Genetic and genomics in congenital heart disease: a clinical review

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afetam 0,8‐1 criança por 100 nascidos vivos e é o tipo mais comum de defeito congênito,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265">1</a> responsável por aproximadamente um terço de todas as principais anomalias congênitas.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270">2</a>De acordo com as lesões anatômicas e hemodinâmicas, as DCCs são clinicamente classificadas em diferentes subtipos dentro de um espectro de gravidade, como defeitos conotruncais, defeitos na via de saída (OFT, do inglês out flow tract), relações esquerda‐direita anormais (heterotaxia), defeitos que afetam o influxo cardíaco e cardiomiopatias.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265">1</a>Aproximadamente um terço dos pacientes com DCCs tem anomalias categorizadas como graves e potencialmente letais e necessita de intervenção clínica ou cirúrgica no primeiro ano de vida, exige muitas vezes procedimentos cirúrgicos múltiplos.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265">1</a> Portanto, as DCCs têm um efeito significativo sobre a morbidade, mortalidade e cuidados de saúde e apesar dos avanços nos tratamentos e nos cuidados intensivos, continuam a ser a principal causa de mortalidade infantil nos países desenvolvidos.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265">1</a>À medida que os cuidados de saúde melhoram nos países mais pobres do mundo, as mortes secundárias a doenças infecciosas diminuem e as DCCs aumentam como importante causa de morbidade e mortalidade. Em 2007, as DCC foram responsáveis por 6% das mortes em crianças com menos de um ano no Brasil.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275">3</a> As melhorias nas técnicas cirúrgicas e no cuidado perioperatório mudaram drasticamente a história natural das DCCs, permitiram a sobrevivência de até 95%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280">4</a> dos pacientes, resultou em uma população cada vez maior de adultos que atingem a idade fértil e vivem com DCCs e as consequências das anomalias e tratamentos,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285">5</a> alterações que no passado levavam à morte em idade muito jovem.O manejo dos pacientes sobreviventes representa um novo desafio: 13,6% dos pacientes com DCCs submetidos a reparo ou tratamento paliativo apresentam malformações estruturais extracardíacas associadas,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265">1</a> além do aumento do risco de arritmias, disfunção miocárdica e deficiências do neurodesenvolvimento, que são potencialmente as comorbidades com maior impacto na qualidade de vida em pacientes com DCCs: eles afetam 10% a 50% dos pacientes, de acordo com a gravidade da doença coronariana.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265">1</a>A complexidade e a heterogeneidade das DCCs têm sido tradicionalmente atribuídas a etiologias multifatoriais, decorrentes de interações entre múltiplos genes e fatores ambientais.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270">2,4</a> De fato, não é fácil definir com precisão a contribuição genética subjacente aos defeitos cardíacos, devido à complexidade da rede genética que controla a organogênese do coração. Entretanto, muitos estudos apontam para uma importante contribuição genética para DCCs, como maior concordância em gêmeos monozigóticos, risco de recorrência de formas relacionadas de DCCs em irmãos e a presença de formas mendelianas raras de defeitos cardíacos.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265">1</a>Base do desenvolvimento do coraçãoO coração é o primeiro órgão funcional a se desenvolver em embriões de vertebrados e esse processo é estritamente controlado por uma rede de regulação gênica,<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270">2,6</a> que inclui fatores de transcrição, vias de sinalização, microRNAs e fatores epigenéticos.Em mamíferos, três linhagens celulares colaboram no curso da morfogênese cardíaca: células do mesoderma cardiogênico (CMC), o proepicárdio (PE) e células cardiogênicas da crista neural (CCCN).<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295">7</a> O primeiro campo cardíaco (PCC) e o segundo campo cardíaco (SCC) que formam a maior proporção de miocárdio ventricular, atrial e da via de saída, além de endocárdio, sistema de condução e coxins pulmonares e aórticos, abrigam‐se no mesoderma cardiogênico.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0295">7–9</a> Inicialmente, o PCC forma o crescente cardíaco, que evolui para o coração tubular ou tubo cardíaco, que é o principal contribuinte para o ventrículo esquerdo inicial.À medida que o tubo cardíaco se forma, o SCC migra para a linha média e se posiciona dorsalmente ao tubo cardíaco, compreende o aspecto dorsal‐medial da placa cardíaca, enquanto o PCC compreende o aspecto ventral. O PCC diferencia‐se como o crescente cardíaco, enquanto a diferenciação do SCC é atrasada pela sinalização inibitória de Wnt que emana da linha média.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270">2,8</a> Então, ele cresce e povoa grande parte do OFT, do ventrículo direito primário e dos átrios. Fatores secretados da porção anterior do tubo cardíaco funcionam como quimioatrativos para as células do SCC, embora esses mecanismos permaneçam desconhecidos.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270">2,8</a>Ambas as linhagens parecem ser controladas por sinais positivos e negativos intricados de vias como proteínas morfogenéticas ósseas (BMPs, do inglês bone morphogenetic proteins), fatores de crescimento de fibroblastos (FGF, do inglês fibroblast growth factors), vias de sinalização Sonic Hedgehog (SHH), WNT e NOTCH.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270">2,7</a> O comprometimento cardiogênico inicial depende da expressão do fator de transcrição Nkx2.5 em células mesenquimais, como consequência da expressão de BMP2/4 associada a inibidores da via Wnt.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305">9,10</a>As células progenitoras que surgem do PE compreendem o epicárdio e se diferenciam em fibroblastos, músculo liso dos vasos e células endoteliais das coronárias e alguns miócitos formam o septo atrioventricular (AV). A interação entre o epicárdio e o miocárdio é crucial para a maturação da câmara e o crescimento do músculo ventricular.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295">7</a> Essa interação é proporcionada por uma matriz extracelular denominada geleia cardíaca, que favorece a sinalização recíproca entre o miocárdio externo e o endocárdio interno.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270">2</a>Finalmente, as CCCNs originam‐se do tubo neural dorsal e migram para os arcos faríngeos 3, 4 e 6, compreendem células distais do OFT e de músculo liso da crista aorticopulmonar, bem como a inervação autonômica do coração.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0295">7–9</a> As CCCNs são essenciais para a maturação e septação do polo arterial do coração e contribuem para a formação do septo e da válvula.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290">6</a>O coração é o primeiro órgão a romper a simetria embrionária, à medida que o tubo inicia o looping para a direita, reflete o estabelecimento global da assimetria esquerda‐direita (ED), envolve a conversa cruzada complexa entre vias como Notch, Nodal, SHH, FGF, BMP e, finalmente, restringe a sinalização Nodal ao lado esquerdo do embrião,<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270">2,6</a> através da atividade de células ciliares que geram um fluxo de sentido direcional de fluido extraembrionário.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265">1,4</a>O estabelecimento da assimetria ED é seguido pela formação dos coxins endocárdicos dentro do OFT e do canal AV que contribui para dividir o coração nas quatro câmaras cardíacas, inicia a divisão da OFT na aorta e na via pulmonar e precede a formação das válvulas em cada extremidade do tubo cardíaco.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270">2,4</a>Alterações genéticas subjacentes à DCCA maioria das DCCs ocorre como malformações isoladas, enquanto 25 a 30% delas estão associadas a anomalias extracardíacas, e alguns defeitos específicos são frequentemente encontrados em associação com síndromes genéticas conhecidas.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315">11</a> Vários dados apontam que a genética contribui para a maioria dos DCCs,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265">1</a> embora padrões clássicos de herança mendeliana não sejam geralmente observados.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0320">12,13</a>As principais anomalias cromossômicas têm sido associadas a DCCs por mais de meio século. As aneuploidias são as causas genéticas mais precocemente identificadas nas DCCs e a contribuição das anormalidades citogenéticas varia de 9% a 18%.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265">1</a> O grande número de genes afetados resulta em fenótipos pleiotrópicos e graves e 98% dos fetos afetados têm pelo menos uma anormalidade extracardíaca.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265">1</a>Ferramentas de investigação genética mais recentes, como o array‐CGH, foram cruciais para revelar a presença de anomalias estruturais submicroscópicas associadas a síndromes genéticas identificáveis, inclusive fenótipos de DCCs.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0320">12,14</a> As mutações somáticas não são uma causa comum de DCC, mas existe a possibilidade de que tenham um papel no desenvolvimento da doença em um ambiente poligênico ou multifatorial.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330">14</a>Anormalidades cromossômicas e DCCsAnomalias cromossômicas clássicas detectáveis pelo cariótipo padrão normal incluem trissomia do 21 (síndrome de Down, OMIM 190685), trissomia do 13 (síndrome de Patau) trissomia do 18 (síndrome de Edwards), monossomia do X (síndrome de Turner).<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315">11</a> As DCCs são observadas em até 50% dos nascidos vivos com trissomia do 21, 60% a 80% dos nascidos vivos com trissomia do 13 e 33% com monossomia do X.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265">1</a> Cada anormalidade cromossômica está preferencialmente associada a tipos específicos de DCC, como a que ocorre com defeitos AV e síndrome de Down ou lesões obstrutivas do ventrículo esquerdo e síndrome de Turner.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265">1,11</a>Anomalias cromossômicas submicroscópicas são detectáveis por hibridização fluorescente in situ (FISH), amplificação de múltiplas sondas dependente de ligação (MLPA) e microarranjos cromossômicos (CMA). Essas técnicas aumentaram o conhecimento sobre as variações do número de cópias (CNVs): variações genômicas comuns na população que incluem deleções e duplicações com diferentes consequências genômicas. As CNVs geralmente surgem a partir de rearranjos genômicos em pontos de quebra cromossômicos comuns devido à arquitetura genômica e que não são necessariamente patológicos. Entretanto, raras CNVs podem levar a um aumento, ruptura ou redução da expressão de um ou mais elementos genômicos, levar a patologias e problemas de desenvolvimento, e são constantemente ligadas a DCCs sindrômicas e não sindrômicas.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0335">15,16</a>A fim de compreender a contribuição das anormalidades cromossômicas estruturais para a etiologia da doença coronariana, detalhamos a seguir os principais distúrbios genômicos (síndromes associadas à CNVs) relacionados à DCC, resumidos na <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabela 1</a>.<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia>Deleção de 22q11.2A microdeleção humana mais comum varia de 0,7 a 3 Mpb, que afeta cerca de uma em 4.000 pessoas, resulta em um amplo espectro de fenótipos característicos da síndrome de DiGeorge (OMIM 188400), síndrome velocardiofacial (OMIM 192430) e síndrome de Shprintzen (OMIM 182212), abrange DCC, especialmente defeitos conotruncais, anormalidades do palato, hipocalcemia, imunodeficiência, características faciais distintas e anormalidades do desenvolvimento neurológico.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265">1</a>A síndrome da deleção de 22q11.2 (22q11del) inclui alterações no fator de transcrição de T‐Box TBX1, o que evidencia a importância da regulação da transcrição de SHF, uma vez que o geneTBX1 é peça central no desenvolvimento adequado da OFT do miocárdio<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0280">4,17</a> e é expressa apenas na SHF, não na FHF nem nas CCCN. O TBX1 também regula a expressão de fatores de crescimento, como o fator de crescimento de fibroblastos 8 (FGF8), que ativa a diferenciação das CCCN. Portanto, os defeitos da OFT, tipicamente truncus arteriosus, tetralogia de Fallot e anormalidades do arco aórtico estão altamente associados à 22q11del, bem como defeitos craniofaciais, inclusive fenda palatina,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350">18</a> hipoplasia do timo e da paratireoide.A maioria dos pacientes com 22q11.2del tem deleções de novo, resulta de recombinação não homóloga entre repetições de cópia baixas que flanqueiam a região crítica do cromossomo. Deleções mais proximais mantêm um fenótipo próximo à síndrome de DiGeorge, inclusive imunossupressão, enquanto deleções mais distais apresentam características clínicas incompletas: genes que interagem funcionalmente com TBX1, mas localizados distalmente a ele, como CRKL, ERK2/MAPK1, têm sido propostos como a etiologia de DCC em deleções mais distantes, particularmente a haploinsuficiência do gene MAPK1.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315">11</a>Síndrome da duplicação de 22q11.2 (OMIM 608363)Fenotipicamente semelhante à microdeleção correspondente, é difícil estabelecer qualquer correlação clara genótipo‐fenótipo para a microduplicação de 22q11.2; entretanto, os defeitos parecem pertencer a diferentes vias patogênicas: defeitos septais e lesão obstrutiva do ventrículo esquerdo, geralmente associada a distúrbios neurológicos e retardo de crescimento. A prevalência de DCC na duplicação de 22q11.2 é menor em comparação com a deleção da mesma região, mas a base molecular também considera o gene TBX1 como candidato, pois é superexpresso e pode interagir com outros genes dentro e fora da região cromossômica afetada.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315">11</a> A patogenicidade da microduplicação ainda é difícil de definir, pois a maioria dos portadores parentais tem um fenótipo normal. Mas o notório enriquecimento dessa microduplicação em pacientes com deficiências do desenvolvimento neurológico e a maior ocorrência de uma segunda CNV em portadores afetados sugerem que as microduplicações de 22q11distais podem atuar como um locus de susceptibilidade para a deficiência do desenvolvimento neurológico.