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entendido&#46; Foram sugeridos v&#225;rios fatores que interagem&#44; inclusive ativa&#231;&#227;o plaquet&#225;ria&#44; hem&#243;lise cr&#244;nica&#44; angiog&#234;nese disfuncional&#44; estresse oxidativo e sobrecarga de ferro&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a> O processo de hem&#243;lise cr&#244;nica na talassemia causa mais produ&#231;&#227;o de hemoglobina livre&#44; que elimina o &#243;xido n&#237;trico que protege contra o dano endotelial vascular e libera enzima arginase na circula&#231;&#227;o&#44; converte L&#8208;arginina para ornitina&#44; passa&#44; assim&#44; a produzir &#243;xido n&#237;trico&#44; que tamb&#233;m serve de mediador para relaxamento vascular&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a> A HAP &#233; uma das doen&#231;as proangiog&#234;nicas&#59; contudo&#44; o papel dos fatores angiog&#234;nicos&#44; como o fator de crescimento endotelial vascular &#40;VEGF&#41; na patog&#234;nese de HAP&#44; n&#227;o &#233; bem demonstrado&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A ecocardiografia convencional &#233; uma ferramenta confi&#225;vel&#44; n&#227;o invasiva&#44; para detec&#231;&#227;o e acompanhamento da press&#227;o arterial pulmonar&#59; contudo&#44; a cateteriza&#231;&#227;o card&#237;aca &#233; o m&#233;todo padr&#227;o de base de diagn&#243;stico de HAP&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a> Al&#233;m desses m&#233;todos de diagn&#243;stico tradicionais&#44; os biomarcadores s&#233;ricos relacionados &#224; cepa mioc&#225;rdica ou &#224; patologia subjacente t&#234;m emergido amplamente&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> Como a HAP &#233; uma doen&#231;a progressiva&#44; irrevers&#237;vel com risco de vida&#44; h&#225; urg&#234;ncia de uma ferramenta f&#225;cil&#44; dispon&#237;vel e subjetiva para avaliar o risco e a progress&#227;o individualizados da HAP em crian&#231;as com talassemia beta maior&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As c&#233;lulas endoteliais vasculares pulmonares s&#227;o um importante regulador de t&#244;nus vascular&#46; O VEGF &#233; um pept&#237;deo angiog&#234;nico potente que regula a prolifera&#231;&#227;o do endot&#233;lico vascular e a permeabilidade vascular e promove neovasculariza&#231;&#227;o&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> Suspeitou&#8208;se que o n&#237;vel elevado no plasma do VEGF &#233; um dos mecanismos envolvidos na remodela&#231;&#227;o vascular e no desenvolvimento de HAP&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> A <span class="elsevierStyleItalic">upregulation</span> &#40;suprarregula&#231;&#227;o&#41; do VEGF foi induzida ao expor pacientes com anemia hemol&#237;tica cr&#244;nica a hip&#243;xia&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a> Estudos anteriores relataram eleva&#231;&#227;o das citocinas angiog&#234;nicas na talassemia&#44; como VEGF&#44; fator de crescimento de fibroblasto b&#225;sico&#44; angiogenina&#44; angiopoetina ou VEGF e fator de necrose tumoral&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a></p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Na tentativa de melhorar nosso entendimento do mecanismo patofisiol&#243;gico e dos fatores de risco de HAP em crian&#231;as com talassemia beta maior&#44; fizemos este estudo para exemplificar a associa&#231;&#227;o com o n&#237;vel s&#233;rico do VEGF e a HAP nessas crian&#231;as&#46; Al&#233;m disso&#44; para explorar a rela&#231;&#227;o entre os n&#237;veis s&#233;ricos do VEGF com os dados cl&#237;nicos&#44; as caracter&#237;sticas de quela&#231;&#227;o e a ferritina s&#233;rica nas crian&#231;as com talassemia beta maior&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">M&#233;todos</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este estudo caso&#8208;controle comparativo foi feito em 116 crian&#231;as com diagn&#243;stico confirmado de talassemia beta maior que receberam transfus&#227;o sangu&#237;nea regular de setembro de 2015 a janeiro de 2017&#59; 58 delas apresentaram hipertens&#227;o pulmonar &#40;m&#233;dia da press&#227;o arterial pulmonar<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62; 25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmHg&#41; confirmada por ecocardiografia&#44; ao passo que o restante das 58 crian&#231;as apresentou press&#227;o arterial pulmonar normal&#46; As crian&#231;as que atenderam a nossos crit&#233;rios de inclus&#227;o foram selecionadas consecutivamente do Departamento de Pediatria do Hospital Universit&#225;rio Al&#8208;Zahraa&#44; Al&#8208;Azhar University&#44; Cairo&#44; Egito&#46; Al&#233;m disso&#44; 58 crian&#231;as saud&#225;veis &#40;grupo de controle&#41; que n&#227;o apresentaram doen&#231;a hematol&#243;gica confirmada por hemograma completo&#44; eletroforese de hemoglobina e n&#227;o apresentaram anomalias card&#237;acas confirmadas por ecocardiografia e que atenderam aos mesmos crit&#233;rios de exclus&#227;o do grupo de pacientes&#46; Elas foram selecionadas a partir da idade e sexo pareados das crian&#231;as com talassemia&#46; O consentimento informado por escrito foi obtido dos respons&#225;veis pelas crian&#231;as e a aprova&#231;&#227;o foi fornecida pelo Comit&#234; de &#201;tica da Faculdade de Medicina&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os crit&#233;rios de inclus&#227;o foram crian&#231;as com talassemia beta maior confirmada por eletroforese de hemoglobina e suas idades variaram de 10 a 13 anos&#46; Elas receberam uma transfus&#227;o sangu&#237;nea regular a cada 1&#8208;2 meses na quantidade m&#233;dia de 150&#8208;250 cc de c&#233;lulas vermelhas do sangue &#40;CVSs&#41; em cada transfus&#227;o&#46; As crian&#231;as com doen&#231;a card&#237;aca cong&#234;nita reum&#225;tica&#44; insufici&#234;ncia card&#237;aca&#44; doen&#231;as cr&#244;nicas sist&#234;micas&#44; exceto talassemia&#44; ou qualquer doen&#231;a aguda concomitante foram exclu&#237;das do estudo&#46;</p><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Hist&#243;rico e exame cl&#237;nico</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Foi coletado o hist&#243;rico detalhado e feito exame cl&#237;nico abrangente em todas as crian&#231;as&#46; Os dados em detalhes foram registrados com rela&#231;&#227;o aos dados demogr&#225;ficos&#44; a idade no in&#237;cio da doen&#231;a&#44; a frequ&#234;ncia de transfus&#227;o sangu&#237;nea&#44; a idade no in&#237;cio e o tipo de terapia de quela&#231;&#227;o de ferro&#44; o hist&#243;rico de esplenectomia e quaisquer sintomas de congest&#227;o pulmonar&#44; d&#233;bito card&#237;aco baixo ou insufici&#234;ncia card&#237;aca&#46; Os achados dos exames sist&#234;mico&#44; abdominal e card&#237;aco foram registrados em detalhes&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os n&#237;veis s&#233;ricos do VEGF e a avalia&#231;&#227;o ecocardiogr&#225;fica foram feitos em todas as crian&#231;as inclu&#237;das&#46; Avaliamos a associa&#231;&#227;o entre o n&#237;vel s&#233;rico do VEGF e da HAP em crian&#231;as com talassemia beta maior e sua rela&#231;&#227;o com outros dados cl&#237;nicos e laboratoriais&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Ecocardiografia</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Todos os pacientes e crian&#231;as do grupo de controle foram encaminhados para ecocardiografia &#40;Sistema Philips&#44; modelo HD7&#46;XE&#44; Amsterd&#227;&#41;&#46; A avalia&#231;&#227;o foi feita com v&#225;rios transdutores que variam de 3&#44;5 a 7 MHZ com registro eletrocardiogr&#225;fico simult&#226;neo para possibilitar tempo de fluxo&#46; Foi usada a ecocardiografia modo M e 2D na posi&#231;&#227;o lateral supina e esquerda para estimar a press&#227;o pulmonar e determinar o di&#226;metro das c&#226;maras card&#237;acas&#46;</p><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Medidas do modo M</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O modo M foi feito do eixo curto paraesternal do ventr&#237;culo esquerdo ao aplicar a linha do cursor perpendicular no n&#237;vel m&#233;dio papilar para estimar o que segue&#58; dimens&#245;es internas do ventr&#237;culo esquerdo no fim da s&#237;stole e di&#225;stole &#40;LVESD&#44; LVEDD&#41; respectivamente&#44; fra&#231;&#227;o de encurtamento &#40;&#37; FS&#41;&#44; fra&#231;&#227;o de eje&#231;&#227;o &#40;&#37; EF&#41;&#44; di&#226;metro do ventr&#237;culo direito &#40;VD&#41;&#44; espessamento da parede posterior &#40;PP&#41;&#44; espessamento da parede septal&#44; di&#226;metro da aorta &#40;DA&#41; e di&#226;metro do &#225;trio direito &#40;AD&#41;&#46; O valor normal do &#37; EF varia de faixas et&#225;rias de 55&#8208;65&#37; nas crian&#231;as&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Eco bidimensional &#40;eco 2D&#41;&#58; as imagens de eco 2D foram obtidas das vistas paraesternal &#40;eixo longo e curto&#41;&#44; subcostal e apical &#40;quatro apical e cinco c&#226;maras&#41; para avaliar a anatomia e a integridade das v&#225;lvulas atrioventriculares&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Ecocardiografia Doppler</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O Doppler de onda pulsada do fluxo das v&#225;lvulas mitral e tric&#250;spide foi obtido das vistas apicais de quatro e cinco c&#226;maras com amostra de volume posicionada na ponta das valvas mitral e tric&#250;spide&#44; a velocidade de influxo transmital e tric&#250;spide foi tra&#231;ada e foram medidas as velocidades disast&#243;lica precoce &#40;E&#41;&#44; diast&#243;lica tardia &#40;A&#41; e a raz&#227;o E&#47;A&#46; O estudo do Doppler cont&#237;nuo das v&#225;lvulas pulmonares e a&#243;rticas foi feito para avaliar o gradiente press&#243;rico sist&#243;lico em todas as v&#225;lvulas pulmonares e a&#243;rticas&#46; A press&#227;o arterial pulmonar sist&#243;lica foi calculada ao obter o gradiente sist&#243;lico m&#225;ximo da regurgita&#231;&#227;o tric&#250;spide e acrescentando o valor da press&#227;o atrial direita&#46; A HAP &#233; definida como a m&#233;dia da press&#227;o arterial pulmonar<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62; 25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm Hg em todas as faixas et&#225;rias&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a></p></span></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Investiga&#231;&#245;es laboratoriais</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Foram coletados 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mL de amostras de sangue venoso de cada indiv&#237;duo&#44; em uma condi&#231;&#227;o ass&#233;ptica completa&#44; em tubos Vacutainers com gel separador&#46; As amostras de soro foram obtidas ap&#243;s coagula&#231;&#227;o ao coloc&#225;&#8208;las em &#225;gua a 37<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C por 20 minutos e serem ent&#227;o centrifugadas a 3&#46;000 rpm por cinco minutos&#46; O soro obtido foi dividido em dois tubos&#44; um foi armazenado a &#8208;70<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C para an&#225;lises do VEGF e o segundo foi analisado para ferritina no soro&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A avalia&#231;&#227;o de VEGF no soro foi feita com os Kits Elisa VEGF para Humanos &#40;Elabscience Biotechnology Co&#44; Ltd&#44; EUA&#41;&#46; O limite de detec&#231;&#227;o do ensaio VEGF foi 9 pg&#47;mL&#44; a precis&#227;o intraensaio foi &#8804; 6 e a precis&#227;o interensaio foi &#8804; 10&#37;&#46; A ferritina s&#233;rica foi medida com o m&#233;todo de ensaio imunossorvente ligado &#224; enzima &#40;Elisa&#41; &#40;Padian Elm Co&#44; Ltd&#44; EUA&#41;&#46; Foram