por obstru&#231;&#227;o&#44; impacta&#231;&#227;o mucoide e dilata&#231;&#227;o de vias a&#233;reas distais&#44; com extenso infiltrado inflamat&#243;rio de neutr&#243;filos e linf&#243;citos CD8&#43;&#46; Pode cursar com infec&#231;&#227;o por esp&#233;cies de <span class="elsevierStyleItalic">P&#46; aeruginosa</span> em est&#225;gios mais avan&#231;ados e evoluir com bronquiecatsias extensas&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> O uso de eritromicina &#233; recomendado para os pacientes com essa doen&#231;a&#44; representa um dos principais recursos terap&#234;uticos e acredita&#8208;se que seus mecanismos de a&#231;&#227;o incluam a&#231;&#245;es anti&#8208;inflamat&#243;rias e na produ&#231;&#227;o de muco&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;7</span></a></p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Em uma revis&#227;o extensa dos mecanismos de a&#231;&#227;o dos macrol&#237;deos como imunomoduladores em doen&#231;as pulmonares&#44; Kanoh e Rubin<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a> descrevem as evid&#234;ncias existentes sobre a a&#231;&#227;o dessas drogas em diversas esferas da fisiologia pulmonar e sist&#234;mica&#44; incluindo modula&#231;&#227;o da s&#237;ntese de citocinas inflamat&#243;rias&#44; express&#227;o de mol&#233;culas de ades&#227;o&#44; atividade e sobrevida de c&#233;lulas inflamat&#243;rias e do epit&#233;lio respirat&#243;rio&#44; al&#233;m de efeitos nas secre&#231;&#245;es das vias a&#233;reas &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabela 1</a>&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a></p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nos &#250;ltimos anos&#44; o uso de macrol&#237;deos em uma s&#233;rie de doen&#231;as respirat&#243;rias como asma&#44; bronquiolite viral aguda&#44; fibrose c&#237;stica&#44; bronquiolite obliterante e bronquiectasias n&#227;o relacionadas &#224; fibrose c&#237;stica tem crescido significativamente&#44; mas ainda h&#225; grande controv&#233;rsia quanto ao emprego irrestrito dessas drogas nesses casos&#44;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;5</span></a> quer seja por preocupa&#231;&#245;es quanto &#224; emerg&#234;ncia de cepas bacterianas resistentes&#44;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;9</span></a> quer seja tamb&#233;m por preocupa&#231;&#245;es com a seguran&#231;a&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a> O prop&#243;sito deste artigo de revis&#227;o foi avaliar os dados existentes na literatura quanto ao uso de macrol&#237;deos em doen&#231;as respirat&#243;rias pedi&#225;tricas de relev&#226;ncia cl&#237;nica&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">M&#233;todo</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Foram feitas pesquisas na base de dados Pubmed&#44; compreendendo os seguintes termos em ingl&#234;s&#58; &#8220;macrolide and asthma&#8221;&#59; &#8220;macrolide and cystic fibrosis&#8221;&#59; &#8220;macrolide and acute viral bronchiolitis&#8221;&#59; &#8220;macrolide and bronchiolitis obliterans&#8216;&#8217;&#59; e &#8220;macrolide and non&#8208;cf bronchiectasis&#8221;&#46; As buscas foram feitas sem determina&#231;&#227;o de per&#237;odos espec&#237;ficos&#44; para incluir as publica&#231;&#245;es mais relevantes sobre os temas escolhidos&#46; Al&#233;m do texto descritivo&#44; foi inclu&#237;da uma tabela com o resumo dos achados com recomenda&#231;&#245;es para o emprego de macrol&#237;deos nas patologias abordadas&#44; de acordo com o n&#237;vel de evid&#234;ncias cient&#237;ficas &#40;Grading of Recommendations Assessment&#44; Development and Evaluation &#8208; sistema GRADE&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a></p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Uso dos macrol&#237;deos em doen&#231;as pulmonares</span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Asma refrat&#225;ria ao tratamento b&#225;sico</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A asma &#233; uma doen&#231;a das vias a&#233;reas caracterizada por inflama&#231;&#227;o cr&#244;nica&#44; hiperresponsividade br&#244;nquica e limita&#231;&#227;o do fluxo a&#233;reo&#46; A doen&#231;a se manifesta clinicamente com tosse recorrente&#44; sibil&#226;ncia e&#47;ou dispneia&#46; Os mecanismos respons&#225;veis pela manuten&#231;&#227;o da resposta inflamat&#243;ria&#44; que se caracteriza pelo aumento do n&#250;mero de linf&#243;citos ativados&#44; eosin&#243;filos&#44; neutr&#243;filos e mast&#243;citos de forma vari&#225;vel&#44; s&#227;o apenas parcialmente reconhecidos&#44; mas algumas evid&#234;ncias sugerem que as infec&#231;&#245;es cr&#244;nicas ou subagudas com bact&#233;rias at&#237;picas&#44; tais como <span class="elsevierStyleItalic">Mycoplasma pneumoniae</span> e <span class="elsevierStyleItalic">Chlamidophila pneumoniae</span>&#44; podem ser um importante contribuinte para a patog&#234;nese e gravidade da asma em alguns pacientes&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;12</span></a></p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al&#233;m da a&#231;&#227;o antimicrobiana efetiva para os agentes acima descritos&#44; os macrol&#237;deos tamb&#233;m apresentam atividade imunomoduladora antineutrof&#237;lica que os torna candidatos ao tratamento da asma&#46; Diversos ensaios cl&#237;nicos foram feitos para avaliar o efeito dos macrol&#237;deos em diferentes aspectos da terapia da asma&#44; tais como asma aguda&#44;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> asma refrat&#225;ria ao