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355">19</a>Deleção e duplicação de 1q21.1A DCC é uma característica importante da síndrome de deleção do 1q21.1 (OMIM 612474), com um fenótipo heterogêneo, inclusive incapacidade intelectual leve a moderada, microcefalia e DCC, como obstruções no lado esquerdo (40%), defeitos septais (27%) e defeitos conotruncais (20%).<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315">11</a> Não houve diferenças fenotípicas significantes entre portadores de deleções com diferentes pontos de ruptura.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360">20</a> A síndrome dw duplicação de 1q21.1 (OMIM 612475) é muito menos comum e inclui o GJA5, descrito como um gene de suscetibilidade para DCC, notadamente a tetralogia de Fallot, e foi descrito como tendo sofrido mutação em pacientes com DCC não sindrômica.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0280">4,18,21</a> O gene GJA5, que codifica a conexina Cx40 (Cx40),<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370">22</a> é uma proteína da junção do gap cardíaco – proteína do canal da membrana celular que interconecta o citoplasma das células vizinhas e é responsável pela condução célula a célula do potencial de ação. A conexina Cx40 é ricamente expressa no miocárdio atrial e no sistema de condução atrioventricular.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280">4</a> O desequilíbrio na expressão dessa conexina está associado com maior propensão a arritmias. Além disso, pacientes com formas mutadas também apresentam atraso no desenvolvimento e características dismórficas.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0365">21,22</a>Síndrome da deleção de 1p36A síndrome de 1p36Del (OMIM 607872) é o segundo distúrbio de microdeleção mais comum e é caracterizada por deficiência intelectual, epilepsia, características dismórficas, distúrbios metabólicos e neuromusculares. Deleções terminais e intersticiais são observadas com pontos de quebra altamente variáveis. A DCC está presente em 50% dos casos, principalmente cardiomiopatia e alta prevalência de não compactação do ventrículo esquerdo.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375">23</a> O gene que codifica o fator de transcrição PRDM16 localiza‐se dentro da região crítica da síndrome 1p36 e está ligado à não compactação do ventrículo esquerdo não sindrômica.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0375">23,24</a>Deleção de 8p23.1Deleções que envolvem o cromossomo 8p23.1 variam de grandes deleções que incluem o telômero 8p e detectáveis por cariotipagem de rotina a pequenas deleções intersticiais que resultam em diferentes fenótipos, particularmente hérnia diafragmática e DCC.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0280">4,24</a> Defeitos cardíacos são observados em 94% dos casos, variam de defeitos septais isolados a DCC mais complexas, como a tetralogia de Fallot e a síndrome do coração esquerdo hipoplásico.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280">4</a>A alta incidência de DCC é devida principalmente à ausência ou à expressão desequilibrada do fator de transcrição GATA4, que é conhecido por ter um papel importante no desenvolvimento do coração em humanos. A haploinsuficiência do gene GATA4 tem sido descrita como a etiologia da DCC não sindrômica em modelos animais e em famílias, especialmente defeitos septais.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0280">4,11,15</a> Pacientes com deleções de 8p23.1 podem ter doença coronariana mais grave e complexa quando comparados com pacientes com mutações no gene GATA4isoladas, sugere que outros genes localizados na região podem ter um papel no fenótipo da DCC.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385">25</a> Entre esses genes, a haploinsuficiência do gene do fator de transcrição SOX7 é um dos mais prováveis de exacerbar os efeitos da deleção do GATA4.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385">25</a>Síndrome de Wolf‐Hirschhorn (Deleção 4pter)A síndrome de Wolf‐Hirschhorn (WHS, OMIM 194190) é causada pela perda da porção distal da região 4p, com o ponto de ruptura geralmente entre 4p15 e 4p16.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390">26</a> A frequência estimada é em torno de 1:50.000 nascidos vivos.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390">26</a> O fenótipo inclui características faciais distintas (conhecidas como fácies de “capacete grego”, com nariz distinto, hipertelorismo ocular, filtro labial curto, testa alta, sobrancelhas arqueadas), atraso neurológico e de crescimento e convulsões. A DCC é descrita em 50% dos casos, particularmente defeitos septais leves e persistência do ductus arteriosus, embora tenham sido relatados defeitos cardíacos mais graves.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0390">26,27</a> O gene mais provável implicado no fenótipo de DCC é oWHSC1,uma histona metiltransferase de lisina, que interage com o fator de transcrição cardíaca Nkx2.5 especialmente durante a formação de septo cardíaco.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280">4</a> Outro candidato é o gene FGFRL1, que codifica um membro da família de receptores de crescimento de fibroblastos expresso no cérebro, placódios cranianos, arcos faríngeos e coração.Síndrome de Williams‐BeurenA síndrome de Williams‐Beuren (WBS, OMIM 194050) é causada por uma deleção típica de 1,5‐1,8 Mbp na região 7q11.23, envolve cerca de 28 genes, afeta 1:7500 a 1:10.000 indivíduos. A maioria dos pacientes é heterozigótica para uma deleção de 1,5‐1,8 Mbp.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280">4</a> Anomalias cardiovasculares estão presentes em 75% dos indivíduos, geralmente estenose aórtica supravalvar e estenose pulmonar, o que pode ser explicado pela haploinsuficiência do gene da elastina (ELN), causa deficiência ou deposição anormal de elastina na parede arterial, leva à proliferação de células de músculo liso arterial e subsequente hiperplasia intimal.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400">28</a> Mutações de ponto no gene ELN foram relatadas em pacientes com estenose aórtica supravalvar não sindrômica.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280">4</a>Outras DCCs, como defeitos septais e tetralogia de Fallot, são descritas em 6‐10% dos pacientes e não podem ser explicadas pela deleção do gene ELN. Modelos animais indicam que a deleção de outro gene na região 7q11.23 ‐ BAZ1B, também conhecido como fator de transcrição da síndrome de Williams (WSTF), pode ser responsável por esses defeitos.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0280">4,29</a> O gene WSTF codifica uma subunidade em três complexos de remodelação da cromatina dependentes de ATP que é crucial para as cascatas de transcrição gênicas normais no coração em desenvolvimento.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405">29</a>Síndrome de KleefstraA síndrome de Kleefstra (KLEFS1, OMIM 610253) é causada pela microdeleção da região 9q34.3 ou, menos comum, por mutações de ponto no gene histona‐lisina N‐metiltransferase 1 eucromática (EHMT1).A síndrome de Kleefstra é uma doença clínica reconhecível com características típicas da face (face plana com hipertelorismo ocular, sinofris, lábio inferior evertido, macroglossia e narinas antevertidas) e DCC em aproximadamente 40% dos pacientes,<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0280">4,30</a> inclusive defeitos septais, coarctação de aorta, estenose pulmonar ou tetralogia de Fallot.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340">16</a> Um importante atraso do desenvolvimento, alterações geniturinárias, constipação crônica e epilepsia também são descritos.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410">30</a>Mutação de gene único e DCCO sequenciamento de próxima geração (NGS, do inglês next generation sequencing) abriu as portas para o entendimento da genética de doenças complexas, como as DCCs, além de grandes variações estruturais, permitiu a identificação de mutações que, de outra forma, seriam indetectáveis.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265">1</a>A rede de controle do desenvolvimento cardíaco é vasta e intricada e mutações genéticas, inclusive aquelas com ganho de função e perda de função, que afetam esse complexo processo desempenham um papel significativo na genética das DCCs.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270">2</a>Genes mutados em DCC são geralmente agrupados de acordo com a função e o envolvimento em vias específicas, uma vez que isso esclarece a compreensão desses genes na formação cardíaca.Abaixo mencionamos algumas das vias/mecanismos importantes e síndromes associadas relacionadas à DCC.Síndrome de Noonan e RASopatiasAs RASopatias são um grupo de síndromes causadas por mutações em genes da via Ras‐MAPK, que é essencial para o ciclo celular, com papéis reguladores na proliferação, diferenciação, crescimento e metabolismo celular. Portanto, sua desregulação nessa cascata é responsável por profundas consequências no desenvolvimento.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315">11</a> Elas incluem a síndrome de Noonan (NS) e outras doenças relacionadas à síndrome de Noonan (DRSN), inclusive a síndrome cardio‐facio‐cutânea (CFC; OMIM 115150), síndrome de Costello (SC; OMIM 218040) e SN com lentigos múltiplos (SNLM; também conhecida como síndrome LEOPARD; OMIM 151100). Esses são distúrbios do desenvolvimento que se sobrepõem clinicamente e que compartilham muitos traços característicos, como dismorfismo facial, baixa estatura e anormalidades cardíacas, com fenótipos que são amplos e heterogêneos, e o diagnóstico diferencial entre eles pode ser difícil.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415">31</a>A síndrome de Noonan é uma das síndromes genéticas mais comuns associadas à DCC, com uma prevalência estimada de 1:1000 a 1:2500 nascidos vivos. É um distúrbio clinicamente heterogêneo, transmitido como um traço autossômico dominante.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325">13</a> As características clínicas incluem baixa estatura, características dismórficas (como face triangular, hipertelorismo, baixa implantação das orelhas e ptose) defeitos linfáticos, hematológicos, esqueléticos e ectodérmicos. Além disso, os pacientes podem apresentar comprometimento neurológico variável, variam de incapacidade intelectual moderada a capacidade superior; no entanto, crianças com doença cardíaca grave tendem a apresentar capacidade cognitiva mais baixa.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410">30</a> Perda auditiva, falta de coordenação, distúrbios do humor, hiperatividade e déficit de atenção também foram descritos.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0315">11,13,32</a>DCC ocorre em 60‐90% dos pacientes com RASopatias, com menor ocorrência em SNLM. As anormalidades cardíacas mais frequentes são estenose da válvula pulmonar, defeito do septo atrioventricular (DSAV), defeitos septais e cardiomiopatia hipertrófica.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0300">8,11,31</a>Diferentes genes foram identificados como responsáveis pelo fenótipo da síndrome de Noonan ou condições correlacionadas. Mutações missense no gene PTPN11– localizado na região 12q24.1 – são responsáveis por aproximadamente 50% dos casos. Outros 12 genes estão envolvidos e junto com o PTPN11 respondem por aproximadamente 90% dos casos afetados: KRAS, SOS1, RAF1, NRAS, BRAF, SHOC2, PPP1CB, CBL, RRAS, RIT1, LZTR1eSOS2. A maioria desses genes codifica proteínas que estão envolvidas na via de sinalização da proteína quinase ativada por mitógeno RAS (MAPK). A via RAS/MAPK é uma importante cascata de sinalização que permite às células responder adequadamente a múltiplos estímulos extracelulares, inclusive fatores de crescimento, hormônios e citocinas, controla praticamente todos os processos celulares. A maioria dessas mutações leva a um aumento da transdução de sinal ao longo dessa via, causa ativação contínua da MAPK durante o desenvolvimento.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0325">13,33</a>SOS1, RIT1, eRAF1são os genes que mais frequentemente sofrem mutações e a prevalência de DCC em pacientes com mutações no gene RIT1 é particularmente alta (90%).<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0315">11,13</a>Defeitos do septo atrioventricular (DSAV) são encontrados especialmente em pacientes com mutações nos genes PTPN11 e RAF1 e DSAV parcial associada a obstruções do lado esquerdo, estenose valvar pulmonar ou cardiomiopatia hipertrófica devem ser consideradas como marcadores para Noonan ou síndromes correlacionadas.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315">11</a>Síndrome de Adams‐OliverA síndrome de Adams‐Oliver (AOS1, OMIM 100300) é um distúrbio de desenvolvimento raro, caracterizado por aplasia cutânea congênita do vértice do couro cabeludo, defeito transverso terminal dos membros, com alta variabilidade intra‐ e interfamiliar.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0315">11,34</a> As malformações cardiovasculares ocorrem em 13% a 20% dos pacientes e diferentes aspectos anatômicos tipos têm sido relatados: lesões obstrutivas do lado esquerdo, defeitos septais e conotruncais e atresia tricúspide. As lesões do lado esquerdo são predominantes e ocorrem em múltiplos níveis.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430">34</a>Os genes clássicos envolvidos na síndrome de Adams‐Oliver incluem ARHGAP31, DOCK6, RBPJ e EOGT e apenas 9% dos pacientes com essas mutações têm DCC, particularmente, defeitos do septo.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430">34</a>O gene RBPJ foi proposto como candidato à síndrome de Adams‐Oliver com DCC mais complexa, pois codifica uma proteína altamente preservada que coordena a ativação transcricional dos genes‐alvo da via NOTCH, é uma chave importante para a formação de células mesenquimais, esqueléticas, vasculares e formação da epiderme e folículos pilosos.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435">35</a> Demonstrou‐se que as variantes do gene NOTCH1, pertencentes à via de sinalização NOTCH, estão relacionadas à síndrome de Adams‐Oliver com DCC e foi proposto que os defeitos nos membros e no couro cabeludo são secundários à vasculopatia causada pela haploinsuficiência do NOTCH1.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315">11</a> O gene NOTCH1 não foi apenas implicado na DCC não sindrômica, mas também é conhecido por ser essencial para a transformação da epiderme em células mesenquimais migratórias, definição do território valvar, além de ser amplamente expresso na OFT.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435">35</a>Síndrome de Holt‐OramA síndrome de Holt‐Oram (SHO, OMIM 142900) afeta 1:100.000 indivíduos e pode ser esporádica ou hereditária, transmitida como doença autossômica dominante causada por mutações non sense ou frameshift no gene TBX5,<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0325">13,16</a> ou até mesmo duplicações que envolvem esse gene na região 12q.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435">35</a> TBX5 é um fator de transcrição que é um conhecido regulador‐chave da organogênese do coração, especialmente quando em combinação com outros fatores de transcrição, como NKX2.5 e GATA4.