avaliadas as investiga&#231;&#245;es laboratoriais de rotina&#44; como hemograma completo&#44; testes da fun&#231;&#227;o hep&#225;tica e renal&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">An&#225;lise estat&#237;stica</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A an&#225;lise estat&#237;stica foi feita com a vers&#227;o 19&#46;0 do Pacote Estat&#237;stico para as Ci&#234;ncias Sociais &#40;SPSS Inc&#46;&#44; Chicago&#44; IL&#44; EUA&#41;&#46; Os dados quantitativos foram expressos como m&#233;dia<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>DP&#46; As diferen&#231;as entre os dois grupos foram analisadas com o teste <span class="elsevierStyleItalic">t</span> de Student e o teste U de Mann Whitney independentes&#46; A diferen&#231;a entre mais de dois grupos foi avaliada com a an&#225;lise de vari&#226;ncia unidirecional &#40;Anova&#41; e as diferen&#231;as entre os subgrupos foram analisadas pelo teste de diferen&#231;a m&#237;nima significativa <span class="elsevierStyleItalic">post hoc</span> &#40;DMS&#41;&#46; Os dados n&#227;o program&#225;ticos foram comparados com o teste qui&#8208;quadrado&#46; As correla&#231;&#245;es entre os grupos foram feitas com os coeficientes de correla&#231;&#227;o de Spearman&#46; As curvas da caracter&#237;stica de opera&#231;&#227;o do receptor &#40;ROC&#41; foram usadas para identificar os pontos de corte ideais dos n&#237;veis s&#233;ricos do VEGF na presen&#231;a de HAP&#46; Foi feita a an&#225;lise de regress&#227;o log&#237;stica para determinar os fatores de risco para HAP em crian&#231;as com talassemia beta maior&#46; O valor de p &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;05 foi significativo e no teste de DMS foi significativo se &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;01&#46;</p></span></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Resultados</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este estudo incluiu 116 crian&#231;as com talassemia beta maior &#40;70 meninos e 46 meninas&#41; em transfus&#227;o sangu&#237;nea regular&#46; A idade de in&#237;cio da talassemia beta variou entre 6&#8208;14 meses e a dura&#231;&#227;o da transfus&#227;o variou entre 9&#44;5&#8208;12&#44;5 anos&#59; 46 delas foram submetidas a esplenectomia&#46; Todas elas receberam terapia de quela&#231;&#227;o de ferro &#40;78 receberam deferasirox e 38 receberam deferiprona&#41;&#46; Al&#233;m disso&#44; 58 crian&#231;as saud&#225;veis atuaram como grupo de controle &#40;34 meninos&#44; 24 meninas&#41;&#46; Sua idade variou entre 10&#8208;13 anos&#46; Classificamos as crian&#231;as com talassemia beta em 58 crian&#231;as com HAP e 58 crian&#231;as com valor normal de press&#227;o arterial pulmonar&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabela 1</a> mostra os achados demogr&#225;ficos&#44; laboratoriais e ecocardiogr&#225;ficos dos grupos do estudo&#46; A dura&#231;&#227;o da terapia de quela&#231;&#227;o foi significativamente menor em pacientes com talassemia com HAP em compara&#231;&#227;o com os sem HAP &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;002&#41;&#46; A hemoglobina e o valor de hemat&#243;critos foram estat&#237;stica e significativamente menores nos casos comparados com os grupos de controle &#40;p &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;05&#41;&#46; A contagem de plaquetas e a ferritina s&#233;rica foram estat&#237;stica e significativamente maiores nos casos comparados com os grupos de controle &#40;p &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;05&#41;&#46; A press&#227;o arterial pulmonar&#44; LVEDD&#44; LVESD&#44; espessura da PP&#44; doen&#231;a do septo e di&#226;metro do VD foram estat&#237;stica e significativamente maiores em pacientes com talassemia com HAP em compara&#231;&#227;o com os sem HAP e aos grupos de controle &#40;p &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41;&#46; N&#227;o foi encontrada diferen&#231;a significativa entre todas as faixas et&#225;rias&#44; sexo&#44; contagem de leuc&#243;citos&#44; &#37; EF&#44; &#37; FS&#44; di&#226;metro do AD e di&#226;metro da aorta &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62; 0&#44;05&#41;&#46; O n&#237;vel s&#233;rico do VEGF foi significativamente maior em pacientes com talassemia com HAP em compara&#231;&#227;o com os sem HAP e os grupos de controle &#40;p &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41;&#46; Uma an&#225;lise adicional com a DMS <span class="elsevierStyleItalic">post hoc</span> n&#227;o mostrou diferen&#231;a significativa nos n&#237;veis s&#233;ricos do VEGF entre os pacientes com talassemia sem HAP e o grupo de controle &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;110&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O n&#237;vel s&#233;rico do VEGF no ponto de corte<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62; 169 &#40;pg&#47;mL&#41; apresentou sensibilidade de 93&#44;1&#37; e especificidade de 93&#44;1&#37; na presen&#231;a de HAP em crian&#231;as com talassemia beta maior&#44; conforme demonstrado no estudo da curva ROC&#44; <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">figura 1</a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A an&#225;lise da correla&#231;&#227;o de Spearman mostrou que o n&#237;vel s&#233;rico do VEGF apresentou correla&#231;&#227;o positiva significativa com a ferritina s&#233;rica e a press&#227;o arterial pulmonar &#40;r<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;399&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;002&#44; r<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;706&#44; p &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#59; respectivamente&#41;&#46; Al&#233;m disso&#44; houve uma correla&#231;&#227;o negativa significativa entre o n&#237;vel s&#233;rico do VEGF e a dura&#231;&#227;o da terapia de quela&#231;&#227;o de ferro nas crian&#231;as com talassemia beta maior&#44; conforme demonstrado &#40;r<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;392&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;002&#41; na <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0020">tabela 2</a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0020"></elsevierMultimedia><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A an&#225;lise de regress&#227;o log&#237;stica demonstrou que houve uma associa&#231;&#227;o estat&#237;stica altamente significativa com a idade de in&#237;cio <span class="elsevierStyleUnderline">&#60;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6 meses &#40;RC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;5&#59; IC de 95&#37;&#58; 0&#44;428&#8208;0&#44;797&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41;&#44; ferritina s&#233;rica<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62; 1&#46;000 ng&#47;mL &#40;RC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;002&#59; IC de 95&#37;&#58; 1&#44;001&#8208;2&#44;004&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41;&#44; VEGF elevado &#8805; 169 pg&#47;mL &#40;RC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;5&#59; IC de 95&#37;&#58; 1&#44;137&#8208;2&#44;065&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;005&#41; e esplenectomia &#40;RC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;58&#59; IC de 95&#37;&#58; 0&#44;084&#8208;0&#44;793&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;018&#41; com o desenvolvimento de HAP nas crian&#231;as com talassemia beta maior&#44; conforme demonstrado na <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabela 3</a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Neste estudo&#44; descobrimos que 46 casos foram submetidos a esplenectomia e 70 casos n&#227;o&#46; Com rela&#231;&#227;o ao efeito da esplenectomia&#44; a HAP e o VEGF foram estat&#237;stica e significativamente maiores nos pacientes submetidos a esplenectomia &#91;&#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;007&#41;&#44; &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;11&#41;&#59; respectivamente&#93;&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Discuss&#227;o</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O manejo adequado das crian&#231;as com talassemia beta melhora sua qualidade de vida e reduz as comorbidades&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a> A ativa&#231;&#227;o endotelial desempenha um papel importante na patog&#234;nese da HAP por meio da remodela&#231;&#227;o vascular e angiog&#234;nese&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a> A HAP representa uma complica&#231;&#227;o comum da talassemia beta e a incid&#234;ncia variou de 10&#37; a 75&#37;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a> Trabalhamos com a hip&#243;tese de que o n&#237;vel s&#233;rico elevado do VEGF pode refletir a gravidade da remodela&#231;&#227;o vascular pulmonar envolvida no desenvolvimento de HAP&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A hipertens&#227;o pulmonar &#233; uma doen&#231;a multifatorial progressiva&#46; Nosso estudo demonstrou associa&#231;&#227;o significativa entre a idade de in&#237;cio mais cedo&#44; VEGF elevado&#44; n&#237;veis de ferritina s&#233;rica&#44; esplenectomia e desenvolvimento de HAP em casos de talassemia&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O VEGF &#233; um importante regulador de prolifera&#231;&#245;es endoteliais&#44; remodela&#231;&#227;o vascular e angiog&#234;nese envolvidas no desenvolvimento e progress&#227;o da HAP&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;14</span></a> O papel da superexpress&#227;o do VEGF no desenvolvimento de HAP foi amplamente estudado em modelos com animais e em doen&#231;as n&#227;o hematol&#243;gicas&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">15&#44;16</span></a> A anemia cr&#244;nica reduz a tens&#227;o do oxig&#234;nio e a capacidade de transporte do oxig&#234;nio&#44; leva a um estado est&#225;vel de hip&#243;xia tecidual&#44; um potente estimulador da express&#227;o do mRNA do VEGF&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a> Al&#233;m disso&#44; o aumento do VEGF reflete a ativa&#231;&#227;o vascular que pode ser mediada pelo efeito t&#243;xico da terapia de quela&#231;&#227;o ou sobrecarga de ferro&#46; V&#225;rios estudos demonstraram que o n&#237;vel s&#233;rico do VEGF foi elevado em pacientes com anemia hemol&#237;tica cr&#244;nica&#44; inclusive talassemia sozinha ou com outras citocinas angiog&#234;nicas e fator de necrose tumoral&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;18&#44;19</span></a></p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nosso achado destaca a associa&#231;&#227;o significativa entre VEGF elevado e HAP nesses pacientes com alta sensibilidade &#40;93&#44;1&#37;&#41; e especificidade &#40;93&#44;1&#37;&#41; no ponto de corte de<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62; 169 &#40;pg&#47;mL&#41;&#46; O n&#237;vel s&#233;rico do VEGF tem correla&#231;&#227;o positiva significativa com a press&#227;o pulmonar&#46; Adicionalmente&#44; VEGF elevado<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62; 169 pg&#47;mL foi associado a 1&#44;5 vez risco mais elevado de desenvolver HAP&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A sobrecarga de ferro contribui para o desenvolvimento de HAP por meio de v&#225;rios mecanismos&#44; inclusive deposi&#231;&#227;o de ferro no par&#234;nquima do pulm&#227;o&#44; que induz fibrose intersticial&#44; aumento de radicais livres e estresse oxidativo&#44; que geram muitas cascatas inflamat&#243;rias e causam dano vascular&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a> A sobrecarga de