tratamento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> ou como agentes poupadores de cortiosteroides&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a></p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A maior parte desses estudos tem amostras pequenas suscet&#237;veis a vieses aleat&#243;rios por falta de poder&#46; Em revis&#227;o sistem&#225;tica publicada em 2005&#44; Richeldi et al&#46; analisaram sete estudos &#40;416 pacientes&#41;&#44; observaram melhoria de alguns sintomas&#44; por&#233;m sem impacto na fun&#231;&#227;o pulmonar &#40;volume expirat&#243;rio for&#231;ado no 1<span class="elsevierStyleSup">o</span> segundo &#8211;VEF1&#41; e n&#227;o recomendam o uso rotineiro dessa terap&#234;utica&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a> Em uma metan&#225;lise mais recente que incluiu 12 ensaios cl&#237;nicos randomizados e controlados&#44; n&#227;o se observou melhoria significativa na VEF1 ap&#243;s a administra&#231;&#227;o de macrol&#237;deos por tr&#234;s semanas ou mais&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a> Por outro lado&#44; a an&#225;lise conjunta dos dados demonstrou melhoria significativa em escores de sintomas&#44; qualidade de vida&#44; pico de fluxo expirat&#243;rio e hiper&#8208;reatividade br&#244;nquica entre pacientes asm&#225;ticos tratados com macrol&#237;deos&#46; Nessa metan&#225;lise&#44; os eventos adversos foram infrequentes&#44; em sua maioria pouco relevantes e raramente levaram ao abandono do tratamento&#46; N&#227;o houve efeitos colaterais cardiovasculares graves notificados entre os pacientes tratados com macrol&#237;deos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a></p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os macrol&#237;deos parecem ter um papel mais relevante em doen&#231;as das vias a&#233;reas com inflama&#231;&#227;o neutrof&#237;lica&#44; como fibrose c&#237;stica e bronquiectasias&#46; Entre os principais determinantes da resposta ao tratamento com macrol&#237;deos&#44; tem&#8208;se reconhecido o perfil inflamat&#243;rio na via a&#233;rea dos pacientes&#46; Entretanto&#44; poucos estudos analisaram sua efic&#225;cia especificamente no fen&#243;tipo asma neutrof&#237;lica&#46; Simpson et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> relataram uma diminui&#231;&#227;o significativa na interleucina 8 &#40;IL&#8208;8&#41; e contagens de neutr&#243;filos no escarro&#46; Em um dos estudos controlados mais recentes&#44;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a> os resultados foram estratificados pelo perfil inflamat&#243;rio e foi identificada uma redu&#231;&#227;o significativa no n&#250;mero de exacerba&#231;&#245;es em pacientes com o fen&#243;tipo n&#227;o eosinof&#237;lico&#46; Nesse caso&#44; o fen&#243;tipo foi definido pela aus&#234;ncia de eosinofilia sist&#234;mica&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a> &#201; importante o reconhecimento desses subtipos associados a complexidade da asma&#44; j&#225; que o tratamento da asma est&#225; avan&#231;ando na dire&#231;&#227;o de um tratamento dirigido aos diversos fen&#243;tipos&#44; considerando a grande variabilidade e complexidade dessa patologia&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al&#233;m dos efeitos imunomoduladores&#44; os efeitos ben&#233;ficos da azitromicina na asma grave n&#227;o eosinof&#237;lica poderiam tamb&#233;m ser decorrentes de propriedades antimicrobianas&#46; Infec&#231;&#227;o respirat&#243;ria cr&#244;nica com bact&#233;rias at&#237;picas&#44; tais como <span class="elsevierStyleItalic">Mycoplasma pneumoniae</span> ou <span class="elsevierStyleItalic">Chlamydophila pneumoniae</span>&#44; pode desempenhar um papel na patog&#234;nese da asma n&#227;o controlada&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a></p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Em resumo&#44; o tratamento prolongado com macrol&#237;deos em asm&#225;ticos demonstra resultados controversos&#46; Entretanto&#44; metan&#225;lise recente que ampliou o poder estat&#237;stico das an&#225;lises demonstrou benef&#237;cios em v&#225;rios desfechos de asma&#44; incluindo qualidade de vida e sintomas&#44; embora n&#227;o tenha havido melhoria no VEF1&#46; Atualmente&#44; h&#225; pouca evid&#234;ncia para justificar o uso rotineiro dos macrol&#237;deos na asma&#46; No entanto&#44; alguns subgrupos de pacientes&#44; como crian&#231;as com evid&#234;ncia de infec&#231;&#227;o bacteriana at&#237;pica&#44; asma n&#227;o eosinof&#237;lica &#40;ou neutrof&#237;lica&#41; podem se beneficiar dos efeitos dos macrol&#237;deos&#46; Dessa forma&#44; n&#227;o h&#225; recomenda&#231;&#245;es para o uso sistem&#225;tico de macrol&#237;deos em pacientes com asma refrat&#225;ria&#44; mas esses podem ser indicados como terapia adjuvante no tratamento de casos particulares de asma&#44; particularmente em alguns fen&#243;tipos espec&#237;ficos &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabela 2</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Bronquiolite viral aguda e sibil&#226;ncia recorrente</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A bronquiolite viral &#233; uma doen&#231;a aguda&#44; potencialmente grave&#44; que geralmente afeta os lactentes jovens&#46; Ela frequentemente ocorre no primeiro ano de vida e representa a causa mais comum de interna&#231;&#227;o hospitalar em beb&#234;s no primeiro ano de vida&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a> A doen&#231;a &#233; pouco responsiva ao tratamento&#44; incluindo f&#225;rmacos antivirais&#46; Uma