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270">2,13,17</a>Esta síndrome é caracterizada por malformações dos membros superiores e DCC, especialmente defeitos do septo e distúrbios de condução. As anormalidades dos membros superiores estão sempre presentes, envolvem estruturas derivadas do raio radial e são mais comumente bilaterais e assimétricas, variam de achados radiológicos subclínicos a focomelia. Os defeitos cardíacos são tipicamente defeitos septais, mas doenças cardíacas mais complexas já foram descritas. Anormalidades da condução cardíaca também são usualmente encontradas. Nenhuma correlação pode ser feita entre a gravidade das malformações cardíacas e nos membros.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440">36</a>Síndrome de AlagilleA síndrome de Alagille (ALGS1, OMIM 118450) é um distúrbio multissistêmico com prevalência estimada de 1:70.000 recém‐nascidos, que afeta o coração, fígado, olhos, face e esqueleto, e a DCC está presente em 90% dos casos. O envolvimento da via de saída pulmonar é o tipo mais comum de DCC descrita, entre os quais a estenose pulmonar valvar e/ou arterial e a tetralogia de Fallot são usualmente mencionadas. A escassez de ductos biliares interlobulares e a consequente colestase também são uma característica clínica importante.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325">13</a>A grande maioria dos pacientes com síndrome de Alagille (> 90%) tem mutações no gene JAG1, que codifica uma ligante sinalizadora de NOTCH. Casos selecionados (< 1%) têm mutações no gene NOTCH2.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445">37</a> O gene JAG1 está fortemente correlacionado com malformações cardiovasculares e é subjacente à DCC não sindrômica, mais frequentemente a tetralogia de Fallot.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265">1</a>Como as DCCs podem ser uma manifestação isolada da síndrome de Alagille, pacientes com histórico familiar de tetralogia de Fallot ou aqueles com estenose ou hipoplasia de ramo de artéria pulmonar devem ter direito a testes genéticos, mesmo que outras características fenotípicas estejam ausentes.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265">1,13</a>Genes envolvidos no controle epigenéticoNovas abordagens têm sido usadas na busca pela compreensão da etiologia e variabilidade fenotípica de doenças genéticas complexas. O estudo da epigenética – alterações genômicas que não envolvem modificações na sequência de DNA – sugere que a estrutura da cromatina e/ou os distúrbios epigenéticos podem levar a alterações na transcrição de múltiplos genes e vias metabólicas que podem desempenhar um papel fundamental nas DCC. Diversos estudos têm demonstrado a importância de vários mecanismos de regulação epigenética durante a cardiogênese.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450">38</a>Diversos estudos demonstram a importância de vários mecanismos de regulação epigenética durante a cardiogênese. Alterações da metilação do DNA, especialmente nas ilhas CpG próximas a fatores de transcrição, foram identificadas em pacientes com malformações cardíacas.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450">38</a> Estudos com sequenciamento de próxima geração identificaram enriquecimento significativo para mutações em genes que envolvem modificação de histonas em pacientes com DCC, especialmente H3K4, H2K7, H3K9 e H3K27, sugere que a modificação de histonas pode ser significativa na patologia da doença isolada.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265">1,4</a>A investigação do remodelamento da cromatina em organismos modelo mostrou que a modificação dinâmica da estrutura da cromatina desempenha um papel importante na regulação da expressão gênica durante o desenvolvimento do coração.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325">13</a> Mutações de novo que afetam os genes de regulação da cromatina contribuem para cerca de 3% das DCCs. Além disso, os genes reguladores da cromatina incluem cerca de 600 genes que regulam a expressão gênica dinâmica e alteram fatores epigenéticos ou catalisam alterações na estrutura da cromatina.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265">1</a> Portanto, genes que codificam proteínas que modificam ou se ligam a histonas têm sido implicados como a etiologia de síndromes que causam DCCs, como:Síndrome de KabukiA síndrome de Kabuki (KABUK1, OMIM 147920) é um distúrbio genético que afeta 1:30.000 recém‐nascidos e causa atraso no desenvolvimento, dismorfismo facial e lesões obstrutivas do lado esquerdo, que inicialmente levantaram uma suspeita de envolvimento do cromossomo X, embora defeitos do septo e conotruncais também possam ser detectados.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315">11</a> De fato, apesar da identificação do gene MLL2 – uma histona metiltransferase – como causa primária da síndrome de Kabuki através do sequenciamento do genoma completo, deleção de novo parcial ou completa de genes do cromossomo X, que codifica as modificadoras de histonas KMT2D e KDM6A que interagem com o gene MLL2 também podem resultar em um fenótipo da síndrome de Kabuki.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0315">11,13</a>Síndrome ChargeA síndrome Charge (OMIM 214800) é um acrônimo que significa coloboma, cardiopatia, atresia coanal, atraso do crescimento e desenvolvimento, hipoplasia dos genitais, anomalias dos pavilhões auriculares/surdez (do inglês iris Coloboma, Heart malformation, choanal Atresia, Retarded growth and development, Genital hypoplasia and Ear anomalies and deafness), embora outras malformações e alterações comportamentais possam estar presentes e os critérios diagnósticos tenham sido refinados várias vezes.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455">39</a> Ela afeta 1:8.000 a 1:10.000 recém‐nascidos, cerca de 70% dos pacientes têm DCC e cerca de metade deles apresenta defeitos conotruncais maiores, como a tetralogia de Fallot e dupla via de saída do ventrículo direito, embora outros defeitos da OFT, como a síndrome do coração esquerdo hipoplásico, também sejam descritos.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0325">13,39</a> Mais de dois terços dos casos são causados por mutações non sense ou frame shift no gene CHD7, que codifica uma proteína modificadora da cromatina, embora alterações no gene da semaforina (SMA3E) possam resultar em fenótipo semelhante.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460">40</a> A proteína CHD7 é essencial para a migração da crista neural, o que pode explicar a alta frequência de defeitos da OFT.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0325">13,39</a>Síndrome de Koolen‐De VriesA Síndrome de Koolen‐De Vries (KDVS, OMIM 610443) é causada pela deleção do locus 17q21.31 ou mutação do gene KANSL1, localizado no loco supracitado, caracteriza‐se por grave déficit intelectual, hipotonia, convulsões e dismorfismo facial. A DCC está presente em 27% dos casos, com defeitos marcadamente septais, embora a estenose pulmonar também possa ser descrita.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265">1,41</a> Estudos recentes identificaram que o gene KANSL1 desempenha um papel como gene modificador em pacientes com 22q11.2DS.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470">42</a>DCC não sindrômicaA grande maioria das DCCs – cerca de 70% – ocorre como malformações isoladas,<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0315">11,12,43</a> inclusive as mais complexas: atresia da tricúspide, transposição das grandes artérias, síndrome do coração esquerdo hipoplásico e atresia pulmonar. Vários novos genes com herança mendeliana foram identificados e estudos de famílias afetadas não só lançaram luz sobre os padrões de herança, mas também têm sido essenciais para a compreensão da complexa organogênese do coração, uma vez que os genes etiologicamente ligados às DCCs afetam diretamente o desenvolvimento embriológico e também podem desempenhar um papel na regulação do coração durante toda a vida.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320">12</a> A tecnologia de sequenciamento de próxima geração (NGS) abriu as portas para se descobrir a importância das variantes de novo sem herança mendeliana clara, variantes com penetrância reduzida e alterações somáticas, entre outras.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0320">12,13</a>A maioria das mutações identificadas é família‐específica e não pode ser considerada uma causa comum de DCC, mas é possível que múltiplas variantes possam ter um papel no desenvolvimento da doença como ambiente poligênico, embora a interpretação dessas variantes possa ser muito desafiadora e não é sempre é possível estabelecer sua patogenicidade. Essas associações podem ser altamente significativas do ponto de vista estatístico e de pesquisa, mas têm relevância clínica baixa.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330">14</a>Em muitas famílias e indivíduos com DCC, as variações nos genes expressos durante a formação do coração estão presentes com diferentes perfis de herança, sugere um continuum entre formas mendelianas e complexas das doenças, além de distúrbios de gene único, como exemplificado abaixo e listados na <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabela 2</a>.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330">14</a><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia>Mutações na família NK2A família NK2 é constituída por genes homeobox que desempenham papéis cruciais no desenvolvimento do coração, regulam processos essenciais, como a expressão gênica espacial e temporal.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0300">8,9,44</a> O gene NKX2‐5é expresso em ambos, o primeiro e o segundo campos cardíacos, como um dos primeiros marcadores da diferenciação cardiomiogênica e é fundamental para a hierarquia reguladora cardíaca.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270">2</a> Várias mutações foram descritas, levaram principalmente a defeitos septais e anormalidades da condução atrioventricular,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270">2</a> mas também foram descritas DCC mais complexas, como a tetralogia de Fallot e a hipoplasia do coração esquerdo.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485">45</a> Estudos recentes têm se concentrado na região reguladora do gene NKX2‐5, propõem que essas variantes não codificantes podem melhorar a transcrição e alterar a rede que controla a morfogênese cardíaca. Também foi postulado que essas versões mutantes podem se ligar a promotores de genes não específicos e permitir que os cofatores induzam um efeito mais forte do que o usual, o que pode explicar as grandes variações de fenótipos em indivíduos afetados.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485">45</a>O gene NKX2‐6 se sobrepõe parcialmente ao NKX2‐5 nos perfis de expressão temporal e espacial e nas características funcionais durante a embriogênese. As mutações que causam perda de função do NKX2‐6 já foram identificadas em pacientes com tetralogia de Fallot, dupla via de saída do ventrículo direito e defeitos do septo ventricular.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270">2</a>Mutações na família TBXA família do fator de transcrição toolbox (TBX) é um grupo de seis proteínas que compartilham um domínio de ligação de DNA altamente conservado e com papel significativo no desenvolvimento de células progenitoras cardíacas – especialmente no segundo campo cardíaco – bem como na padronização das câmaras e OFT.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270">2,17</a>O gene TBX1 é expresso no mesênquima e no epitélio da faringe e é um dos principais determinantes genéticos de distúrbios cardíacos e craniofaciais, é incluído no conjunto de genes deletados na síndrome de 22q11del. Mutações no gene TBX5 foram associadas à síndrome de Holt‐Oram, como descrito. Existem muito poucos casos de doença coronariana isolada relacionados a mutações nesses dois genes.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480">44</a>Mutações no gene TBX20, por outro lado, têm sido associadas com defeitos do septo atrial e ventricular e valvulogênese aberrante: o TBX20 é necessário nas linhagens endoteliais para septação, regulagem do versican, um proteoglicano da matriz extracelular e a proliferação e diferenciação dos cardiomiócitos nos septos.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0280">4,46</a> Mutações no TBX20 aumentam a suscetibilidade da dupla via de saída do ventrículo direito em humanos e também têm sido associadas de maneira causal à cardiomiopatia dilatada.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270">2</a>Mutações na família GATAA família dos fatores de transcrição de “dedos de zinco” GATA compreende seis membros: GATA 1 a GATA 6, que se ligam à sequência de bases (A/T) GATA (A/G) na região reguladora de vários genes. A maioria dos tecidos de origem mesodérmica ou endodérmica expressa pelo menos um dos seguintes: GATA4, GATA5 ou GATA6 e todos os três estão presentes no mesoderma pré‐cardíaco.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270">2,7</a> Experimentos em modelos animais mostraram que o silenciamento dos genes GATA pode resultar em DCC, varia de defeitos valvulares‐septais a acardia.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480">44</a>GATA4 é o membro mais investigado e também um dos primeiros fatores de transcrição expressos no desenvolvimento de células cardíacas.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0345">17,47</a> Uma diminuição na expressão do gene GATA4 leva a várias formas de DCC, como defeitos do septo atrioventricular, dupla via de saída do ventrículo direito e formas familiares da tetralogia de Fallot.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270">2,17,47</a>O gene GATA5 pode promover o destino dos cardiomiócitos a partir de células‐tronco embrionárias murinas.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290">6</a> Pouco se sabe sobre as mutações do GATA5 em humanos, mas três mutações em heterozigose foram identificadas em famílias com malformações anatômicas cardíacas ou fibrilação atrial familiar<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270">2,47</a> e na tetralogia de Fallot esporádica.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270">2</a>O gene GATA6 é altamente expresso não apenas no coração em desenvolvimento – mesoderme pré‐cardíaca, tubo cardíaco – mas também em cardiomiócitos adultos em ventrículos e átrios humanos e células de músculo lisovascular.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270">2,47</a> A deleção do GATA6 em células de músculo liso derivadas da crista neural pode resultar em defeitos na OFT, como arco aórtico interrompido e persistência do truncus arteriosus, fenótipos associados à expressão gravemente diminuída do SEMA3C.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0345">17,47</a> A formação do coxim endocárdico também é afetada pelo GATA6, portanto mutações nesse gene têm sido implicadas na tetralogia de Fallot não sindrômica e no defeito do septo atrioventricular.