ferro foi avaliada ao se medir a ferritina s&#233;rica&#44; que mostrou correla&#231;&#227;o positiva significativa com a press&#227;o pulmonar&#44; o que est&#225; de acordo com outros relatos sobre talassemia beta dependente de transfus&#227;o e independente de transfus&#227;o&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">21&#44;22</span></a></p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estudos anteriores relataram que o uso precoce e regular de quela&#231;&#227;o de ferro reduziu a incid&#234;ncia de hipertens&#227;o pulmonar na talassemia beta ao reduzir a sobrecarga de ferro&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;23</span></a> Os modelos em animais revelaram que a quela&#231;&#227;o de ferro reduz a deposi&#231;&#227;o de ferro nos pulm&#245;es e previne complica&#231;&#245;es pulmonares em indiv&#237;duos com talassemia&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a> Por&#233;m&#44; isso n&#227;o est&#225; em linha com nossos resultados&#44; que n&#227;o mostraram correla&#231;&#227;o significativa entre a dura&#231;&#227;o da terapia de quela&#231;&#227;o e o desenvolvimento de HAP&#46; Isso pode ser explicado pela dura&#231;&#227;o mais curta do recebimento da terapia de quela&#231;&#227;o de ferro e pela baixa conformidade em nosso estudo em compara&#231;&#227;o a outros estudos&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No estudo atual&#44; a HAP foi estat&#237;stica e significativamente maior nos pacientes submetidos a esplenectomia&#46; Semelhante a nossos achados&#44; Chueamuangphan et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a> exemplificaram a forte associa&#231;&#227;o entre a esplenectomia e o aumento do risco de HAP em pacientes com talassemia beta&#46; V&#225;rios mecanismos foram sugeridos para explicar essa associa&#231;&#227;o&#44; inclusive trombocitose&#44; ativa&#231;&#227;o plaquet&#225;ria&#44; aumento de micropart&#237;culas&#44; gl&#243;bulos vermelhos nucleados&#44; <span class="elsevierStyleItalic">upregulation</span> das mol&#233;culas de ades&#227;o vascular e estado de hipercoagulabilidade em pacientes submetidos a esplenectomia&#44; que induz oblitera&#231;&#227;o tromb&#243;tica da vasculatura pulmonar&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">24&#44;26</span></a></p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al&#233;m disso&#44; este estudo mostrou que o n&#237;vel s&#233;rico do VEGF apresentou correla&#231;&#227;o positiva com a ferritina s&#233;rica em crian&#231;as com talassemia beta &#40;p &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;002&#41;&#46; Em contraste com nossos resultados&#44; outros estudos n&#227;o relataram correla&#231;&#227;o significativa entre os n&#237;veis s&#233;ricos do VEGF e da ferritina&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">18&#44;19&#44;27</span></a></p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No estudo atual&#44; o VEGF no soro apresentou uma correla&#231;&#227;o negativa com a dura&#231;&#227;o do recebimento da terapia de quela&#231;&#227;o de ferro &#40;r<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8208;0&#44;392&#44; p &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;002&#41;&#46; Estudos que exploraram o impacto da quela&#231;&#227;o de ferro sobre a express&#227;o do VEGF mostraram resultados vari&#225;veis que corroboram nossos achados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">18&#44;28</span></a> ou n&#227;o encontraram correla&#231;&#227;o significativa&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;19</span></a> Isso pode ser explicado pela diferente dura&#231;&#227;o do recebimento da terapia de quela&#231;&#227;o de ferro&#44; que afeta a sobrecarga de ferro&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nosso estudo demonstrou um aumento mais significativo no n&#237;vel s&#233;rico do VEGF nos casos de talassemia p&#243;s&#8208;esplenectomia do que nos casos de talassemia n&#227;o submetidos a esplenectomia&#44; o que coincide com o relatado por Abdel&#8208;Aziz et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a> e Olgar et al&#46;&#44;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a> que a esplenectomia e mais dura&#231;&#227;o da terapia de quela&#231;&#227;o t&#234;m correla&#231;&#227;o negativa com o n&#237;vel s&#233;rico do VEGF&#44; ao passo que o in&#237;cio precoce da transfus&#227;o e a transfus&#227;o sangu&#237;nea frequente apresentaram correla&#231;&#227;o positiva com o n&#237;vel s&#233;rico do VEGF em pacientes com talassemia&#46; Contudo&#44; o estudo anterior n&#227;o revelou correla&#231;&#227;o significativa entre os n&#237;veis de hemoglobina e os n&#237;veis s&#233;ricos do VEGF&#44; o que &#233; compat&#237;vel com nossos achados&#46; A ativa&#231;&#227;o plaquet&#225;ria p&#243;s&#8208;esplenectomia pode contribuir para o aumento dos n&#237;veis do VEGF no sangue perif&#233;rico&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a></p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O n&#237;vel s&#233;rico do VEGF foi maior em pacientes com talassemia beta maior com HAP que nos pacientes sem HAP e nos grupos de controle&#46; O VEGF apresentou correla&#231;&#227;o positiva com a ferritina s&#233;rica e a press&#227;o arterial pulmonar&#46; O n&#237;vel s&#233;rico do VEGF no ponto de corte<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62; 169 &#40;pg&#47;mL&#41; apresentou sensibilidade de 93&#44;1&#37; e especificidade de 93&#44;1&#37; na presen&#231;a de HAP em crian&#231;as com talassemia beta maior&#46; Recomendamos que haja estudos adicionais sobre o mesmo assunto em grande escala de pacientes&#44; avalia&#231;&#227;o da hipertens&#227;o pulmonar por cateteriza&#231;&#227;o&#44; que &#233; mais precisa que a ecocardiografia&#44; e incentivar bom tratamento&#44; manejo adequado e acompanhamento de nossos pacientes com talassemia beta sem HAP para prevenir que eles desenvolvam essa complica&#231;&#227;o possivelmente fatal&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Conflitos de interesse</span><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os autores declaram n&#227;o haver conflitos de interesse&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col">Vari&#225;veis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col">Talassemia com HAP&#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>58&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col">Talassemia sem HAP&#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>58&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col">Grupo de controle de crian&#231;as saud&#225;veis&#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>58&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Teste <span class="elsevierStyleItalic">t</span> independente&#47;Anova&#47;teste qui&#8208;quadrado</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
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                  \t\t\t\t" scope="col">DMS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr><tr title="table-row"><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">t&#47;F&#47;X<span class="elsevierStyleSup">2</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Valor de p&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Idade &#40;anos&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">11&#44;344<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;044&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">10&#44;986<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;945&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">11&#44;357<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;026&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;26&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;288&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " colspan="7" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Sexo&#44; n &#40;&#37;&#41;</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Masculino&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">38 &#40;65&#44;5&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">32 &#40;55&#44;2&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">34 &#40;58&#44;6&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " rowspan="2" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;65</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " rowspan="2" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;722</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Feminino&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">20 &#40;43&#44;5&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">26 &#40;44&#44;8&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">24 &#40;41&#44;4&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Dura&#231;&#227;o da terapia de quela&#231;&#227;o</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3&#44;96<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4&#44;6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#44;8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">NA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4&#44;16&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;018 Sig&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="7" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="7" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Dados laboratoriais</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Hb &#40;gm&#47;dl&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">6&#44;58<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;38&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">6&#44;44<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;25&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">11&#44;66<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;70&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">186&#44;94&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0001AS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>PCV &#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">24&#44;89<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>7&#44;93&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">23&#44;32<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>19&#44;40&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">37&#44;9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;99&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">8&#44;32&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0001AS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>GBs &#40;10<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#47;mm<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">10&#44;09<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#44;59&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">8&#44;61<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#44;46&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">8&#44;24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#44;01&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&#44;82&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;065&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Plaquetas &#40;10<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#47;mm<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">437&#44;44<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>286&#44;56&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">455&#44;93<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>220&#44;88&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">297&#44;60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>62&#44;46&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">10&#44;95&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0001AS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Ferritina &#40;ng&#47;mL&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2977&#44;60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>986&#44;95&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1843&#44;74<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>519&#44;01&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">73&#44;75<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>24&#44;67&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">145&#44;07&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0001 AS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>VEGF &#40;pg&#47;mL&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">208&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>57&#44;982&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">156&#44;275<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>12&#44;661&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">141&#44;118<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>14&#44;403&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">28&#44;55&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0001 AS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0001<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0001<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a>0&#44;110<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">c</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " colspan="7" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " colspan="7" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Dados ecocardiogr&#225;ficos</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Press&#227;o pulmonar &#40;mmHg&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">40&#44;55<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>7&#44;59&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">19&#44;48<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;52&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">18&#44;14<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#44;33&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">190&#44;54&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0001 AS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Escore Z da LVEDD &#40;mm&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;37<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;82&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;92<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;66&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;23<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;84&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">23&#44;47&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0001 AS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Escore Z da LVESD &#40;mm&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;42<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;79&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;86<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;55&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;52<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;80&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">15&#44;17&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0001 AS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#37; EF&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">71&#44;31<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5&#44;39&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">69&#44;27<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4&#44;45&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">69&#44;71<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4&#44;73&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;39&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;254&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#37; FS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">39&#44;07<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4&#44;52&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">37&#44;96<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#44;57&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">38&#44;32<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4&#44;02&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;55&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;575&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Escore Z do septo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;35<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;68&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;63<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;19&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;45<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;67&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">6&#44;61&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;003 Sig&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Escore Z da PP &#40;mm&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;22<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;57&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;73<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;85&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5&#44;07<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;94&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5&#44;79&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;005 Sig&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Escore Z do VD &#40;mm&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;66&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;93<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;63&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;43<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;64&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">10&#44;25&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0001 AS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Escore Z do AD &#40;mm&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;57<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;32&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;53<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;35&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;47<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;25&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;35&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;703&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Escore Z da aorta &#40;mm&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">N&#237;vel s&#233;rico do VEGF</th></tr><tr title="table-row"><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">R&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Valor de p&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Idade no in&#237;cio &#40;meses&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44; 283&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Dura&#231;&#227;o da doen&#231;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;093&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;482&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Hemoglobina &#40;gm&#47;dl&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8208;0&#44;047&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;752&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Ferritina s&#233;rica &#40;ng&#47;mL&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;399&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;002 Sig&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Press&#227;o pulmonar &#40;mmHg&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;706&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0001 AS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Dura&#231;&#227;o da terapia de quela&#231;&#227;o &#40;anos&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8208;0&#44;392&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;002 Sig&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" scope="col">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="2" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">B</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="2" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">ER</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="2" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Wald</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="2" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Valor de p</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="2" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Raz&#227;o de chances</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " colspan="2" align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">IC de 95&#37; para raz&#227;o de chance</th></tr><tr title="table-row"><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Inferior&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Superior&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">VEGF&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;427&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;152&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">7&#44;843&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;005&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;532&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;137&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&#44;065&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Idade no in&#237;cio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8208;0&#44;537&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;158&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">11&#44;495&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;001&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;584&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;428&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;797&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Dura&#231;&#227;o da doen&#231;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;455&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;281&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&#44;631&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;105&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;577&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;910&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&#44;733&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Hemoglobina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;086&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;203&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;179&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;672&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;090&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;732&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;622&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ferritina s&#233;rica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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Vol. 95. Núm. 5.
Páginas 593-599 (setembro - outubro 2019)
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Vascular endothelial growth factor and pulmonary hypertension in children with beta thalassemia major
Fator de crescimento endotelial vascular e hipertensão pulmonar em crianças com talassemia beta maior
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Usama M. Alkholya,
Autor para correspondência
usamaalkoly@yahoo.com