vez que os v&#237;rus s&#227;o indutores potentes da produ&#231;&#227;o e libera&#231;&#227;o de citocinas e quimiocinas pr&#243;&#8208;inflamat&#243;rias&#44; o potencial benef&#237;cio de a&#231;&#245;es imunomoduladoras e anti&#8208;inflamat&#243;rias dos macrol&#237;deos tamb&#233;m foi avaliado em infec&#231;&#245;es virais respirat&#243;rias&#44; embora em estudos pequenos e com resultados contradit&#243;rios&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Em um estudo duplo&#8208;cego&#44; randomizado&#44; controlado por placebo&#44; Tahan et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a> avaliaram a efic&#225;cia da claritromicina administrada diariamente por tr&#234;s semanas em crian&#231;as &#60; 7 meses hospitalizadas por bronquiolite por VSR&#46; Nove indiv&#237;duos foram exclu&#237;dos da an&#225;lise devido ao uso de corticosteroides&#44; o que deixou os grupos com 12 indiv&#237;duos no grupo que recebeu claritromicina e nove no grupo placebo&#46; O uso da claritromicina foi associado a uma redu&#231;&#227;o estatisticamente significativa no tempo de interna&#231;&#227;o&#44; tempo de uso de oxig&#234;nio&#44; necessidade de &#946;2&#8208;agonistas e readmiss&#227;o ao hospital em seis 6 meses&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a> Esse estudo recebeu duras cr&#237;ticas em cartas &#224; revista&#44; por conta de erros na an&#225;lise estat&#237;stica&#44; metodologia question&#225;vel e pequeno n&#250;mero de pacientes inclu&#237;dos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">21&#44;22</span></a></p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No entanto&#44; a d&#250;vida quanto ao efeito dos macrol&#237;deos na bronquiolite viral aguda ficou ainda mais acirrada&#44; o que sugeriu a necessidade de novas pesquisas na &#225;rea&#46; Tr&#234;s estudos subsequentes foram publicados&#44; com casu&#237;sticas maiores &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>71&#47;184&#47;97&#41;&#44; randomizadas e controladas por placebo&#44; em lactentes com idade &#60; 24 meses&#44; internados por quadro cl&#237;nico de bronquiolite viral&#46; O macrol&#237;deo avaliado nesses estudos foi a azitromicina e seu uso n&#227;o foi superior ao placebo no que diz respeito ao tempo de interna&#231;&#227;o hospitalar &#40;desfecho prim&#225;rio&#41;&#44; dias de sintomas ou necessidade de oxig&#234;nio suplementar&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">23&#8211;25</span></a> Dessa forma&#44; o uso de macrol&#237;deos n&#227;o &#233; recomendado para o tratamento de lactentes com bronquiolite viral aguda<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabela 2</a>&#41;&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recentemente&#44; um estudo piloto em crian&#231;as hospitalizadas com bronquiolite por VSR revelou que o tratamento com azitromicina&#44; durante duas semanas&#44; quando adicionado aos cuidados de rotina da bronquiolite&#44; resultou numa redu&#231;&#227;o de um marcador de inflama&#231;&#227;o das vias a&#233;reas &#40;inflama&#231;&#227;o neutrof&#237;lica&#41; e IL&#8208;8 de lavado nasal&#46; Al&#233;m disso&#44; os participantes tratados com azitromicina demoraram mais para desenvolver quadros de sibil&#226;ncia recorrente &#40;terceiro epis&#243;dio de sibil&#226;ncia ap&#243;s bronquiolite aguda&#41; e tiveram significativamente menos dias com sintomas respirat&#243;rios durante o ano que se seguiu&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a></p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A IL&#8208;8 &#233; tem potente efeito quimiot&#225;tico de neutr&#243;filos e ativa c&#233;lulas do sistema imunol&#243;gico como resposta a infec&#231;&#227;o por VSR&#46; Aumento de IL&#8208;8 nas vias a&#233;reas superiores foi relatado como marcador de gravidade da bronquiolite aguda&#46; A subsequente degranula&#231;&#227;o de neutr&#243;filos pode resultar em danos de c&#233;lulas epiteliais&#46; Portanto&#44; uma interven&#231;&#227;o para reduzir vias a&#233;reas IL&#8208;8 n&#237;veis poderia atenuar os danos pelo efeito sobre os neutr&#243;filos e&#44; posteriormente&#44; evitar as sequelas respirat&#243;rias de sibil&#226;ncia recorrente causada por VSR&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a></p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por outro lado&#44; o tamanho relativamente pequeno da amostra estudada at&#233; hoje &#233; uma limita&#231;&#227;o importante para fazer uma avalia&#231;&#227;o definitiva da utilidade dessa interven&#231;&#227;o para a preven&#231;&#227;o de sibil&#226;ncia recorrente&#46; Portanto&#44; embora a tend&#234;ncia geral em dire&#231;&#227;o a melhores resultados cl&#237;nicos seja encorajadora&#44; n&#227;o podemos concluir que o tratamento com azitromicina durante bronquiolite aguda reduz a ocorr&#234;ncia de sibil&#226;ncia recorrente&#46; Esses efeitos ben&#233;ficos potenciais precisam ser avaliados em ensaios cl&#237;nicos maiores e mais definitivos&#44; com uma maior dura&#231;&#227;o do seguimento&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Fibrose c&#237;stica</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A fibrose c&#237;stica &#40;FC&#41; &#233; uma doen&#231;a gen&#233;tica que cursa com bronquite cr&#244;nica&#44; impacta&#231;&#227;o mucoide e bronquiectasias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41; e apresenta semelhan&#231;as com a panbronquiolite difusa aguda&#46; Boa parte dos pacientes com FC desenvolve infec&#231;&#245;es cr&#244;nicas por <span