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270">2</a>Mutações no gene ZIC3O gene ZIC3 codifica um fator de transcrição do “dedo de zinco” que está envolvido no desenvolvimento do eixo esquerdo‐direito (ED), conhecido como gene da heterotaxia. Localizado no cromossomo X, as mutações que causam a perda de função em Zinc3 levam à heterotaxia ligada ao X e DCC isolada,<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270">2,14</a> como a transposição‐D das grandes artérias e a dupla via de saída do ventrículo direito.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500">48</a>Mutações no gene PITX2O gene PITX2 pertence à família homeobox de fatores de transcrição da pituitária que desempenha um papel tanto na ligação do DNA quanto do RNA e consiste em três isoformas: PITX2a, PITX2b e PITX2c. A assimetria esquerda‐direita do coração depende da expressão de PITX2 na via nodal do lado esquerdo, com ativação de vias de ciclo celular wnt‐dependente downstream e sua repressão à direita.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270">2,49</a> A perda de função do PITX2 de qualquer isoforma causa isomerismo atrial grave, ventrículo esquerdo com dupla via de entrada, transposição‐D de grandes artérias e persistência do truncus arteriosus.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505">49</a>Genes que codificam componentes do sarcômero cardíacoGenes sarcoméricos são amplamente reconhecidos como candidatos a diversas cardiomiopatias familiares, mas alguns genes também têm sido associados a doenças cardíacas estruturais.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0280">4,50</a> Mutações no gene MYH6 (cadeia pesada da miosina 6) foram identificadas em formas familiares de comunicação interatrial (CIA) e a regulação molecular envolve fatores de transcrição como GATA4 e TBX5. A incidência de CIA também pode estar super‐representada na não compactação do ventrículo esquerdo, causada pela mutação do geneMYH7,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280">4</a> que também está relacionada à anomalia de Ebstein.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0510">50,51</a>Genes da via de NotchA sinalização de Notch é uma via altamente conservada que faz a mediação da comunicação intercelular local e regula o padrão celular e é crucial em órgãos com arquitetura complexa.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430">34</a> A via Notch é particularmente importante durante a formação e morfogênese do canal atrioventricular e da OFT e mutações dos genes envolvidos em seres humanos resultam em deficiências e síndromes de desenvolvimento cardiovascular muito específicas, como a de Alagille ou Adams‐Oliver.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265">1,34</a> Mutações no gene JAG1 podem estar implicadas em casos isolados de DCC, especialmente na tetralogia de Fallot.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265">1</a> As mutações do NOTCH1 foram associadas, dentro de uma única família, com uma variação de DCC de válvula aórtica bivalvular à síndrome do coração esquerdo hipoplásico. O geneGALNT11 foi associado à heterotaxia em seres humanos.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265">1</a>Genes ciliaresOs genes ciliares têm múltiplas funções, inclusive sinalização, propulsão de fluido extracelular e controle do ciclo celular, e mutações nesses genes podem causar diversos distúrbios humanos com fenótipos pleiotrópicos. No desenvolvimento do coração, o papel mais bem compreendido para os cílios é o estabelecimento da assimetria esquerda‐direita, portanto mutações que afetam a motilidade ciliar podem resultar em heterotaxia e DCC.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265">1</a> Em modelos animais, mutações em genes que codificam componentes do complexo motor de dineína (Dnah11/LRD e Dnah5) resultam em anormalidades DE cardíacas e viscerais.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265">1</a> Não surpreendentemente, 12,1% dos pacientes com discinesia ciliar primária apresentam algum tipo de defeito de lateralidade, com ou sem defeitos cardíacos.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0520">52</a>ConclusãoO desenvolvimento do coração é extremamente complexo e exige interações entre inúmeros fatores moleculares e epigenéticos. À medida que o cuidado do paciente com DCC evolui e permite que ele cresça e se reproduza, a compreensão do papel genético, particularmente na DCC esporádica, aumenta. No tratamento à beira do leito, o reconhecimento das alterações genéticas subjacentes à cardiopatia pode ser útil na definição do prognóstico e na antecipação de complicações, como resposta inflamatória sistêmica, arritmias e insuficiência cardíaca precoce.Com a tecnologia de sequenciamento de próxima geração, nossa compreensão da biologia da DCC se expandiu rapidamente, mas ainda há muitas questões a serem respondidas, pois os fundamentos genéticos de mais de 50% dos casos permanecem desconhecidos. A extrema heterogeneidade genética e clínica e a fraca correlação genótipo‐fenótipo tornam esse caminho ainda mais desafiador.FinanciamentoMinistério da Ciência e Tecnologia/Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (MCT/CNPq), Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (Capes), Fundação de Amparo à Pesquisa do Distrito Federal (FAP‐DF).Conflitos de interesseOs autores declaram não haver conflitos de interesse." 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Data sourceLILACS, PubMed, MEDLINE, SciELO, Google Scholar, and references of the articles found. Review articles, case reports, book chapters, master's theses, and doctoral dissertations were included. Summary of findingsCongenital heart diseases are among the most common type of birth defects, afflicting up to 1% of the liveborn. Traditionally, the etiology was defined as a multifactorial model, with both genetic and external contribution, and the genetic role was less recognized. Recently, however, as the natural evolution and epidemiology of congenital heart diseases change, the identification of genetic factors has an expanding significance in the clinical and surgical management of syndromic or non‐syndromic heart defects, providing tools for the understanding of heart development. ConclusionsConcrete knowledge of congenital heart disease etiology and recognition of the genetic alterations may be helpful in the bedside management, defining prognosis and anticipating complications." "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0005" "titulo" => "Objective" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0010" "titulo" => "Data source" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0015" "titulo" => "Summary of findings" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0020" "titulo" => "Conclusions" ] ] ] "pt" => array:3 [ "titulo" => "Resumo" "resumen" => "ObjetivoDiscutir as evidências referentes ao papel genético em cardiopatias congênitas, sejam alterações cromossômicas ou doenças monogênicas. Fonte de dadosLilacs, PubMed, Medline, SciELO, Google Scholar e referências dos artigos encontrados. Artigos de revisão, relatos de casos, capítulos de livros, dissertações de mestrado e teses de doutorado foram incluídos. Síntese dos dadosAs cardiopatias congênitas estão entre os tipos mais comuns de defeitos congênitos, afetando até 1% dos nascidos vivos. Tradicionalmente, a etiologia era definida como um modelo multifatorial, com contribuição tanto genética quanto externa, sendo o papel genético menos reconhecido. Recentemente, no entanto, à medida que a evolução natural e a epidemiologia das cardiopatias congênitas mudaram, a identificação de fatores genéticos tem adquirido importância crescente no tratamento clínico e cirúrgico de defeitos cardíacos sindrômicos e não-sindrômicos, fornecendo ferramentas para a compreensão do desenvolvimento do coração. ConclusõesO conhecimento concreto da etiologia das cardiopatias congênitas e o reconhecimento das alterações genéticas podem ser úteis no tratamento à beira do leito, definindo o prognóstico e antecipando as complicações." 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J Pediatr (Rio J). 2020;96:279–88." ] ] "multimedia" => array:2 [ 0 => array:8 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabela 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at1" "detalle" => "Tabela " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Condição \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Gene(s) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Localização no cromossomo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Deleção/Duplicação de 22q11.2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">TBX1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">22Q11.2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">22q11.2del distal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">CRKL, ERK2/MAPK1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">22q11.22 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Deleção/Duplicação de 1q21.1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">GJA5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1q21.1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1p36del \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">PRDM16 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1P36.32 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">8P23.1DEL \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">GATA4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">8p23.1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Síndrome de Wolf‐Hirschhorn \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">WHSC1, FGFRL1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">4p16.3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Síndrome de Williams Beuren \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">ELN, WSTF \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">7q11.23 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Síndrome de Kleefstra \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">EHMT1, NOTCH1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">9q34.3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="2" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Síndrome de Noonan</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">PTPN11 (50%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">12q24.12 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">RIT1 (alta incidência de DCC) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1q22 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="2" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Síndrome de Adams Oliver</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">RBPJ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">4p12.2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NOTCH1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">9q34.3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Síndrome de Holt‐Oram \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">TBX5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">12q24.21 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="2" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Síndrome de Alagille</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">JAG1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">20p12.2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NOTCH2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1p12 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab2305260.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "pt" => "CNV associadas com cardiopatias congênitas.×" ] ] 1 => array:8 [ "identificador" => "tbl0010" "etiqueta" => "Tabela 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at2" "detalle" => "Tabela " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Condição \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Gene \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Localização no cromossomo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Defeitos septais; condução anormal; tetralogia de Fallot; hipoplasia do coração esquerdo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NKX2‐5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">5q35.1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Tetralogia de Fallot; dupla via de saída do ventrículo direito; defeitos do septo ventricular \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NKX2‐6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">8p21.2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Defeitos septais; dupla via de saída do ventrículo direito \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">TBX20 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">7p14.2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Defeitos septais; dupla via de saída do ventrículo direito; tetralogia de Fallot \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">GATA4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">8p23.1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Tetralogia de Fallot; fibrilação atrial familiar \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">GATA5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">20q13.33 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Defeitos da via de saída \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">GATA6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">18q11.2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Heterotaxia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">ZIC3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Xq26.3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Isomerismo atrial, transposição‐D de grandes artérias \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">PITX2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">4q25 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Comunicação interatrial familiar \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">MYH6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">14q11.2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Tetralogia de Fallot \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">JAG1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">20p12.2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Hipoplasia do coração esquerdo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NOTCH2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1p12 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab2305259.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "pt" => "Genes associados a cardiopatias congênitas não sindrômicas" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Referências" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0015" "bibliografiaReferencia" => array:52 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0265" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Genetics and genomics of congenital heart disease" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "S. 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Artigo de revisão

Genética e genômica na cardiopatia congênita: uma revisão clínica

Aline Salibaa,b,c,

Autor para correspondência

dra.saliba@gmail.com

Autor para correspondência.