Autor para correspondência.
, Soma Abdalla Mohamedb, Marwa Elhadyb, Shahinaz El Attarc, Nermin Abdalmonema, Ahmed Zakid
a Zagazig University, Faculty of Medicine, Department of Pediatrics, Kassala, Egito
b Al‐Azhar University, Faculty of Medicine, Department of Pediatrics, Cairo, Egito
c Al‐Azhar University, Faculty of Medicine, Department of Biochemistry, Cairo, Egito
d Mansoura University, Faculty of Medicine, Department of Pediatrics, Mansoura, Egito
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Estatísticas
Figuras (1)
Tabelas (3)
Tabela 1. Comparação dos dados clínicos, laboratoriais e ecocardiográficos das crianças incluídas no estudo
Tabela 2. Correlação entre o nível sérico do VEGF e outros parâmetros
Tabela 3. Análise de regressão logística dos fatores de risco para HAP em crianças com talassemia beta maior
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Abstract
Objective

The purpose of this study was to illustrate the association between vascular endothelial growth factor level and pulmonary artery hypertension in children with β‐thalassemia major.

Method

This case–control study was conducted on 116 children with β‐thalassemia major; 58 of them had pulmonary artery hypertension. They were compared to 58 healthy children who were age and sex‐matched (control group). Serum levels of vascular endothelial growth factor and echocardiographic assessment were done for all children.

Results

Vascular endothelial growth factor serum level was significantly higher in children with β‐thalassemia major with pulmonary artery hypertension than in those without pulmonary artery hypertension, as well as in control groups (p<0.001). Vascular endothelial growth factor serum level had a significant positive correlation with pulmonary artery pressure and serum ferritin, as well as a significant negative correlation with the duration of chelation therapy. Logistic regression analysis revealed that elevated vascular endothelial growth factor (Odd Ratio=1.5; 95% Confidence Interval, 1.137–2.065; p=0.005) was an independent risk factor of pulmonary artery hypertension in such children. Vascular endothelial growth factor serum level at a cutoff point of >169pg/mL had 93.1% sensitivity and 93.1% specificity for the presence of pulmonary artery hypertension in children with β‐thalassemia major.

Conclusion

Elevated vascular endothelial growth factor serum level is associated with pulmonary artery hypertension in children with β‐thalassemia.

Keywords:
Pulmonary hypertension
Vascular endothelial growth factor
β‐Thalassemia
Resumo
Objetivo

A finalidade deste estudo foi exemplificar a associação entre o nível de fator de crescimento endotelial vascular e a hipertensão arterial pulmonar em crianças com talassemia beta maior.

Método

Este estudo caso‐controle foi realizado em 116 crianças com talassemia beta maior; 58 das quais apresentaram hipertensão arterial pulmonar em comparação com 58 crianças saudáveis pareadas por idade e sexo (grupo de controle). Os níveis séricos do fator de crescimento endotelial vascular e a avaliação ecocardiográfica foram realizados em todas as crianças.

Resultados

O nível sérico do fator de crescimento endotelial vascular foi significativamente maior em crianças com talassemia beta maior com hipertensão arterial pulmonar que as crianças sem hipertensão arterial pulmonar e os grupos de controle (p<0,001). O nível sérico do fator de crescimento endotelial vascular apresentou uma correlação positiva significativa com a pressão arterial pulmonar e a ferritina sérica e correlação negativa significativa com a duração da terapia de quelação. A análise de regressão logística revelou que o fator de crescimento endotelial vascular elevado (RC=1,5; IC de 95%: 1,137‐2,065; p=0,005) foi um fator de risco independente de hipertensão arterial pulmonar nessas crianças. O nível sérico do fator de crescimento endotelial vascular no ponto de corte> 169 (pg/mL) apresentou 93,1% de sensibilidade e 93,1% de especificidade na presença de hipertensão arterial pulmonar em crianças com talassemia beta maior.

Conclusão

O nível sérico do fator de crescimento endotelial vascular elevado está associado à hipertensão arterial pulmonar em crianças com talassemia beta.

Palavras‐chave:
Hipertensão pulmonar
Fator de crescimento endotelial vascular
Talassemia beta
Texto Completo
Introdução

A disfunção miocárdica e a insuficiência cardíaca foram consideradas causas comuns de morbidez e mortalidade em crianças com talassemia beta maior, que foram relacionadas principalmente a hemólise crônica e sobrecarga de ferro.1 Contudo, a hipertensão arterial pulmonar (HAP) surgiu como um importante fator de risco de função ventricular direita prejudicada desses pacientes.1 A HAP é uma doença vascular multifatorial e complexa. O principal mecanismo subjacente da HAP em pacientes talassemia beta ainda não é entendido. Foram sugeridos vários fatores que interagem, inclusive ativação plaquetária, hemólise crônica, angiogênese disfuncional, estresse oxidativo e sobrecarga de ferro.2 O processo de hemólise crônica na talassemia causa mais produção de hemoglobina livre, que elimina o óxido nítrico que protege contra o dano endotelial vascular e libera enzima arginase na circulação, converte L‐arginina para ornitina, passa, assim, a produzir óxido nítrico, que também serve de mediador para relaxamento vascular.3 A HAP é uma das doenças proangiogênicas; contudo, o papel dos fatores angiogênicos, como o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) na patogênese de HAP, não é bem demonstrado.