class="elsevierStyleItalic">P&#46; aeruginosa</span>&#44; com pioria do processo inflamat&#243;rio e decl&#237;nio progressivo da fun&#231;&#227;o pulmonar&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a> Os poss&#237;veis mecanismos de a&#231;&#227;o dos macrol&#237;deos na fibrose c&#237;stica incluem a&#231;&#245;es na redu&#231;&#227;o da virul&#234;ncia da <span class="elsevierStyleItalic">P&#46; aeruginosa</span>&#44; diminui&#231;&#227;o da ader&#234;ncia bacteriana ao epit&#233;lio respirat&#243;rio&#44; redu&#231;&#227;o da motilidade bacteriana e interfer&#234;ncia na produ&#231;&#227;o de biofilme&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">31&#44;32</span></a> Entre as a&#231;&#245;es imunomoduladoras dos macrol&#237;deos no hospedeiro com FC&#44; podemos citar a interfer&#234;ncia com a produ&#231;&#227;o de elastase pelos neutr&#243;filos &#40;principais efetores da resposta inflamat&#243;ria na FC&#41;&#44; inibi&#231;&#227;o da produ&#231;&#227;o de citocinas inflamat&#243;rias pelos macr&#243;fagos alveolares e a diminui&#231;&#227;o da hipersecre&#231;&#227;o de muco&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">31&#44;32</span></a></p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O macrol&#237;deo mais usado em pacientes com FC foi a azitromicina e o primeiro ensaio cl&#237;nico encorajador foi publicado em 2002&#46; Avaliou 41 pacientes com FC em um ensaio cruzado&#44; duplo&#8208;cego&#44; randomizado e controlado por placebo por 15 meses&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a> O desfecho prim&#225;rio foi a mudan&#231;a no VEF1 e a dose do f&#225;rmaco administrada em duas faixas de peso corporal &#40;250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;dia&#44; se &#8804; 40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kg ou 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;dia&#44; se &#62; 40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kg&#41;&#46; Os autores observaram melhoria da fun&#231;&#227;o pulmonar significativa &#40;5&#44;4&#37;&#44; IC95&#37;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;8&#8208;10&#44;5&#37;&#41; no grupo que recebeu azitromicina em compara&#231;&#227;o com ao grupo placebo e nenhuma diferen&#231;a significativa foi observada quanto &#224; concentra&#231;&#227;o de bact&#233;rias no escarro&#44; toler&#226;ncia ao exerc&#237;cio e qualidade de vida&#46; O tratamento foi ainda bem tolerado&#44; sem eventos adversos significativos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a></p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Posteriormente um novo estudo&#44; multic&#234;ntrico&#44; duplo&#8208;cego&#44; randomizado e controlado por placebo foi feito nos EUA com uma casu&#237;stica de 185 pacientes cronicamente infectados por <span class="elsevierStyleItalic">P&#46; aeruginosa</span> e com idade superior a seis anos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a> A dosagem de azitromicina foi igual &#224; do estudo anterior&#44; por&#233;m o uso foi de apenas tr&#234;s vezes na semana&#46; O desfecho principal tamb&#233;m foi o VEF1 e os autores mostraram uma diferen&#231;a significativa entre os grupos tratado e placebo &#40;6&#44;2&#37;&#44; IC95&#37;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#44;6&#8208;9&#44;8&#37;&#41;&#46; Outros resultados encorajadores foram uma redu&#231;&#227;o no risco de exacerba&#231;&#227;o pulmonar aguda de 35&#37; e um ganho ponderal significativo entre os pacientes que receberam a azitromicina&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a> Esse mesmo grupo avaliou o efeito da azitromicina em pacientes com FC n&#227;o infectados por <span class="elsevierStyleItalic">P&#46; aeruginosa</span>&#59;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a> dessa vez o uso da azitromicina por 24 semanas n&#227;o resultou em melhoria significativa do VEF1 quando comparado ao uso de placebo&#44; mas houve redu&#231;&#227;o significativa na ocorr&#234;ncia de exacerba&#231;&#245;es pulmonares agudas no grupo tratado com azitromicina&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a></p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Uma metan&#225;lise que recentemente avaliou o uso da macrol&#237;deos em pacientes com FC incluiu seis ensaios randomizados e controlados por placebo &#40;654 pacientes&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a> Tratamento com azitromicina resultou em melhoria significativa de VEF1 e CVF&#44; principalmente em pacientes cronicamente infectados por <span class="elsevierStyleItalic">P&#46; aeruginosa</span>&#46; A incid&#234;ncia de efeitos colaterais n&#227;o foi significativamente diferente entre grupo placebo e tratado com azitromicina&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a></p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Em uma revis&#227;o sistem&#225;tica de uso de macrol&#237;deos em FC&#44; foram inclu&#237;dos 10 estudos &#40;959 pacientes&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0520"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a> Quatro ensaios cl&#237;nicos &#40;549 pacientes&#41; demonstraram melhoria significativa da fun&#231;&#227;o pulmonar comparando azitromicina ao placebo &#40;diferen&#231;a m&#233;dia em seis meses foi 3&#44;97&#37;&#44; IC95&#37;&#61; 1&#44;74&#8208;6&#44;19&#37;&#41;&#46; Pacientes em uso de azitromicina tiveram redu&#231;&#227;o na ocorr&#234;ncia de exacerba&#231;&#245;es pulmonares agudas&#44; precisaram de antibi&#243;ticos orais com menos frequ&#234;ncia e tiveram um maior ganho de