The pertussis problem: classical epidemiology and strain characterization should go hand in hand

Nesta edição do Jornal de Pediatria, Torres et al.¹ apresentam um estudo sobre a incidência, as características clínicas, a mortalidade e a situação de vacinação de pacientes com coqueluche no Estado do Paraná entre 2007 e 2013. Também fornecem dados genotípicos sobre as cepas isoladas de B. pertussis. O estudo mostra que os casos de coqueluche no Paraná estão aumentando e que os sintomas mais graves e óbitos ocorrem em crianças com menos de dois meses. A combinação da epidemiologia clássica, que se concentra em incidências, distribuição por idade e características clínicas, com a caracterização da cepa é um aspecto importante desse trabalho, já que somente essa combinação nos permite compreender integralmente as causas do ressurgimento da coqueluche.

Os casos de coqueluche estão aumentando em todo o mundo e, como observam os autores, parte desse aumento deve‐se à maior conscientização entre médicos e à melhor detecção por meio da introdução da reação em cadeia da polimerase (PCR). Esses dois fatores resultaram em uma avaliação mais precisa da carga de doença, que tendia a ser subestimada. O aumento da precisão do diagnóstico de coqueluche levou alguns autores a sugerirem que o ressurgimento da coqueluche é um artefato. Entretanto, o conhecimento atual confirma a suposição de que há um aumento real dos casos de coqueluche, causado principalmente por dois fatores: declínio da imunidade induzida pela vacina e adaptação do patógeno por mutações em seu DNA. Os dois fatores não são independentes, já que a adaptação do patógeno reduz o período em que as vacinas são efetivas e, assim, aumenta a velocidade com que a imunidade protetora diminui (veja abaixo). Assim, o declínio da imunidade e a adaptação do patógeno são dois lados da mesma moeda.² Estudos recentes indicam que a troca de vacinas de células inteiras (WCVs) por vacinas acelulares (ACVs) também contribuiu para o ressurgimento da coqueluche, pois a imunidade induzida por ACVs é de menor duração, em comparação com a imunidade induzida por WCVs.^3,4 Entretanto, deve‐se destacar que o ressurgimento da coqueluche também é observado em países que mantiveram as WCVs, salientando novamente que vários fatores estão envolvidos.^5,6

Os patógenos se tornam resistentes não só contra os antibióticos, mas também contra as vacinas. Esse último processo é, contudo, mais sutil, pois a resistência à vacina se acumula em pequenas etapas e, portanto, pode (inicialmente) passar despercebida. Além disso, a resistência à vacina não é absoluta e não implica que o B. pertussis seja capaz de causar doenças em um hospedeiro altamente imune. O efeito é mais sutil, de forma que as cepas adaptadas conseguem infectar hospedeiros com um nível maior de imunidade (isto é, logo após a vacinação) em comparação com cepas não adaptadas. Obviamente, isso resulta em um aumento nos suscetíveis e, assim, na circulação do patógeno.

Apesar de estudos com ratos terem mostrado que a adaptação de patógenos afeta a eficácia da vacina, é difícil estabelecer esses efeitos em populações humanas, já que exigem estudos de longo prazo com grandes populações. Portanto, é importante analisar a natureza das adaptações genéticas a fim de avaliar se devem afetar a eficácia das vacinas. Em geral, esse é o caso com B. pertussis. As primeiras adaptações do B. pertussis envolveram mudanças relativamente pequenas nas proteínas de superfície que conhecidamente induzem a imunidade protetora: toxina pertussis (Ptx), pertactina (Prn) e fímbrias.² Posteriormente, foram encontradas alterações na regulação gênica, o que resultou em um aumento na produção de diversos fatores virulentos, incluindo Ptx e proteínas envolvidas na resistência ao complemento.^7,8 Essas alterações poderão resultar no aumento da supressão e da evasão imunológica. As estirpes que mostram aumento na produção de fatores virulentos pertencem à linhagem chamada P3 (ou ptxP3), que recentemente foi difundida no mundo e predomina em muitas populações vacinadas.^9,10 Aumentos na prevalência de estirpes P3 foram associados ao aumento da notificação nos Países Baixos e na Austrália.^7,11 Um estudo, com Eletroforese em Gel de Campo Pulsado (PFGE) para tipificar estirpes brasileiras identificou dois perfis encontrados em estirpes P3 que circulam nos EUA^12,13 e sugeriu que as estirpes P3 também estão presentes no Brasil. De fato, a sequência do genoma de uma estirpe P3 brasileira foi recentemente publicada.¹⁴

A adaptação mais recente do B. pertussis envolve a perda da produção de Prn, componente da maioria das ACVs. Estirpes deficientes de Prn predominam em vários países nos quais as ACVs foram usadas por muitos anos.^15,16 Curiosamente, as estirpes deficientes de Prn não foram observadas na Polônia, que usa uma WCV.¹⁷ Isso sugere que a introdução de ACVs selecionou as estirpes deficientes de Prn e que seu surgimento pode ser impedido pelo uso de vacinas que proporcionem uma ampla imunidade. Seria interessante determinar se as estirpes deficientes de Prn circulam no Brasil.

Como o estudo feito por Torres et al.¹ poderia ser melhorado? Deve‐se perceber que sempre haverá restrições locais, como ausência de recursos, equipamentos e experiência. Assim, isso não é uma crítica, mas uma tentativa de estabelecer o cenário ideal. Uma sugestão é usar um método de tipagem que permita comparações internacionais. Ao sequenciar regiões polimórficas nos genes da subunidade Ptx A, do promotor de Ptx (ptxP), Prn e Fim3, importantes características das estirpes atuais podem ser determinadas.¹⁸ Obviamente, a estirpe da vacina deve ser incluída para determinar a extensão da divergência quanto às cepas circulantes. A PFGE também é útil para tipificar estirpes, porém exige uma padronização cautelosa e nem sempre revela verdadeiras relações genéticas.¹⁹ A tipagem de polimorfismo de nucleotídeo simples (SNP) tem o poder discriminatório da PFGE, é inequívoca e revela verdadeiras relações genéticas. Recentemente, desenvolvemos um método de tipagem de SNP de alto rendimento e econômico.²⁰

Para resolver o problema da coqueluche, devem‐se distinguir as abordagens de curto e de longo prazo. No longo prazo, precisamos desenvolver vacinas contra a coqueluche que induzam maior imunidade. Em curto prazo, a introdução da vacina materna pode reduzir substancialmente a morbidez e mortalidade. Estudos no Reino Unido demonstraram que a vacinação materna é muito eficaz (eficácia estimada da vacina: 90%) e segura para a mãe e o filho.^21,22 Como muitos estudos demonstraram, incluindo o estudo de Torres et al., a coqueluche mais grave e a mortalidade ocorrem em neonatos menores de 2‐3 meses. Caso essa categoria possa ser protegida pela vacinação materna até que a série principal seja iniciada, a parte mais significativa do problema da coqueluche poderá ter sido resolvida. A pergunta a ser respondida é se a carga da coqueluche em adolescentes, adultos e idosos é grave o suficiente para usar recursos limitados a fim de desenvolver melhores vacinas contra a coqueluche.

Conflitos de interesse

Os autores declaram não haver conflitos de interesse.