A ecocardiografia convencional é uma ferramenta confiável, não invasiva, para detecção e acompanhamento da pressão arterial pulmonar; contudo, a cateterização cardíaca é o método padrão de base de diagnóstico de HAP.4 Além desses métodos de diagnóstico tradicionais, os biomarcadores séricos relacionados à cepa miocárdica ou à patologia subjacente têm emergido amplamente.5 Como a HAP é uma doença progressiva, irreversível com risco de vida, há urgência de uma ferramenta fácil, disponível e subjetiva para avaliar o risco e a progressão individualizados da HAP em crianças com talassemia beta maior.

As células endoteliais vasculares pulmonares são um importante regulador de tônus vascular. O VEGF é um peptídeo angiogênico potente que regula a proliferação do endotélico vascular e a permeabilidade vascular e promove neovascularização.6 Suspeitou‐se que o nível elevado no plasma do VEGF é um dos mecanismos envolvidos na remodelação vascular e no desenvolvimento de HAP.7 A upregulation (suprarregulação) do VEGF foi induzida ao expor pacientes com anemia hemolítica crônica a hipóxia.8 Estudos anteriores relataram elevação das citocinas angiogênicas na talassemia, como VEGF, fator de crescimento de fibroblasto básico, angiogenina, angiopoetina ou VEGF e fator de necrose tumoral.9

Na tentativa de melhorar nosso entendimento do mecanismo patofisiológico e dos fatores de risco de HAP em crianças com talassemia beta maior, fizemos este estudo para exemplificar a associação com o nível sérico do VEGF e a HAP nessas crianças. Além disso, para explorar a relação entre os níveis séricos do VEGF com os dados clínicos, as características de quelação e a ferritina sérica nas crianças com talassemia beta maior.

Métodos

Este estudo caso‐controle comparativo foi feito em 116 crianças com diagnóstico confirmado de talassemia beta maior que receberam transfusão sanguínea regular de setembro de 2015 a janeiro de 2017; 58 delas apresentaram hipertensão pulmonar (média da pressão arterial pulmonar> 25mmHg) confirmada por ecocardiografia, ao passo que o restante das 58 crianças apresentou pressão arterial pulmonar normal. As crianças que atenderam a nossos critérios de inclusão foram selecionadas consecutivamente do Departamento de Pediatria do Hospital Universitário Al‐Zahraa, Al‐Azhar University, Cairo, Egito. Além disso, 58 crianças saudáveis (grupo de controle) que não apresentaram doença hematológica confirmada por hemograma completo, eletroforese de hemoglobina e não apresentaram anomalias cardíacas confirmadas por ecocardiografia e que atenderam aos mesmos critérios de exclusão do grupo de pacientes. Elas foram selecionadas a partir da idade e sexo pareados das crianças com talassemia. O consentimento informado por escrito foi obtido dos responsáveis pelas crianças e a aprovação foi fornecida pelo Comitê de Ética da Faculdade de Medicina.

Os critérios de inclusão foram crianças com talassemia beta maior confirmada por eletroforese de hemoglobina e suas idades variaram de 10 a 13 anos. Elas receberam uma transfusão sanguínea regular a cada 1‐2 meses na quantidade média de 150‐250 cc de células vermelhas do sangue (CVSs) em cada transfusão. As crianças com doença cardíaca congênita reumática, insuficiência cardíaca, doenças crônicas sistêmicas, exceto talassemia, ou qualquer doença aguda concomitante foram excluídas do estudo.

Histórico e exame clínico

Foi coletado o histórico detalhado e feito exame clínico abrangente em todas as crianças. Os dados em detalhes foram registrados com relação aos dados demográficos, a idade no início da doença, a frequência de transfusão sanguínea, a idade no início e o tipo de terapia de quelação de ferro, o histórico de esplenectomia e quaisquer sintomas de congestão pulmonar, débito cardíaco baixo ou insuficiência cardíaca. Os achados dos exames sistêmico, abdominal e cardíaco foram registrados em detalhes.

Os níveis séricos do VEGF e a avaliação ecocardiográfica foram feitos em todas as crianças incluídas. Avaliamos a associação entre o nível sérico do VEGF e da HAP em crianças com talassemia beta maior e sua relação com outros dados clínicos e laboratoriais.

Ecocardiografia

Todos os pacientes e crianças do grupo de controle foram encaminhados para ecocardiografia (Sistema Philips, modelo HD7.XE, Amsterdã). A avaliação foi feita com vários transdutores que variam de 3,5 a 7 MHZ com registro eletrocardiográfico simultâneo para possibilitar tempo de fluxo. Foi usada a ecocardiografia modo M e 2D na posição lateral supina e esquerda para estimar a pressão pulmonar e determinar o diâmetro das câmaras cardíacas.

Medidas do modo M

O modo M foi feito do eixo curto paraesternal do ventrículo esquerdo ao aplicar a linha do cursor perpendicular no nível médio papilar para estimar o que segue: dimensões internas do ventrículo esquerdo no fim da sístole e diástole (LVESD, LVEDD) respectivamente, fração de encurtamento (% FS), fração de ejeção (% EF), diâmetro do ventrículo direito (VD), espessamento da parede posterior (PP), espessamento da parede septal, diâmetro da aorta (DA) e diâmetro do átrio direito (AD). O valor normal do % EF varia de faixas etárias de 55‐65% nas crianças.

Eco bidimensional (eco 2D): as imagens de eco 2D foram obtidas das vistas paraesternal (eixo longo e curto), subcostal e apical (quatro apical e cinco câmaras) para avaliar a anatomia e a integridade das válvulas atrioventriculares.

Ecocardiografia Doppler

O Doppler de onda pulsada do fluxo das válvulas mitral e tricúspide foi obtido das vistas apicais de quatro e cinco câmaras com amostra de volume posicionada na ponta das valvas mitral e tricúspide, a velocidade de influxo transmital e tricúspide foi traçada e foram medidas as velocidades disastólica precoce (E), diastólica tardia (A) e a razão E/A. O estudo do Doppler contínuo das válvulas pulmonares e aórticas foi feito para avaliar o gradiente pressórico sistólico em todas as válvulas pulmonares e aórticas. A pressão arterial pulmonar sistólica foi calculada ao obter o gradiente sistólico máximo da regurgitação tricúspide e acrescentando o valor da pressão atrial direita. A HAP é definida como a média da pressão arterial pulmonar> 25mm Hg em todas as faixas etárias.10

Investigações laboratoriais

Foram coletados 5mL de amostras de sangue venoso de cada indivíduo, em uma condição asséptica completa, em tubos Vacutainers com gel separador. As amostras de soro foram obtidas após coagulação ao colocá‐las em água a 37°C por 20 minutos e serem então centrifugadas a 3.000 rpm por cinco minutos. O soro obtido foi dividido em dois tubos, um foi armazenado a ‐70°C para análises do VEGF e o segundo foi analisado para ferritina no soro.

A avaliação de VEGF no soro foi feita com os Kits Elisa VEGF para Humanos (Elabscience Biotechnology Co, Ltd, EUA). O limite de detecção do ensaio VEGF foi 9 pg/mL, a precisão intraensaio foi ≤ 6 e a precisão interensaio foi ≤ 10%. A ferritina sérica foi medida com o método de ensaio imunossorvente ligado à enzima (Elisa) (Padian Elm Co, Ltd, EUA). Foram avaliadas as investigações laboratoriais de rotina, como hemograma completo, testes da função hepática e renal.

Análise estatística

A análise estatística foi feita com a versão 19.0 do Pacote Estatístico para as Ciências Sociais (SPSS Inc., Chicago, IL, EUA). Os dados quantitativos foram expressos como média±DP. As diferenças entre os dois grupos foram analisadas com o teste t de Student e o teste U de Mann Whitney independentes. A diferença entre mais de dois grupos foi avaliada com a análise de variância unidirecional (Anova) e as diferenças entre os subgrupos foram analisadas pelo teste de diferença mínima significativa post hoc (DMS). Os dados não programáticos foram comparados com o teste qui‐quadrado. As correlações entre os grupos foram feitas com os coeficientes de correlação de Spearman. As curvas da característica de operação do receptor (ROC) foram usadas para identificar os pontos de corte ideais dos níveis séricos do VEGF na presença de HAP. Foi feita a análise de regressão logística para determinar os fatores de risco para HAP em crianças com talassemia beta maior. O valor de p <0,05 foi significativo e no teste de DMS foi significativo se <0,01.