peso e menor identifica&#231;&#227;o de <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; aureus</span> nas culturas de secre&#231;&#227;o respirat&#243;ria&#46; Efeitos adversos foram incomuns&#44; embora um aumento da resist&#234;ncia aos macrol&#237;deos tenha sido observado&#46; Os autores conclu&#237;ram que a azitromicina tem um pequeno efeito ben&#233;fico no tratamento de pacientes com FC&#44; no esquema de administra&#231;&#227;o de tr&#234;s vezes&#47;semana&#44; por prazos de seis meses&#44; portanto seu uso &#233; recomendado para pacientes com infec&#231;&#227;o cr&#244;nica por <span class="elsevierStyleItalic">P&#46; aeruginosa</span> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabela 2</a>&#41;&#46; Por&#233;m&#44; considerando os poucos dados em longo&#8208;prazo e a preocupa&#231;&#227;o de desenvolvimento de resist&#234;ncia bacteriana aos macrol&#237;deos&#44; as atuais evid&#234;ncias n&#227;o s&#227;o fortes o suficiente para indicar a azitromicina para todos os pacientes com FC&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0520"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a></p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Outros macrol&#237;deos foram avaliados de forma menos sistem&#225;tica em pacientes com FC &#40;estudos com pequena casu&#237;stica&#44; publicados como resumos de Congressos&#41;&#44; ou mostraram&#8208;se inefetivos nesse grupo de pacientes&#46; A claritromicina foi avaliada num estudo duplo&#8208;cego cruzado em 63 pacientes com FC por 12 meses e n&#227;o se observou efeito ben&#233;fico na fun&#231;&#227;o pulmonar &#40;desfecho prim&#225;rio&#41; ou na frequ&#234;ncia de exacerba&#231;&#245;es pulmonares agudas&#44; qualidade de vida e perfil de citocinas inflamat&#243;rias no escarro&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a></p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Bronquiolite obliterante</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Bronquiolite obliterante &#233; uma doen&#231;a rara&#44; que se manifesta como um quadro pulmonar obstrutivo cr&#244;nico&#44; pode acometer indiv&#237;duos s&#227;os ou pacientes submetidos a transplantes de medula &#243;ssea &#40;TMO&#41; ou &#243;rg&#227;os s&#243;lidos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a> No caso dos transplantados de pulm&#227;o&#44; a probabilidade de desenvolver bronquiolite obliterante ao longo dos anos &#233; t&#227;o alta que chega a 70&#37; dos sobreviventes ap&#243;s 10 anos do transplante&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a> O processo envolve obstru&#231;&#227;o de pequenas vias a&#233;reas e foram descritos originalmente dois tipos de padr&#227;o histopatol&#243;gico&#58; um padr&#227;o de prolifera&#231;&#227;o de tecido linfoide&#44; constituindo p&#243;lipos intraluminais &#40;conhecido inicialmente como BOOP &#8211; bronquiolite obliterante com pneumonia em organiza&#231;&#227;o&#41; e um padr&#227;o de fibrose conc&#234;ntrica das vias a&#233;reas&#44; conhecido como bronquiolite constritiva&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0540"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a> Esse padr&#227;o constritivo foi o mais encontrado em bi&#243;psias de crian&#231;as com bronquiolite obliterante p&#243;s&#8208;infecciosa do Estado de S&#227;o Paulo&#44; Brasil&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a></p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O mecanismo fisiopatol&#243;gico da bronquiolite obliterante n&#227;o &#233; totalmente conhecido&#44; mas h&#225; evid&#234;ncias de que les&#245;es graves do epit&#233;lio das vias a&#233;reas distais desencadeiam um processo intenso de fibroprolifera&#231;&#227;o descontrolada&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a> Entre os insultos desencadeantes de bronquiolite obliterante podemos citar a inala&#231;&#227;o de gases t&#243;xicos&#44;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a> infec&#231;&#245;es respirat&#243;rias virais graves&#44; especialmente por adenov&#237;rus&#44;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a> doen&#231;as autoimunes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a> e rea&#231;&#245;es enxerto <span class="elsevierStyleItalic">versus</span> hospedeiro&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a> Clinicamente&#44; indiv&#237;duos com bronquiolite obliterante exibem dificuldade respirat&#243;ria progressiva&#44; tosse inicialmente seca &#40;pode evoluir para supurativa&#41; e padr&#245;es obstrutivos de graus variados &#224; espirometria&#44; habitualmente com significativo aprisionamento a&#233;reo e aus&#234;ncia de resposta &#224; terap&#234;utica com broncodilatadores&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a> Radiologicamente&#44; observa&#8208;se padr&#227;o de hiperinsufla&#231;&#227;o regional entremeada por &#225;reas normais&#44; caracterizando um padr&#227;o de mosaico &#224; tomografia de t&#243;rax&#46; Esse padr&#227;o &#233; frequente em v&#225;rias doen&#231;as obstrutivas e n&#227;o &#233; espec&#237;fico de bronquiolite obliterante&#44; especialmente em lactentes&#46; Em bronquiolite obliterante p&#243;s&#8208;infecciosa&#44; o achado tomogr&#225;fico de maior sensibilidade para o diagn&#243;stico &#233; o encontro de bronquiectasias&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a></p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O tratamento da bronquiolite obliterante nos pacientes submetidos a transplantes &#40;TMO ou pulm&#227;o&#41; envolve habitualmente