, Ana Carolina Vaqueiro Figueiredoa,b, José Eduardo Baronezad, Jorge Yuseff Afiunec, Aline Pic‐Taylore, Silviene Fabiana de Oliveirae, Juliana Forte Mazzeud

a Universidade de Brasília, Programa de Pós‐Graduação em Ciências da Saúde, Brasília, DF, Brasil

b Secretaria de Saúde do Distrito Federal, Brasília, DF, Brasil

c Instituto de Cardiologia do Distrito Federal, Brasília, DF, Brasil

d Universidade de Brasília, Faculdade de Medicina, Brasília, DF, Brasil

e Universidade de Brasília, Instituto de Biologia, Departamento de Genética e Morfologia, Brasília, DF, Brasil

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como defeitos conotruncais&#44; defeitos na via de sa&#237;da &#40;OFT&#44; do ingl&#234;s <span class="elsevierStyleItalic">out flow tract</span>&#41;&#44; rela&#231;&#245;es esquerda&#8208;direita anormais &#40;heterotaxia&#41;&#44; defeitos que afetam o influxo card&#237;aco e cardiomiopatias&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a></p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aproximadamente um ter&#231;o dos pacientes com DCCs tem anomalias categorizadas como graves e potencialmente letais e necessita de interven&#231;&#227;o cl&#237;nica ou cir&#250;rgica no primeiro ano de vida&#44; exige muitas vezes procedimentos cir&#250;rgicos m&#250;ltiplos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a> Portanto&#44; as DCCs t&#234;m um efeito significativo sobre a morbidade&#44; mortalidade e cuidados de sa&#250;de e apesar dos avan&#231;os nos tratamentos e nos cuidados intensivos&#44; continuam a ser a principal causa de mortalidade infantil nos pa&#237;ses desenvolvidos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a></p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">&#192; medida que os cuidados de sa&#250;de melhoram nos pa&#237;ses mais pobres do mundo&#44; as mortes secund&#225;rias a doen&#231;as infecciosas diminuem e as DCCs aumentam como importante causa de morbidade e mortalidade&#46; Em 2007&#44; as DCC foram respons&#225;veis por 6&#37; das mortes em crian&#231;as com menos de um ano no Brasil&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a> As melhorias nas t&#233;cnicas cir&#250;rgicas e no cuidado perioperat&#243;rio mudaram drasticamente a hist&#243;ria natural das DCCs&#44; permitiram a sobreviv&#234;ncia de at&#233; 95&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a> dos pacientes&#44; resultou em uma popula&#231;&#227;o cada vez maior de adultos que atingem a idade f&#233;rtil e vivem com DCCs e as consequ&#234;ncias das anomalias e tratamentos&#44;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> altera&#231;&#245;es que no passado levavam &#224; morte em idade muito jovem&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O manejo dos pacientes sobreviventes representa um novo desafio&#58; 13&#44;6&#37; dos pacientes com DCCs submetidos a reparo ou tratamento paliativo apresentam malforma&#231;&#245;es estruturais extracard&#237;acas associadas&#44;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a> al&#233;m do aumento do risco de arritmias&#44; disfun&#231;&#227;o mioc&#225;rdica e defici&#234;ncias do neurodesenvolvimento&#44; que s&#227;o potencialmente as comorbidades com maior impacto na qualidade de vida em pacientes com DCCs&#58; eles afetam 10&#37; a 50&#37; dos pacientes&#44; de acordo com a gravidade da doen&#231;a coronariana&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a></p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A complexidade e a heterogeneidade das DCCs t&#234;m sido tradicionalmente atribu&#237;das a etiologias multifatoriais&#44; decorrentes de intera&#231;&#245;es entre m&#250;ltiplos genes e fatores ambientais&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;4</span></a> De fato&#44; n&#227;o &#233; f&#225;cil definir com precis&#227;o a contribui&#231;&#227;o gen&#233;tica subjacente aos defeitos card&#237;acos&#44; devido &#224; complexidade da rede gen&#233;tica que controla a organog&#234;nese do cora&#231;&#227;o&#46; Entretanto&#44; muitos estudos apontam para uma importante contribui&#231;&#227;o gen&#233;tica para DCCs&#44; como maior concord&#226;ncia em g&#234;meos monozig&#243;ticos&#44; risco de recorr&#234;ncia de formas relacionadas de DCCs em irm&#227;os e a presen&#231;a de formas mendelianas raras de defeitos card&#237;acos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a></p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Base do desenvolvimento do cora&#231;&#227;o</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O cora&#231;&#227;o &#233; o primeiro &#243;rg&#227;o funcional a se desenvolver em embri&#245;es de vertebrados e esse processo &#233; estritamente controlado por uma rede de regula&#231;&#227;o g&#234;nica&#44;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;6</span></a> que inclui fatores de transcri&#231;&#227;o&#44; vias de sinaliza&#231;&#227;o&#44; microRNAs e fatores epigen&#233;ticos&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Em mam&#237;feros&#44; tr&#234;s linhagens celulares colaboram no curso da morfog&#234;nese card&#237;aca&#58; c&#233;lulas do mesoderma cardiog&#234;nico &#40;CMC&#41;&#44; o proepic&#225;rdio &#40;PE&#41; e c&#233;lulas cardiog&#234;nicas da crista neural &#40;CCCN&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> O primeiro campo card&#237;aco &#40;PCC&#41; e o segundo campo card&#237;aco &#40;SCC&#41; que formam a maior propor&#231;&#227;o de mioc&#225;rdio ventricular&#44; atrial e da via de sa&#237;da&#44; al&#233;m de endoc&#225;rdio&#44; sistema de condu&#231;&#227;o e coxins pulmonares e a&#243;rticos&#44; abrigam&#8208;se no mesoderma cardiog&#234;nico&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">7&#8211;9</span></a> Inicialmente&#44; o PCC forma o crescente card&#237;aco&#44; que evolui para o cora&#231;&#227;o tubular ou tubo card&#237;aco&#44; que &#233; o principal contribuinte para o ventr&#237;culo esquerdo inicial&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">&#192; medida que o tubo card&#237;aco se forma&#44; o SCC migra para a linha m&#233;dia e se posiciona dorsalmente ao tubo card&#237;aco&#44; compreende o aspecto dorsal&#8208;medial da placa card&#237;aca&#44; enquanto o PCC compreende o aspecto ventral&#46; O PCC diferencia&#8208;se como o crescente card&#237;aco&#44; enquanto a diferencia&#231;&#227;o do SCC &#233; atrasada pela sinaliza&#231;&#227;o inibit&#243;ria de Wnt que emana da linha m&#233;dia&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;8</span></a> Ent&#227;o&#44; ele cresce e povoa grande parte do OFT&#44; do ventr&#237;culo direito prim&#225;rio e dos &#225;trios&#46; Fatores secretados da por&#231;&#227;o anterior do tubo card&#237;aco funcionam como quimioatrativos para as c&#233;lulas do SCC&#44; embora esses mecanismos permane&#231;am desconhecidos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;8</span></a></p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ambas as linhagens parecem ser controladas por sinais positivos e negativos intricados de vias como prote&#237;nas morfogen&#233;ticas &#243;sseas &#40;BMPs&#44; do ingl&#234;s <span class="elsevierStyleItalic">bone morphogenetic proteins</span>&#41;&#44; fatores de crescimento de fibroblastos &#40;FGF&#44; do ingl&#234;s <span class="elsevierStyleItalic">fibroblast growth factors</span>&#41;&#44; vias de sinaliza&#231;&#227;o <span class="elsevierStyleItalic">Sonic Hedgehog</span> &#40;SHH&#41;&#44; WNT e NOTCH&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;7</span></a> O comprometimento cardiog&#234;nico inicial depende da express&#227;o do fator de transcri&#231;&#227;o Nkx2&#46;5 em c&#233;lulas mesenquimais&#44; como consequ&#234;ncia da express&#227;o de BMP2&#47;4 associada a inibidores da via Wnt&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;10</span></a></p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As c&#233;lulas progenitoras que surgem do PE compreendem o epic&#225;rdio e se diferenciam em fibroblastos&#44; m&#250;sculo liso dos vasos e c&#233;lulas endoteliais das coron&#225;rias e alguns mi&#243;citos formam o septo atrioventricular &#40;AV&#41;&#46; A intera&#231;&#227;o entre o epic&#225;rdio e o mioc&#225;rdio &#233; crucial para a matura&#231;&#227;o da c&#226;mara e o crescimento do m&#250;sculo ventricular&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> Essa intera&#231;&#227;o &#233; proporcionada por uma matriz extracelular denominada geleia card&#237;aca&#44; que favorece a sinaliza&#231;&#227;o rec&#237;proca entre o mioc&#225;rdio externo e o endoc&#225;rdio interno&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a></p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Finalmente&#44; as CCCNs originam&#8208;se do tubo neural dorsal e migram para os arcos far&#237;ngeos 3&#44; 4 e 6&#44; compreendem c&#233;lulas distais do OFT e de m&#250;sculo liso da crista aorticopulmonar&#44; bem como a inerva&#231;&#227;o auton&#244;mica do cora&#231;&#227;o&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">7&#8211;9</span></a> As CCCNs s&#227;o essenciais para a matura&#231;&#227;o e septa&#231;&#227;o do polo arterial do cora&#231;&#227;o e contribuem para a forma&#231;&#227;o do septo e da v&#225;lvula&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a></p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O cora&#231;&#227;o &#233; o primeiro &#243;rg&#227;o a romper a simetria embrion&#225;ria&#44; &#224; medida que o tubo inicia o <span class="elsevierStyleItalic">looping</span> para a direita&#44; reflete o estabelecimento global da assimetria esquerda&#8208;direita &#40;ED&#41;&#44; envolve a conversa cruzada complexa entre vias como Notch&#44; Nodal&#44; SHH&#44; FGF&#44; BMP e&#44; finalmente&#44; restringe a sinaliza&#231;&#227;o Nodal ao lado esquerdo do embri&#227;o&#44;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;6</span></a> atrav&#233;s da atividade de c&#233;lulas ciliares que geram um fluxo de sentido direcional de fluido extraembrion&#225;rio&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;4</span></a></p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O estabelecimento da assimetria ED &#233; seguido pela forma&#231;&#227;o dos coxins endoc&#225;rdicos dentro do OFT e do canal AV que contribui para dividir o cora&#231;&#227;o nas quatro c&#226;maras card&#237;acas&#44; inicia a divis&#227;o da OFT na aorta e na via pulmonar e precede a forma&#231;&#227;o das v&#225;lvulas em cada extremidade do tubo card&#237;aco&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;4</span></a></p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Altera&#231;&#245;es gen&#233;ticas subjacentes &#224; DCC</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A maioria das DCCs ocorre como malforma&#231;&#245;es isoladas&#44; enquanto 25 a 30&#37; delas est&#227;o associadas a anomalias extracard&#237;acas&#44; e alguns defeitos espec&#237;ficos s&#227;o frequentemente encontrados em associa&#231;&#227;o com s&#237;ndromes gen&#233;ticas conhecidas&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a> V&#225;rios dados apontam que a gen&#233;tica contribui para a maioria dos