Resultados

Este estudo incluiu 116 crianças com talassemia beta maior (70 meninos e 46 meninas) em transfusão sanguínea regular. A idade de início da talassemia beta variou entre 6‐14 meses e a duração da transfusão variou entre 9,5‐12,5 anos; 46 delas foram submetidas a esplenectomia. Todas elas receberam terapia de quelação de ferro (78 receberam deferasirox e 38 receberam deferiprona). Além disso, 58 crianças saudáveis atuaram como grupo de controle (34 meninos, 24 meninas). Sua idade variou entre 10‐13 anos. Classificamos as crianças com talassemia beta em 58 crianças com HAP e 58 crianças com valor normal de pressão arterial pulmonar.

A tabela 1 mostra os achados demográficos, laboratoriais e ecocardiográficos dos grupos do estudo. A duração da terapia de quelação foi significativamente menor em pacientes com talassemia com HAP em comparação com os sem HAP (p=0,002). A hemoglobina e o valor de hematócritos foram estatística e significativamente menores nos casos comparados com os grupos de controle (p <0,05). A contagem de plaquetas e a ferritina sérica foram estatística e significativamente maiores nos casos comparados com os grupos de controle (p <0,05). A pressão arterial pulmonar, LVEDD, LVESD, espessura da PP, doença do septo e diâmetro do VD foram estatística e significativamente maiores em pacientes com talassemia com HAP em comparação com os sem HAP e aos grupos de controle (p <0,001). Não foi encontrada diferença significativa entre todas as faixas etárias, sexo, contagem de leucócitos, % EF, % FS, diâmetro do AD e diâmetro da aorta (p> 0,05). O nível sérico do VEGF foi significativamente maior em pacientes com talassemia com HAP em comparação com os sem HAP e os grupos de controle (p <0,001). Uma análise adicional com a DMS post hoc não mostrou diferença significativa nos níveis séricos do VEGF entre os pacientes com talassemia sem HAP e o grupo de controle (p=0,110).

Tabela 1.

Comparação dos dados clínicos, laboratoriais e ecocardiográficos das crianças incluídas no estudo

Variáveis  Talassemia com HAP(n=58)  Talassemia sem HAP(n=58)  Grupo de controle de crianças saudáveis(n=58)  Teste t independente/Anova/teste qui‐quadradoDMS 
        t/F/X2  Valor de p   
Idade (anos)  11,344±1,044  10,986±0,945  11,357±1,026  1,26  0,288   
Sexo, n (%)
Masculino  38 (65,5%)  32 (55,2%)  34 (58,6%)  0,650,722 
Feminino  20 (43,5%)  26 (44,8%)  24 (41,4%)   
Duração da terapia de quelação  3,96±1,9  4,6±2,8  NA  4,16  0,018 Sig   
Dados laboratoriais
Hb (gm/dl)  6,58±1,38  6,44±1,25  11,66±0,70  186,94  <0,0001AS   
PCV %  24,89±7,93  23,32±19,40  37,9±1,99  8,32  <0,0001AS   
GBs (103/mm310,09±3,59  8,61±3,46  8,24±2,01  2,82  0,065   
Plaquetas (103/mm3437,44±286,56  455,93±220,88  297,60±62,46  10,95  <0,0001AS   
Ferritina (ng/mL)  2977,60±986,95  1843,74±519,01  73,75±24,67  145,07  <0,0001 AS   
VEGF (pg/mL)  208,5±57,982  156,275±12,661  141,118±14,403  28,55  <0,0001 AS  <0,0001a<0,0001b0,110c 
Dados ecocardiográficos
Pressão pulmonar (mmHg)  40,55±7,59  19,48±1,52  18,14±3,33  190,54  <0,0001 AS   
Escore Z da LVEDD (mm)  1,37±0,82  0,92±0,66  0,23±0,84  23,47  <0,0001 AS   
Escore Z da LVESD (mm)  1,42±0,79  0,86±0,55  0,52±0,80  15,17  <0,0001 AS   
% EF  71,31±5,39  69,27±4,45  69,71±4,73  1,39  0,254   
% FS  39,07±4,52  37,96±3,57  38,32±4,02  0,55  0,575   
Escore Z do septo  1,35±0,68  0,63±0,19  0,45±0,67  6,61  0,003 Sig   
Escore Z da PP (mm)  1,22±0,57  0,73±0,85  5,07±0,94  5,79  0,005 Sig   
Escore Z do VD (mm)  1,20±0,66  0,93±0,63  0,43±0,64  10,25  <0,0001 AS   
Escore Z do AD (mm)  0,57±0,32  0,53±0,35  0,47±0,25  0,35  0,703   
Escore Z da aorta (mm)  0,32±0,18  0,33±0,17  0,32±0,14  1,62  0,204   

% EF, fração de ejeção; % FS, fração de encurtamento; AD, átrio direito; AS, altamente significativo; DMS, diferença menos significativa; GBs, glóbulos brancos; HAP, hipertensão arterial pulmonar; Hb, hemoglobina; LVEED, dimensão diastólica final do ventrículo esquerdo; LVESD, dimensão sistólica final do ventrículo esquerdo; PCV, volume de células compactadas; PP, parede posterior; Sig, significativo; VD, ventrículo direito; VEGF, fator de crescimento endotelial vascular.

a

Talassemia com HP em comparação com talassemia sem HP.

b

Talassemia com HP em comparação com o grupo de controle.

c

Talassemia sem HP em comparação com o grupo de controle.

O nível sérico do VEGF no ponto de corte> 169 (pg/mL) apresentou sensibilidade de 93,1% e especificidade de 93,1% na presença de HAP em crianças com talassemia beta maior, conforme demonstrado no estudo da curva ROC, figura 1.

Figura 1.

Estudo da curva ROC no qual o nível sérico do VEGF no ponto de corte> 169 (pg/mL) com área abaixo da curva de 0,956 apresentou sensibilidade de 93,1% e especificidade de 93,1% na presença de HAP em crianças com talassemia beta maior.

(0.08MB).

A análise da correlação de Spearman mostrou que o nível sérico do VEGF apresentou correlação positiva significativa com a ferritina sérica e a pressão arterial pulmonar (r=0,399, p=0,002, r=0,706, p <0,001; respectivamente). Além disso, houve uma correlação negativa significativa entre o nível sérico do VEGF e a duração da terapia de quelação de ferro nas crianças com talassemia beta maior, conforme demonstrado (r=0,392, p=0,002) na tabela 2.

Tabela 2.

Correlação entre o nível sérico do VEGF e outros parâmetros

  Nível sérico do VEGF
  Valor de p 
Idade no início (meses)  ‐0,142  0, 283 
Duração da doença  0,093  0,482 
Hemoglobina (gm/dl)  ‐0,047  0,752 
Ferritina sérica (ng/mL)  0,399  0,002 Sig 
Pressão pulmonar (mmHg)  0,706  <0,0001 AS 
Duração da terapia de quelação (anos)  ‐0,392  0,002 Sig 

AS, altamente significativo; Sig, significativo; VEGF, fator de crescimento endotelial vascular.

A análise de regressão logística demonstrou que houve uma associação estatística altamente significativa com a idade de início <6 meses (RC=0,5; IC de 95%: 0,428‐0,797; p=0,001), ferritina sérica> 1.000 ng/mL (RC=1,002; IC de 95%: 1,001‐2,004; p=0,001), VEGF elevado ≥ 169 pg/mL (RC=1,5; IC de 95%: 1,137‐2,065; p=0,005) e esplenectomia (RC=0,58; IC de 95%: 0,084‐0,793; p=0,018) com o desenvolvimento de HAP nas crianças com talassemia beta maior, conforme demonstrado na tabela 3.