ajustes em medicamentos imunossupressores&#44; incluindo corticosteroides&#44; ciclosporina e inibidores de calcineurina&#44;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a> mas existem evid&#234;ncias de que a azitromicina pode ser de grande aux&#237;lio para boa parte dos pacientes&#44; provavelmente por seu efeito na inflama&#231;&#227;o neutrof&#237;lica de vias a&#233;reas e IL&#8208;8&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a> Estudos iniciais em pacientes com bronquiolite obliterante p&#243;s&#8208;TMO foram encorajadores&#44; mostraram melhoria de fun&#231;&#227;o pulmonar e estabiliza&#231;&#227;o da doen&#231;a&#44;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0580"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a> mas&#44; em estudo duplo&#8208;cego randomizado mais recente&#44; Lam et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0585"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a> n&#227;o identificaram qualquer efeito em pacientes com bronquiolite obliterante p&#243;s&#8208;TMO&#44; ainda que apresentassem quadros relativamente avan&#231;ados da doen&#231;a&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0585"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a> Por outro lado&#44; a experi&#234;ncia em pacientes submetidos a transplante de pulm&#227;o tem sido bem mais encorajadora e alguns estudos demonstram melhoria da fun&#231;&#227;o pulmonar e par&#226;metros inflamat&#243;rios no lavado broncoalveolar&#44;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0590"><span class="elsevierStyleSup">51&#44;52</span></a> com impacto at&#233; na sobrevida desses pacientes&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0600"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a> Em uma metan&#225;lise recente&#44; compilando dados de 10 estudos e 140 pacientes&#44; Kingah et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0605"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a> descreveram efeitos positivos na fun&#231;&#227;o pulmonar &#40;cerca de 8&#37; no VEF1&#41; do uso de macrol&#237;deos em pacientes com bronquiolite obliterante p&#243;s&#8208;transplante&#44; al&#233;m de tend&#234;ncia a redu&#231;&#227;o da mortalidade por esse motivo&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0605"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a> Desse modo&#44; o uso de macrol&#237;deos &#233; recomendado para pacientes submetidos a transplante de medula &#243;ssea ou &#243;rg&#227;os s&#243;lidos&#44; que manifestam sintomas ou altera&#231;&#245;es funcionais sugestivas de bronquiolite obliterante &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabela 2</a>&#41;&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">J&#225; nos casos de bronquiolite obliterante p&#243;s&#8208;infecciosa&#44; a abordagem envolve o uso de corticoterapia sist&#234;mica e inalat&#243;ria&#44; geralmente associada ao uso de broncodilatadores ou anticolin&#233;rgicos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0610"><span class="elsevierStyleSup">55&#44;56</span></a> Vale ressaltar que n&#227;o existem estudos controlados de interven&#231;&#227;o com essas drogas ou mesmo com azitromicina&#44; mas em estudo recente de revis&#227;o de 42 casos na China&#44; Li et al&#46; relatam sucesso no tratamento em 84&#37; dos casos com o uso de uma combina&#231;&#227;o de corticosteroides com azitromicina&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0620"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a> N&#227;o h&#225; evid&#234;ncias para recomendar o uso sistem&#225;tico de macrol&#237;deos em pacientes com bronquiolite obliterante p&#243;s&#8208;infecciosa &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabela 2</a>&#41;&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Bronquiectasias n&#227;o relacionadas &#224; fibrose c&#237;stica</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Bronquiectasias s&#227;o dilata&#231;&#245;es patol&#243;gicas dos br&#244;nquios&#44; geralmente associadas a espessamento da mucosa e comprometimento do clareamento das secre&#231;&#245;es&#44; e resultam em ac&#250;mulo de secre&#231;&#227;o&#44; tosse cr&#244;nica supurativa e perda de fun&#231;&#227;o pulmonar&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0625"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a> Consideradas um fen&#244;meno praticamente universal em pacientes com fibrose c&#237;stica&#44; podem ser observadas em diversas outras situa&#231;&#245;es cl&#237;nicas&#44; como imunodefici&#234;ncias&#44; discinesia ciliar e como sequela de infec&#231;&#245;es pulmonares graves&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0625"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a> Est&#227;o geralmente associadas a um processo cr&#244;nico de infec&#231;&#227;o e inflama&#231;&#227;o predominantemente neutrof&#237;lica e nesse contexto o uso de macrol&#237;deos poderia ser indicado para atenuar os sintomas&#44; reduzir a frequ&#234;ncia de exacerba&#231;&#245;es e trazer alguma melhoria funcional ao longo do tempo&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0630"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a> Embora as causas possam ser m&#250;ltiplas e a preval&#234;ncia varie significativamente em diferentes popula&#231;&#245;es&#44; h&#225; evid&#234;ncias de que grupos espec&#237;ficos&#44; como os ind&#237;genas em pa&#237;ses desenvolvidos e crian&#231;as de fam&#237;lias de baixo n&#237;vel socioecon&#244;mico&#44; sejam mais suscet&#237;veis a