DCCs&#44;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a> embora padr&#245;es cl&#225;ssicos de heran&#231;a mendeliana n&#227;o sejam geralmente observados&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">12&#44;13</span></a></p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As principais anomalias cromoss&#244;micas t&#234;m sido associadas a DCCs por mais de meio s&#233;culo&#46; As aneuploidias s&#227;o as causas gen&#233;ticas mais precocemente identificadas nas DCCs e a contribui&#231;&#227;o das anormalidades citogen&#233;ticas varia de 9&#37; a 18&#37;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a> O grande n&#250;mero de genes afetados resulta em fen&#243;tipos pleiotr&#243;picos e graves e 98&#37; dos fetos afetados t&#234;m pelo menos uma anormalidade extracard&#237;aca&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a></p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ferramentas de investiga&#231;&#227;o gen&#233;tica mais recentes&#44; como o array&#8208;CGH&#44; foram cruciais para revelar a presen&#231;a de anomalias estruturais submicrosc&#243;picas associadas a s&#237;ndromes gen&#233;ticas identific&#225;veis&#44; inclusive fen&#243;tipos de DCCs&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">12&#44;14</span></a> As muta&#231;&#245;es som&#225;ticas n&#227;o s&#227;o uma causa comum de DCC&#44; mas existe a possibilidade de que tenham um papel no desenvolvimento da doen&#231;a em um ambiente polig&#234;nico ou multifatorial&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a></p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Anormalidades cromoss&#244;micas e DCCs</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Anomalias cromoss&#244;micas cl&#225;ssicas detect&#225;veis pelo cari&#243;tipo padr&#227;o normal incluem trissomia do 21 &#40;s&#237;ndrome de Down&#44; OMIM 190685&#41;&#44; trissomia do 13 &#40;s&#237;ndrome de Patau&#41; trissomia do 18 &#40;s&#237;ndrome de Edwards&#41;&#44; monossomia do X &#40;s&#237;ndrome de Turner&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a> As DCCs s&#227;o observadas em at&#233; 50&#37; dos nascidos vivos com trissomia do 21&#44; 60&#37; a 80&#37; dos nascidos vivos com trissomia do 13 e 33&#37; com monossomia do X&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a> Cada anormalidade cromoss&#244;mica est&#225; preferencialmente associada a tipos espec&#237;ficos de DCC&#44; como a que ocorre com defeitos AV e s&#237;ndrome de Down ou les&#245;es obstrutivas do ventr&#237;culo esquerdo e s&#237;ndrome de Turner&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;11</span></a></p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Anomalias cromoss&#244;micas submicrosc&#243;picas s&#227;o detect&#225;veis por hibridiza&#231;&#227;o fluorescente <span class="elsevierStyleItalic">in situ</span> &#40;FISH&#41;&#44; amplifica&#231;&#227;o de m&#250;ltiplas sondas dependente de liga&#231;&#227;o &#40;MLPA&#41; e microarranjos cromoss&#244;micos &#40;CMA&#41;&#46; Essas t&#233;cnicas aumentaram o conhecimento sobre as varia&#231;&#245;es do n&#250;mero de c&#243;pias &#40;CNVs&#41;&#58; varia&#231;&#245;es gen&#244;micas comuns na popula&#231;&#227;o que incluem dele&#231;&#245;es e duplica&#231;&#245;es com diferentes consequ&#234;ncias gen&#244;micas&#46; As CNVs geralmente surgem a partir de rearranjos gen&#244;micos em pontos de quebra cromoss&#244;micos comuns devido &#224; arquitetura gen&#244;mica e que n&#227;o s&#227;o necessariamente patol&#243;gicos&#46; Entretanto&#44; raras CNVs podem levar a um aumento&#44; ruptura ou redu&#231;&#227;o da express&#227;o de um ou mais elementos gen&#244;micos&#44; levar a patologias e problemas de desenvolvimento&#44; e s&#227;o constantemente ligadas a DCCs sindr&#244;micas e n&#227;o sindr&#244;micas&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">15&#44;16</span></a></p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A fim de compreender a contribui&#231;&#227;o das anormalidades cromoss&#244;micas estruturais para a etiologia da doen&#231;a coronariana&#44; detalhamos a seguir os principais dist&#250;rbios gen&#244;micos &#40;s&#237;ndromes associadas &#224; CNVs&#41; relacionados &#224; DCC&#44; resumidos na <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabela 1</a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Dele&#231;&#227;o de 22q11&#46;2</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A microdele&#231;&#227;o humana mais comum varia de 0&#44;7 a 3 Mpb&#44; que afeta cerca de uma em 4&#46;000 pessoas&#44; resulta em um amplo espectro de fen&#243;tipos caracter&#237;sticos da s&#237;ndrome de DiGeorge &#40;OMIM 188400&#41;&#44; s&#237;ndrome velocardiofacial &#40;OMIM 192430&#41; e s&#237;ndrome de Shprintzen &#40;OMIM 182212&#41;&#44; abrange DCC&#44; especialmente defeitos conotruncais&#44; anormalidades do palato&#44; hipocalcemia&#44; imunodefici&#234;ncia&#44; caracter&#237;sticas faciais distintas e anormalidades do desenvolvimento neurol&#243;gico&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a></p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A s&#237;ndrome da dele&#231;&#227;o de 22q11&#46;2 &#40;22q11del&#41; inclui altera&#231;&#245;es no fator de transcri&#231;&#227;o de T&#8208;Box TBX1&#44; o que evidencia a import&#226;ncia da regula&#231;&#227;o da transcri&#231;&#227;o de <span class="elsevierStyleItalic">SHF</span>&#44; uma vez que o gene<span class="elsevierStyleItalic">TBX1</span> &#233; pe&#231;a central no desenvolvimento adequado da OFT do mioc&#225;rdio<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;17</span></a> e &#233; expressa apenas na SHF&#44; n&#227;o na FHF nem nas CCCN&#46; O <span class="elsevierStyleItalic">TBX1</span> tamb&#233;m regula a express&#227;o de fatores de crescimento&#44; como o fator de crescimento de fibroblastos 8 &#40;FGF8&#41;&#44; que ativa a diferencia&#231;&#227;o das CCCN&#46; Portanto&#44; os defeitos da OFT&#44; tipicamente <span class="elsevierStyleItalic">truncus arteriosus</span>&#44; tetralogia de Fallot e anormalidades do arco a&#243;rtico est&#227;o altamente associados &#224; 22q11del&#44; bem como defeitos craniofaciais&#44; inclusive fenda palatina&#44;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a> hipoplasia do timo e da paratireoide&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A maioria dos pacientes com 22q11&#46;2del tem dele&#231;&#245;es <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span>&#44; resulta de recombina&#231;&#227;o n&#227;o hom&#243;loga entre repeti&#231;&#245;es de c&#243;pia baixas que flanqueiam a regi&#227;o cr&#237;tica do cromossomo&#46; Dele&#231;&#245;es mais proximais mant&#234;m um fen&#243;tipo pr&#243;ximo &#224; s&#237;ndrome de DiGeorge&#44; inclusive imunossupress&#227;o&#44; enquanto dele&#231;&#245;es mais distais apresentam caracter&#237;sticas cl&#237;nicas incompletas&#58; genes que interagem funcionalmente com <span class="elsevierStyleItalic">TBX1</span>&#44; mas localizados distalmente a ele&#44; como <span class="elsevierStyleItalic">CRKL</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">ERK2</span>&#47;<span class="elsevierStyleItalic">MAPK1</span>&#44; t&#234;m sido propostos como a etiologia de DCC em dele&#231;&#245;es mais distantes&#44; particularmente a haploinsufici&#234;ncia do gene <span class="elsevierStyleItalic">MAPK1</span>&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a></p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">S&#237;ndrome da duplica&#231;&#227;o de 22q11&#46;2 &#40;OMIM 608363&#41;</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Fenotipicamente semelhante &#224; microdele&#231;&#227;o correspondente&#44; &#233; dif&#237;cil estabelecer qualquer correla&#231;&#227;o clara gen&#243;tipo&#8208;fen&#243;tipo para a microduplica&#231;&#227;o de 22q11&#46;2&#59; entretanto&#44; os defeitos parecem pertencer a diferentes vias patog&#234;nicas&#58; defeitos septais e les&#227;o obstrutiva do ventr&#237;culo esquerdo&#44; geralmente associada a dist&#250;rbios neurol&#243;gicos e retardo de crescimento&#46; A preval&#234;ncia de DCC na duplica&#231;&#227;o de 22q11&#46;2 &#233; menor em compara&#231;&#227;o com a dele&#231;&#227;o da mesma regi&#227;o&#44; mas a base molecular tamb&#233;m considera o gene <span class="elsevierStyleItalic">TBX1</span> como candidato&#44; pois &#233; superexpresso e pode interagir com outros genes dentro e fora da regi&#227;o cromoss&#244;mica afetada&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a> A patogenicidade da microduplica&#231;&#227;o ainda &#233; dif&#237;cil de definir&#44; pois a maioria dos portadores parentais tem um fen&#243;tipo normal&#46; Mas o not&#243;rio enriquecimento dessa microduplica&#231;&#227;o em pacientes com defici&#234;ncias do desenvolvimento neurol&#243;gico e a maior ocorr&#234;ncia de uma segunda CNV em portadores afetados sugerem que as microduplica&#231;&#245;es de 22q11distais podem atuar como um <span class="elsevierStyleItalic">locus</span> de susceptibilidade para a defici&#234;ncia do desenvolvimento neurol&#243;gico&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a></p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Dele&#231;&#227;o e duplica&#231;&#227;o de 1q21&#46;1</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A DCC &#233; uma caracter&#237;stica importante da s&#237;ndrome de dele&#231;&#227;o do 1q21&#46;1 &#40;OMIM 612474&#41;&#44; com um fen&#243;tipo heterog&#234;neo&#44; inclusive incapacidade intelectual leve a moderada&#44; microcefalia e DCC&#44; como obstru&#231;&#245;es no lado esquerdo &#40;40&#37;&#41;&#44; defeitos septais &#40;27&#37;&#41; e defeitos conotruncais &#40;20&#37;&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a> N&#227;o houve diferen&#231;as fenot&#237;picas significantes entre portadores de dele&#231;&#245;es com diferentes pontos de ruptura&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a> A s&#237;ndrome dw duplica&#231;&#227;o de 1q21&#46;1 &#40;OMIM 612475&#41; &#233; muito menos comum e inclui o <span class="elsevierStyleItalic">GJA5</span>&#44; descrito como um gene de suscetibilidade para DCC&#44; notadamente a tetralogia de Fallot&#44; e foi descrito como tendo sofrido muta&#231;&#227;o em pacientes com DCC n&#227;o sindr&#244;mica&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;18&#44;21</span></a> O gene <span class="elsevierStyleItalic">GJA5</span>&#44; que codifica a conexina Cx40 &#40;Cx40&#41;&#44;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a> &#233; uma prote&#237;na da jun&#231;&#227;o do gap card&#237;aco &#8211; prote&#237;na do canal da membrana celular que interconecta o citoplasma das c&#233;lulas vizinhas e &#233; respons&#225;vel pela condu&#231;&#227;o c&#233;lula a c&#233;lula do potencial de a&#231;&#227;o&#46; A conexina Cx40 &#233; ricamente expressa no mioc&#225;rdio atrial e no sistema de condu&#231;&#227;o atrioventricular&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a> O desequil&#237;brio na express&#227;o dessa conexina est&#225; associado com maior propens&#227;o a arritmias&#46; Al&#233;m disso&#44; pacientes com formas mutadas tamb&#233;m