Tabela 3.

Análise de regressão logística dos fatores de risco para HAP em crianças com talassemia beta maior

  BERWaldValor de pRazão de chancesIC de 95% para razão de chance
  Inferior  Superior 
VEGF  0,427  0,152  7,843  0,005  1,532  1,137  2,065 
Idade no início  ‐0,537  0,158  11,495  0,001  0,584  0,428  0,797 
Duração da doença  0,455  0,281  2,631  0,105  1,577  0,910  2,733 
Hemoglobina  0,086  0,203  0,179  0,672  1,090  0,732  1,622 
Ferritina sérica  0,002  0,001  11,209  0,001  1,002  1,001  1,004 
Duração da terapia de quelação  ‐0,183  0,138  1,745  0,186  0,833  0,635  1,092 
Esplenectomia  ‐1,353  0,572  5,584  0,018  0,258  0,084  0,793 

B, coeficiente; ER, erro‐padrão; HAP, hipertensão arterial pulmonar; IC, intervalo de confiança; VEGF, fator de crescimento endotelial vascular; Wald, teste qui‐quadrado de Wald.

Neste estudo, descobrimos que 46 casos foram submetidos a esplenectomia e 70 casos não. Com relação ao efeito da esplenectomia, a HAP e o VEGF foram estatística e significativamente maiores nos pacientes submetidos a esplenectomia [(p=0,007), (p=0,11); respectivamente].

Discussão

O manejo adequado das crianças com talassemia beta melhora sua qualidade de vida e reduz as comorbidades.11 A ativação endotelial desempenha um papel importante na patogênese da HAP por meio da remodelação vascular e angiogênese.3 A HAP representa uma complicação comum da talassemia beta e a incidência variou de 10% a 75%.12 Trabalhamos com a hipótese de que o nível sérico elevado do VEGF pode refletir a gravidade da remodelação vascular pulmonar envolvida no desenvolvimento de HAP.

A hipertensão pulmonar é uma doença multifatorial progressiva. Nosso estudo demonstrou associação significativa entre a idade de início mais cedo, VEGF elevado, níveis de ferritina sérica, esplenectomia e desenvolvimento de HAP em casos de talassemia.

O VEGF é um importante regulador de proliferações endoteliais, remodelação vascular e angiogênese envolvidas no desenvolvimento e progressão da HAP.13,14 O papel da superexpressão do VEGF no desenvolvimento de HAP foi amplamente estudado em modelos com animais e em doenças não hematológicas.15,16 A anemia crônica reduz a tensão do oxigênio e a capacidade de transporte do oxigênio, leva a um estado estável de hipóxia tecidual, um potente estimulador da expressão do mRNA do VEGF.17 Além disso, o aumento do VEGF reflete a ativação vascular que pode ser mediada pelo efeito tóxico da terapia de quelação ou sobrecarga de ferro. Vários estudos demonstraram que o nível sérico do VEGF foi elevado em pacientes com anemia hemolítica crônica, inclusive talassemia sozinha ou com outras citocinas angiogênicas e fator de necrose tumoral.9,18,19

Nosso achado destaca a associação significativa entre VEGF elevado e HAP nesses pacientes com alta sensibilidade (93,1%) e especificidade (93,1%) no ponto de corte de> 169 (pg/mL). O nível sérico do VEGF tem correlação positiva significativa com a pressão pulmonar. Adicionalmente, VEGF elevado> 169 pg/mL foi associado a 1,5 vez risco mais elevado de desenvolver HAP.

A sobrecarga de ferro contribui para o desenvolvimento de HAP por meio de vários mecanismos, inclusive deposição de ferro no parênquima do pulmão, que induz fibrose intersticial, aumento de radicais livres e estresse oxidativo, que geram muitas cascatas inflamatórias e causam dano vascular.20 A sobrecarga de ferro foi avaliada ao se medir a ferritina sérica, que mostrou correlação positiva significativa com a pressão pulmonar, o que está de acordo com outros relatos sobre talassemia beta dependente de transfusão e independente de transfusão.21,22

Estudos anteriores relataram que o uso precoce e regular de quelação de ferro reduziu a incidência de hipertensão pulmonar na talassemia beta ao reduzir a sobrecarga de ferro.11,23 Os modelos em animais revelaram que a quelação de ferro reduz a deposição de ferro nos pulmões e previne complicações pulmonares em indivíduos com talassemia.24 Porém, isso não está em linha com nossos resultados, que não mostraram correlação significativa entre a duração da terapia de quelação e o desenvolvimento de HAP. Isso pode ser explicado pela duração mais curta do recebimento da terapia de quelação de ferro e pela baixa conformidade em nosso estudo em comparação a outros estudos.

No estudo atual, a HAP foi estatística e significativamente maior nos pacientes submetidos a esplenectomia. Semelhante a nossos achados, Chueamuangphan et al.25 exemplificaram a forte associação entre a esplenectomia e o aumento do risco de HAP em pacientes com talassemia beta. Vários mecanismos foram sugeridos para explicar essa associação, inclusive trombocitose, ativação plaquetária, aumento de micropartículas, glóbulos vermelhos nucleados, upregulation das moléculas de adesão vascular e estado de hipercoagulabilidade em pacientes submetidos a esplenectomia, que induz obliteração trombótica da vasculatura pulmonar.24,26

Além disso, este estudo mostrou que o nível sérico do VEGF apresentou correlação positiva com a ferritina sérica em crianças com talassemia beta (p <0,002). Em contraste com nossos resultados, outros estudos não relataram correlação significativa entre os níveis séricos do VEGF e da ferritina.18,19,27

No estudo atual, o VEGF no soro apresentou uma correlação negativa com a duração do recebimento da terapia de quelação de ferro (r=‐0,392, p <0,002). Estudos que exploraram o impacto da quelação de ferro sobre a expressão do VEGF mostraram resultados variáveis que corroboram nossos achados18,28 ou não encontraram correlação significativa.11,19 Isso pode ser explicado pela diferente duração do recebimento da terapia de quelação de ferro, que afeta a sobrecarga de ferro.

Nosso estudo demonstrou um aumento mais significativo no nível sérico do VEGF nos casos de talassemia pós‐esplenectomia do que nos casos de talassemia não submetidos a esplenectomia, o que coincide com o relatado por Abdel‐Aziz et al.9 e Olgar et al.,27 que a esplenectomia e mais duração da terapia de quelação têm correlação negativa com o nível sérico do VEGF, ao passo que o início precoce da transfusão e a transfusão sanguínea frequente apresentaram correlação positiva com o nível sérico do VEGF em pacientes com talassemia. Contudo, o estudo anterior não revelou correlação significativa entre os níveis de hemoglobina e os níveis séricos do VEGF, o que é compatível com nossos achados. A ativação plaquetária pós‐esplenectomia pode contribuir para o aumento dos níveis do VEGF no sangue periférico.28

O nível sérico do VEGF foi maior em pacientes com talassemia beta maior com HAP que nos pacientes sem HAP e nos grupos de controle. O VEGF apresentou correlação positiva com a ferritina sérica e a pressão arterial pulmonar. O nível sérico do VEGF no ponto de corte> 169 (pg/mL) apresentou sensibilidade de 93,1% e especificidade de 93,1% na presença de HAP em crianças com talassemia beta maior. Recomendamos que haja estudos adicionais sobre o mesmo assunto em grande escala de pacientes, avaliação da hipertensão pulmonar por cateterização, que é mais precisa que a ecocardiografia, e incentivar bom tratamento, manejo adequado e acompanhamento de nossos pacientes com talassemia beta sem HAP para prevenir que eles desenvolvam essa complicação possivelmente fatal.

Conflitos de interesse

Os autores declaram não haver conflitos de interesse.

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Como citar este artigo: Alkholy UM, Mohamed SA, Elhady M, Attar SE, Abdalmonem N, Zaki A. Vascular endothelial growth factor and pulmonary hypertension in children with beta thalassemia major. J Pediatr (Rio J). 2019;95:593–9.

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