desenvolver bronquiectasias n&#227;o relacionadas &#224; FC&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;60&#44;61</span></a></p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existem alguns estudos randomizados recentes sobre o emprego de macrol&#237;deos em pacientes adultos com bronquiectasias n&#227;o relacionadas &#224; FC&#44; com o emprego de azitromicina e eritromicina&#46; Todos demonstram redu&#231;&#227;o da frequ&#234;ncia de exacerba&#231;&#245;es&#44; sem impacto na fun&#231;&#227;o pulmonar dos pacientes&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0645"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a> Apenas um estudo randomizado que avaliou o uso de macrol&#237;deos em crian&#231;as ou adolescentes com bronquiectasias n&#227;o associadas &#224; FC foi publicado&#44; em uma popula&#231;&#227;o espec&#237;fica de origem ind&#237;gena na Nova Zel&#226;ndia e Austr&#225;lia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a> Foram avaliadas 44 crian&#231;as no grupo placebo e 45 no grupo estudo&#44; que recebeu azitromicina 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg em uma administra&#231;&#227;o semanal&#46; Uma redu&#231;&#227;o significativa da frequ&#234;ncia das exacerba&#231;&#245;es agudas foi evidenciada no grupo que recebeu a droga&#44; mas se observou um aumento expressivo do isolamento de cepas bacterianas resistentes &#224; azitromicina em amostras de swab nasal do grupo estudo ao t&#233;rmino do estudo&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a> Em metan&#225;lise recente&#44; a compila&#231;&#227;o dos dados de 10 estudos &#40;601 pacientes&#41; demonstrou que o uso de macrol&#237;deos resultou em redu&#231;&#227;o nas exacerba&#231;&#245;es agudas&#44; atenua&#231;&#227;o da queda do VEF1&#44; redu&#231;&#227;o de volume de escarro e melhoria de escores cl&#237;nicos&#44; mas aumento do risco de diarreia e da resist&#234;ncia bacteriana&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0650"><span class="elsevierStyleSup">63&#44;64</span></a> Apesar de a maior parte das evid&#234;ncias dessa abordagem terap&#234;utica vir de estudos em pacientes adultos&#44; os efeitos em crian&#231;as e adolescentes parecem ser semelhantes &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabela 2</a>&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0650"><span class="elsevierStyleSup">63&#44;64</span></a> Os crit&#233;rios para indica&#231;&#227;o dessa terap&#234;utica&#44; entretanto&#44; devem incluir falta de controle cl&#237;nico com tratamento habitual&#44; como pelo menos tr&#234;s exacerba&#231;&#245;es pulmonares agudas ou duas interna&#231;&#245;es hospitalares nos &#250;ltimos 12 meses&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0660"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a> E o per&#237;odo de tratamento deve ser limitado &#40;12 a 24 meses&#41; para avaliar se h&#225; de fato resposta&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0660"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a></p></span></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Conclus&#245;es</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Embora o efeito <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> e os estudos em popula&#231;&#245;es espec&#237;ficas tenham demonstrado a a&#231;&#227;o anti&#8208;inflamat&#243;ria de macrol&#237;deos em doen&#231;as respirat&#243;rias pedi&#225;tricas&#44; a magnitude do impacto em respostas cl&#237;nicas &#233; ainda discut&#237;vel&#46; S&#227;o necess&#225;rios mais estudos para definir popula&#231;&#245;es com claro benef&#237;cio&#46; Talvez o grande apelo para o uso dos macrol&#237;deos seja mesmo a falta de op&#231;&#245;es novas e de custo acess&#237;vel para doen&#231;as de grande impacto&#44; como asma&#44; bronquiolite viral e fibrose c&#237;stica&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Uma grande preocupa&#231;&#227;o com o uso excessivo dos macrol&#237;deos&#44; de forma gen&#233;rica&#44; &#233; com a resist&#234;ncia bacteriana que pode induzir&#46; Uma s&#233;rie de estudos tem demonstrado que o seu uso excessivo induz &#224; resist&#234;ncia&#44; principalmente em cepas de pneumococo&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0665"><span class="elsevierStyleSup">66&#44;67</span></a> Nesse sentido&#44; novos estudos para determinar sua real import&#226;ncia no tratamento das patologias citadas neste artigo&#44; bem como avalia&#231;&#245;es de dosagem e frequ&#234;ncia de uso&#44; s&#227;o extremamente importantes para que a pr&#225;tica m&#233;dica n&#227;o resulte em mais problemas do que benef&#237;cios para a popula&#231;&#227;o&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Conflitos de interesse</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os autores declaram n&#227;o haver conflitos de interesse&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">A&#231;&#227;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Efeitos na secre&#231;&#227;o de vias a&#233;reas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Interfer&#234;ncia com transporte i&#244;nico no epit&#233;lioInibi&#231;&#227;o da hipersecre&#231;&#227;o de mucoInterfer&#234;ncia na express&#227;o do gene da mucina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Efeitos anti&#8208;inflamat&#243;rios&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Interfer&#234;ncia na produ&#231;&#227;o de citocinas &#40;redu&#231;&#227;o de IL&#8208;8&#44; TNF&#8208;alfa e IL&#8208;6&#41;Redu&#231;&#227;o da express&#227;o