apresentam atraso no desenvolvimento e caracter&#237;sticas dism&#243;rficas&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">21&#44;22</span></a></p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">S&#237;ndrome da dele&#231;&#227;o de 1p36</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A s&#237;ndrome de 1p36Del &#40;OMIM 607872&#41; &#233; o segundo dist&#250;rbio de microdele&#231;&#227;o mais comum e &#233; caracterizada por defici&#234;ncia intelectual&#44; epilepsia&#44; caracter&#237;sticas dism&#243;rficas&#44; dist&#250;rbios metab&#243;licos e neuromusculares&#46; Dele&#231;&#245;es terminais e intersticiais s&#227;o observadas com pontos de quebra altamente vari&#225;veis&#46; A DCC est&#225; presente em 50&#37; dos casos&#44; principalmente cardiomiopatia e alta preval&#234;ncia de n&#227;o compacta&#231;&#227;o do ventr&#237;culo esquerdo&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a> O gene que codifica o fator de transcri&#231;&#227;o PRDM16 localiza&#8208;se dentro da regi&#227;o cr&#237;tica da s&#237;ndrome 1p36 e est&#225; ligado &#224; n&#227;o compacta&#231;&#227;o do ventr&#237;culo esquerdo n&#227;o sindr&#244;mica&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">23&#44;24</span></a></p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Dele&#231;&#227;o de 8p23&#46;1</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dele&#231;&#245;es que envolvem o cromossomo 8p23&#46;1 variam de grandes dele&#231;&#245;es que incluem o tel&#244;mero 8p e detect&#225;veis por cariotipagem de rotina a pequenas dele&#231;&#245;es intersticiais que resultam em diferentes fen&#243;tipos&#44; particularmente h&#233;rnia diafragm&#225;tica e DCC&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;24</span></a> Defeitos card&#237;acos s&#227;o observados em 94&#37; dos casos&#44; variam de defeitos septais isolados a DCC mais complexas&#44; como a tetralogia de Fallot e a s&#237;ndrome do cora&#231;&#227;o esquerdo hipopl&#225;sico&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a></p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A alta incid&#234;ncia de DCC &#233; devida principalmente &#224; aus&#234;ncia ou &#224; express&#227;o desequilibrada do fator de transcri&#231;&#227;o GATA4&#44; que &#233; conhecido por ter um papel importante no desenvolvimento do cora&#231;&#227;o em humanos&#46; A haploinsufici&#234;ncia do gene <span class="elsevierStyleItalic">GATA4</span> tem sido descrita como a etiologia da DCC n&#227;o sindr&#244;mica em modelos animais e em fam&#237;lias&#44; especialmente defeitos septais&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;11&#44;15</span></a> Pacientes com dele&#231;&#245;es de 8p23&#46;1 podem ter doen&#231;a coronariana mais grave e complexa quando comparados com pacientes com muta&#231;&#245;es no gene <span class="elsevierStyleItalic">GATA4</span>isoladas&#44; sugere que outros genes localizados na regi&#227;o podem ter um papel no fen&#243;tipo da DCC&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a> Entre esses genes&#44; a haploinsufici&#234;ncia do gene do fator de transcri&#231;&#227;o <span class="elsevierStyleItalic">SOX7</span> &#233; um dos mais prov&#225;veis de exacerbar os efeitos da dele&#231;&#227;o do <span class="elsevierStyleItalic">GATA4</span>&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a></p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">S&#237;ndrome de Wolf&#8208;Hirschhorn &#40;Dele&#231;&#227;o 4pter&#41;</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A s&#237;ndrome de Wolf&#8208;Hirschhorn &#40;WHS&#44; OMIM 194190&#41; &#233; causada pela perda da por&#231;&#227;o distal da regi&#227;o 4p&#44; com o ponto de ruptura geralmente entre 4p15 e 4p16&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a> A frequ&#234;ncia estimada &#233; em torno de 1&#58;50&#46;000 nascidos vivos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a> O fen&#243;tipo inclui caracter&#237;sticas faciais distintas &#40;conhecidas como f&#225;cies de &#8220;capacete grego&#8221;&#44; com nariz distinto&#44; hipertelorismo ocular&#44; filtro labial curto&#44; testa alta&#44; sobrancelhas arqueadas&#41;&#44; atraso neurol&#243;gico e de crescimento e convuls&#245;es&#46; A DCC &#233; descrita em 50&#37; dos casos&#44; particularmente defeitos septais leves e persist&#234;ncia do <span class="elsevierStyleItalic">ductus arteriosus</span>&#44; embora tenham sido relatados defeitos card&#237;acos mais graves&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">26&#44;27</span></a> O gene mais prov&#225;vel implicado no fen&#243;tipo de DCC &#233; o<span class="elsevierStyleItalic">WHSC1&#44;</span>uma histona metiltransferase de lisina&#44; que interage com o fator de transcri&#231;&#227;o card&#237;aca Nkx2&#46;5 especialmente durante a forma&#231;&#227;o de septo card&#237;aco&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a> Outro candidato &#233; o gene <span class="elsevierStyleItalic">FGFRL1</span>&#44; que codifica um membro da fam&#237;lia de receptores de crescimento de fibroblastos expresso no c&#233;rebro&#44; plac&#243;dios cranianos&#44; arcos far&#237;ngeos e cora&#231;&#227;o&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">S&#237;ndrome de Williams&#8208;Beuren</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A s&#237;ndrome de Williams&#8208;Beuren &#40;WBS&#44; OMIM 194050&#41; &#233; causada por uma dele&#231;&#227;o t&#237;pica de 1&#44;5&#8208;1&#44;8 Mbp na regi&#227;o 7q11&#46;23&#44; envolve cerca de 28 genes&#44; afeta 1&#58;7500 a 1&#58;10&#46;000 indiv&#237;duos&#46; A maioria dos pacientes &#233; heterozig&#243;tica para uma dele&#231;&#227;o de 1&#44;5&#8208;1&#44;8 Mbp&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a> Anomalias cardiovasculares est&#227;o presentes em 75&#37; dos indiv&#237;duos&#44; geralmente estenose a&#243;rtica supravalvar e estenose pulmonar&#44; o que pode ser explicado pela haploinsufici&#234;ncia do gene da elastina &#40;ELN&#41;&#44; causa defici&#234;ncia ou deposi&#231;&#227;o anormal de elastina na parede arterial&#44; leva &#224; prolifera&#231;&#227;o de c&#233;lulas de m&#250;sculo liso arterial e subsequente hiperplasia intimal&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a> Muta&#231;&#245;es de ponto no gene <span class="elsevierStyleItalic">ELN</span> foram relatadas em pacientes com estenose a&#243;rtica supravalvar n&#227;o sindr&#244;mica&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a></p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Outras DCCs&#44; como defeitos septais e tetralogia de Fallot&#44; s&#227;o descritas em 6&#8208;10&#37; dos pacientes e n&#227;o podem ser explicadas pela dele&#231;&#227;o do gene <span class="elsevierStyleItalic">ELN</span>&#46; Modelos animais indicam que a dele&#231;&#227;o de outro gene na regi&#227;o 7q11&#46;23 &#8208; <span class="elsevierStyleItalic">BAZ1B</span>&#44; tamb&#233;m conhecido como fator de transcri&#231;&#227;o da s&#237;ndrome de Williams &#40;WSTF&#41;&#44; pode ser respons&#225;vel por esses defeitos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;29</span></a> O gene <span class="elsevierStyleItalic">WSTF</span> codifica uma subunidade em tr&#234;s complexos de remodela&#231;&#227;o da cromatina dependentes de ATP que &#233; crucial para as cascatas de transcri&#231;&#227;o g&#234;nicas normais no cora&#231;&#227;o em desenvolvimento&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a></p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">S&#237;ndrome de Kleefstra</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A s&#237;ndrome de Kleefstra &#40;KLEFS1&#44; OMIM 610253&#41; &#233; causada pela microdele&#231;&#227;o da regi&#227;o 9q34&#46;3 ou&#44; menos comum&#44; por muta&#231;&#245;es de ponto no gene histona&#8208;lisina N&#8208;metiltransferase 1 eucrom&#225;tica &#40;EHMT1&#41;&#46;A s&#237;ndrome de Kleefstra &#233; uma doen&#231;a cl&#237;nica reconhec&#237;vel com caracter&#237;sticas t&#237;picas da face &#40;face plana com hipertelorismo ocular&#44; sinofris&#44; l&#225;bio inferior evertido&#44; macroglossia e narinas antevertidas&#41; e DCC em aproximadamente 40&#37; dos pacientes&#44;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;30</span></a> inclusive defeitos septais&#44; coarcta&#231;&#227;o de aorta&#44; estenose pulmonar ou tetralogia de Fallot&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a> Um importante atraso do desenvolvimento&#44; altera&#231;&#245;es geniturin&#225;rias&#44; constipa&#231;&#227;o cr&#244;nica e epilepsia tamb&#233;m s&#227;o descritos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a></p></span></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0125">Muta&#231;&#227;o de gene &#250;nico e DCC</span><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O sequenciamento de pr&#243;xima gera&#231;&#227;o &#40;NGS&#44; do ingl&#234;s <span class="elsevierStyleItalic">next generation sequencing</span>&#41; abriu as portas para o entendimento da gen&#233;tica de doen&#231;as complexas&#44; como as DCCs&#44; al&#233;m de grandes varia&#231;&#245;es estruturais&#44; permitiu a identifica&#231;&#227;o de muta&#231;&#245;es que&#44; de outra forma&#44; seriam indetect&#225;veis&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a></p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A rede de controle do desenvolvimento card&#237;aco &#233; vasta e intricada e muta&#231;&#245;es gen&#233;ticas&#44; inclusive aquelas com ganho de fun&#231;&#227;o e perda de fun&#231;&#227;o&#44; que afetam esse complexo processo desempenham um papel significativo na gen&#233;tica das DCCs&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a></p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Genes mutados em DCC s&#227;o geralmente agrupados de acordo com a fun&#231;&#227;o e o envolvimento em vias espec&#237;ficas&#44; uma vez que isso esclarece a compreens&#227;o desses genes na forma&#231;&#227;o card&#237;aca&#46;</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Abaixo mencionamos algumas das vias&#47;mecanismos importantes e s&#237;ndromes associadas relacionadas &#224; DCC&#46;</p><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0130">S&#237;ndrome de Noonan e RASopatias</span><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As RASopatias s&#227;o um grupo de s&#237;ndromes causadas por muta&#231;&#245;es em genes da via Ras&#8208;MAPK&#44; que &#233; essencial para o ciclo celular&#44; com pap&#233;is reguladores na prolifera&#231;&#227;o&#44; diferencia&#231;&#227;o&#44; crescimento e metabolismo celular&#46; Portanto&#44; sua desregula&#231;&#227;o nessa cascata &#233; respons&#225;vel por profundas consequ&#234;ncias no desenvolvimento&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a> Elas incluem a s&#237;ndrome de Noonan &#40;NS&#41; e outras doen&#231;as relacionadas &#224; s&#237;ndrome de Noonan &#40;DRSN&#41;&#44; inclusive a s&#237;ndrome cardio&#8208;facio&#8208;cut&#226;nea &#40;CFC&#59; OMIM 115150&#41;&#44; s&#237;ndrome de Costello &#40;SC&#59; OMIM 218040&#41; e SN com lentigos m&#250;ltiplos &#40;SNLM&#59; tamb&#233;m conhecida como