de mol&#233;culas de ades&#227;oInterfer&#234;ncia com a quimiotaxia e libera&#231;&#227;o de mediadores inflamat&#243;rios &#40;incluindo derivados reativos do oxig&#234;nio&#41; de neutr&#243;filos e eosin&#243;filos&#44; interfer&#234;ncia com a diferencia&#231;&#227;o e apoptose de c&#233;lulas inflamat&#243;riasEstabiliza&#231;&#227;o do epit&#233;lio respirat&#243;rio atrav&#233;s de modifica&#231;&#227;o das <span class="elsevierStyleItalic">tight&#8208;junctions</span>Interfer&#234;ncia com a prolifera&#231;&#227;o de fibroblastos e de c&#233;lulas endoteliais vasculares envolvidas na angiog&#234;nese&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Efeitos na sinaliza&#231;&#227;o celular&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Interfer&#234;ncia com a via de sinaliza&#231;&#227;o do C&#225;lcio intracelularInterfer&#234;ncia no sistema das MAPKs &#40;mitogen&#8208;activated protein kinases&#41; atrav&#233;s de a&#231;&#227;o nas ERKs &#40;extracellular&#8208;signal&#8208;regulated kinases&#41; &#8211; modulando a express&#227;o de fatores de transcri&#231;&#227;o &#40;principalmente NF&#8208;kB&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Efeitos nas bact&#233;rias&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Interfer&#234;ncia com a ades&#227;o bacterianaInibi&#231;&#227;o de fatores de virul&#234;ncia &#40;ex&#58; exotoxina A&#44; elastase etc&#46;&#41;Inibi&#231;&#227;o de biofilmesInibi&#231;&#227;o de <span class="elsevierStyleItalic">quorum&#8208;sensing</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tipos de estudo e principais achados&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Recomenda&#231;&#227;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Asma refrat&#225;ria ao tratamento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Revis&#227;o sistem&#225;tica Cochrane &#40;7 estudos&#44; 416 pacientes&#41;&#8211;sem efeito no VEF1&#44; mas com melhora em sintomas e pico de fluxo&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>Meta&#8208;an&#225;lise &#40;12 estudos&#44; 831 pacientes&#41;&#8211;sem efeito no VEF1&#44; mas com melhora em sintomas e qualidade de vida&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">N&#227;o se deve recomendar seu uso sistem&#225;tico&#44; mas alguns subgrupos podem se beneficiar &#40;grad&#46; 2B&#41;&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Bronquiolite viral aguda&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Revis&#227;o sistem&#225;tica Cochrane &#40;2 estudos&#44; 281 pacientes&#41; &#8211; sem diferen&#231;as no tempo de interna&#231;&#227;o&#44; dura&#231;&#227;o da oxigenoterapia e readmiss&#245;es&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">N&#227;o se deve recomendar seu uso sistem&#225;tico &#40;grad&#46; 1A&#41;&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Fibrose c&#237;stica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Meta&#8208;an&#225;lise &#40;8 estudos&#44; 654 pacientes&#41; &#8208; melhora significativa de VEF1 e CVF&#44; principalmente em pacientes cronicamente infectados por <span class="elsevierStyleItalic">P&#46; aeruginosa</span>&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>Revis&#227;o sistem&#225;tica Cochrane &#40;10 estudos&#44; 959 pacientes&#41; &#8208; melhora significativa de fun&#231;&#227;o pulmonar&#44; redu&#231;&#227;o de exacerba&#231;&#245;es pulmonares agudas e melhora do ganho ponderal&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0520"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Uso recomendado para pacientes com infec&#231;&#227;o cr&#244;nica por <span class="elsevierStyleItalic">P&#46; aeruginosa</span> &#40;grad&#46; 1A&#41;&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Bronquiolite obliterante p&#243;s&#8208;transplante &#40;BOPT&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Meta&#8208;an&#225;lise &#40;10 estudos&#44; 140 pacientes&#41; &#8211; melhoria da fun&#231;&#227;o pulmonar &#40;cerca de 8&#37; no VEF1&#41; e tend&#234;ncia a redu&#231;&#227;o da mortalidade por BOPT&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0605"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Uso recomendado na BOPT &#40;grad&#46; 1A&#41;&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Bronquiolite obliterante p&#243;s&#8208;infecciosa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Revis&#227;o de 42 casos&#8211;melhora cl&#237;nica n&#227;o especificada com combina&#231;&#227;o de corticosteroide e azitromicina&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0620"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Evid&#234;ncias insuficientes para recomendar seu uso &#40;grad&#46; 2C&#41;&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Bronquiectasias n&#227;o relacionadas &#224; fibrose c&#237;stica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Meta&#8208;an&#225;lise 10 estudos &#40;601 pacientes&#41; &#8208; redu&#231;&#227;o nas exacerba&#231;&#245;es agudas&#44; atenua&#231;&#227;o da queda do VEF1&#44; redu&#231;&#227;o de volume de escarro e melhora de escores cl&#237;nicos&#44; mas aumento do risco de diarreia e da resist&#234;ncia bacteriana&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0655"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Uso recomendado para pacientes com ao menos 3 exacerba&#231;&#245;es pulmonares ou 2 interna&#231;&#245;es nos 12 meses pr&#233;vios &#40;grad&#46; 2A&#41;&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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