s&#237;ndrome LEOPARD&#59; OMIM 151100&#41;&#46; Esses s&#227;o dist&#250;rbios do desenvolvimento que se sobrep&#245;em clinicamente e que compartilham muitos tra&#231;os caracter&#237;sticos&#44; como dismorfismo facial&#44; baixa estatura e anormalidades card&#237;acas&#44; com fen&#243;tipos que s&#227;o amplos e heterog&#234;neos&#44; e o diagn&#243;stico diferencial entre eles pode ser dif&#237;cil&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a></p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A s&#237;ndrome de Noonan &#233; uma das s&#237;ndromes gen&#233;ticas mais comuns associadas &#224; DCC&#44; com uma preval&#234;ncia estimada de 1&#58;1000 a 1&#58;2500 nascidos vivos&#46; &#201; um dist&#250;rbio clinicamente heterog&#234;neo&#44; transmitido como um tra&#231;o autoss&#244;mico dominante&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> As caracter&#237;sticas cl&#237;nicas incluem baixa estatura&#44; caracter&#237;sticas dism&#243;rficas &#40;como face triangular&#44; hipertelorismo&#44; baixa implanta&#231;&#227;o das orelhas e ptose&#41; defeitos linf&#225;ticos&#44; hematol&#243;gicos&#44; esquel&#233;ticos e ectod&#233;rmicos&#46; Al&#233;m disso&#44; os pacientes podem apresentar comprometimento neurol&#243;gico vari&#225;vel&#44; variam de incapacidade intelectual moderada a capacidade superior&#59; no entanto&#44; crian&#231;as com doen&#231;a card&#237;aca grave tendem a apresentar capacidade cognitiva mais baixa&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a> Perda auditiva&#44; falta de coordena&#231;&#227;o&#44; dist&#250;rbios do humor&#44; hiperatividade e d&#233;ficit de aten&#231;&#227;o tamb&#233;m foram descritos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;13&#44;32</span></a></p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">DCC ocorre em 60&#8208;90&#37; dos pacientes com RASopatias&#44; com menor ocorr&#234;ncia em SNLM&#46; As anormalidades card&#237;acas mais frequentes s&#227;o estenose da v&#225;lvula pulmonar&#44; defeito do septo atrioventricular &#40;DSAV&#41;&#44; defeitos septais e cardiomiopatia hipertr&#243;fica&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;11&#44;31</span></a></p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Diferentes genes foram identificados como respons&#225;veis pelo fen&#243;tipo da s&#237;ndrome de Noonan ou condi&#231;&#245;es correlacionadas&#46; Muta&#231;&#245;es <span class="elsevierStyleItalic">missense</span> no gene <span class="elsevierStyleItalic">PTPN11</span>&#8211; localizado na regi&#227;o 12q24&#46;1 &#8211; s&#227;o respons&#225;veis por aproximadamente 50&#37; dos casos&#46; Outros 12 genes est&#227;o envolvidos e junto com o <span class="elsevierStyleItalic">PTPN11</span> respondem por aproximadamente 90&#37; dos casos afetados&#58; <span class="elsevierStyleItalic">KRAS</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">SOS1</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">RAF1</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">NRAS</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">SHOC2</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">PPP1CB</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">CBL</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">RRAS</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">RIT1</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">LZTR1</span>e<span class="elsevierStyleItalic">SOS2</span>&#46; A maioria desses genes codifica prote&#237;nas que est&#227;o envolvidas na via de sinaliza&#231;&#227;o da prote&#237;na quinase ativada por mit&#243;geno RAS &#40;MAPK&#41;&#46; A via RAS&#47;MAPK &#233; uma importante cascata de sinaliza&#231;&#227;o que permite &#224;s c&#233;lulas responder adequadamente a m&#250;ltiplos est&#237;mulos extracelulares&#44; inclusive fatores de crescimento&#44; horm&#244;nios e citocinas&#44; controla praticamente todos os processos celulares&#46; A maioria dessas muta&#231;&#245;es leva a um aumento da transdu&#231;&#227;o de sinal ao longo dessa via&#44; causa ativa&#231;&#227;o cont&#237;nua da MAPK durante o desenvolvimento&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;33</span></a><span class="elsevierStyleItalic">SOS1</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">RIT1</span>&#44; e<span class="elsevierStyleItalic">RAF1</span>s&#227;o os genes que mais frequentemente sofrem muta&#231;&#245;es e a preval&#234;ncia de DCC em pacientes com muta&#231;&#245;es no gene <span class="elsevierStyleItalic">RIT1</span> &#233; particularmente alta &#40;90&#37;&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;13</span></a></p><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Defeitos do septo atrioventricular &#40;DSAV&#41; s&#227;o encontrados especialmente em pacientes com muta&#231;&#245;es nos genes <span class="elsevierStyleItalic">PTPN11</span> e <span class="elsevierStyleItalic">RAF1</span> e DSAV parcial associada a obstru&#231;&#245;es do lado esquerdo&#44; estenose valvar pulmonar ou cardiomiopatia hipertr&#243;fica devem ser consideradas como marcadores para Noonan ou s&#237;ndromes correlacionadas&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a></p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0135">S&#237;ndrome de Adams&#8208;Oliver</span><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A s&#237;ndrome de Adams&#8208;Oliver &#40;AOS1&#44; OMIM 100300&#41; &#233; um dist&#250;rbio de desenvolvimento raro&#44; caracterizado por aplasia cut&#226;nea cong&#234;nita do v&#233;rtice do couro cabeludo&#44; defeito transverso terminal dos membros&#44; com alta variabilidade intra&#8208; e interfamiliar&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;34</span></a> As malforma&#231;&#245;es cardiovasculares ocorrem em 13&#37; a 20&#37; dos pacientes e diferentes aspectos anat&#244;micos tipos t&#234;m sido relatados&#58; les&#245;es obstrutivas do lado esquerdo&#44; defeitos septais e conotruncais e atresia tric&#250;spide&#46; As les&#245;es do lado esquerdo s&#227;o predominantes e ocorrem em m&#250;ltiplos n&#237;veis&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a></p><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os genes cl&#225;ssicos envolvidos na s&#237;ndrome de Adams&#8208;Oliver incluem <span class="elsevierStyleItalic">ARHGAP31</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">DOCK6</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">RBPJ</span> e <span class="elsevierStyleItalic">EOGT</span> e apenas 9&#37; dos pacientes com essas muta&#231;&#245;es t&#234;m DCC&#44; particularmente&#44; defeitos do septo&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a></p><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O gene <span class="elsevierStyleItalic">RBPJ</span> foi proposto como candidato &#224; s&#237;ndrome de Adams&#8208;Oliver com DCC mais complexa&#44; pois codifica uma prote&#237;na altamente preservada que coordena a ativa&#231;&#227;o transcricional dos genes&#8208;alvo da via NOTCH&#44; &#233; uma chave importante para a forma&#231;&#227;o de c&#233;lulas mesenquimais&#44; esquel&#233;ticas&#44; vasculares e forma&#231;&#227;o da epiderme e fol&#237;culos pilosos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a> Demonstrou&#8208;se que as variantes do gene <span class="elsevierStyleItalic">NOTCH1</span>&#44; pertencentes &#224; via de sinaliza&#231;&#227;o NOTCH&#44; est&#227;o relacionadas &#224; s&#237;ndrome de Adams&#8208;Oliver com DCC e foi proposto que os defeitos nos membros e no couro cabeludo s&#227;o secund&#225;rios &#224; vasculopatia causada pela haploinsufici&#234;ncia do <span class="elsevierStyleItalic">NOTCH1</span>&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a> O gene <span class="elsevierStyleItalic">NOTCH1</span> n&#227;o foi apenas implicado na DCC n&#227;o sindr&#244;mica&#44; mas tamb&#233;m &#233; conhecido por ser essencial para a transforma&#231;&#227;o da epiderme em c&#233;lulas mesenquimais migrat&#243;rias&#44; defini&#231;&#227;o do territ&#243;rio valvar&#44; al&#233;m de ser amplamente expresso na OFT&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a></p></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0140">S&#237;ndrome de Holt&#8208;Oram</span><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A s&#237;ndrome de Holt&#8208;Oram &#40;SHO&#44; OMIM 142900&#41; afeta 1&#58;100&#46;000 indiv&#237;duos e pode ser espor&#225;dica ou heredit&#225;ria&#44; transmitida como doen&#231;a autoss&#244;mica dominante causada por muta&#231;&#245;es <span class="elsevierStyleItalic">non sense</span> ou <span class="elsevierStyleItalic">frameshift</span> no gene <span class="elsevierStyleItalic">TBX5</span>&#44;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;16</span></a> ou at&#233; mesmo duplica&#231;&#245;es que envolvem esse gene na regi&#227;o 12q&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a> TBX5 &#233; um fator de transcri&#231;&#227;o que &#233; um conhecido regulador&#8208;chave da organog&#234;nese do cora&#231;&#227;o&#44; especialmente quando em combina&#231;&#227;o com outros fatores de transcri&#231;&#227;o&#44; como NKX2&#46;5 e GATA4&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;13&#44;17</span></a></p><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esta s&#237;ndrome &#233; caracterizada por malforma&#231;&#245;es dos membros superiores e DCC&#44; especialmente defeitos do septo e dist&#250;rbios de condu&#231;&#227;o&#46; As anormalidades dos membros superiores est&#227;o sempre presentes&#44; envolvem estruturas derivadas do raio radial e s&#227;o mais comumente bilaterais e assim&#233;tricas&#44; variam de achados radiol&#243;gicos subcl&#237;nicos a focomelia&#46; Os defeitos card&#237;acos s&#227;o tipicamente defeitos septais&#44; mas doen&#231;as card&#237;acas mais complexas j&#225; foram descritas&#46; Anormalidades da condu&#231;&#227;o card&#237;aca tamb&#233;m s&#227;o usualmente encontradas&#46; Nenhuma correla&#231;&#227;o pode ser feita entre a gravidade das malforma&#231;&#245;es card&#237;acas e nos membros&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a></p></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0145">S&#237;ndrome de Alagille</span><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A s&#237;ndrome de Alagille &#40;ALGS1&#44; OMIM 118450&#41; &#233; um dist&#250;rbio multissist&#234;mico com preval&#234;ncia estimada de 1&#58;70&#46;000 rec&#233;m&#8208;nascidos&#44; que afeta o cora&#231;&#227;o&#44; f&#237;gado&#44; olhos&#44; face e esqueleto&#44; e a DCC est&#225; presente em 90&#37; dos casos&#46; O envolvimento da via de sa&#237;da pulmonar &#233; o tipo mais comum de DCC descrita&#44; entre os quais a estenose pulmonar valvar e&#47;ou arterial e a tetralogia de Fallot s&#227;o usualmente mencionadas&#46; A escassez de ductos biliares interlobulares e a consequente colestase tamb&#233;m s&#227;o uma caracter&#237;stica cl&#237;nica importante&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a></p><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A grande maioria dos pacientes com s&#237;ndrome de Alagille &#40;&#62; 90&#37;&#41; tem muta&#231;&#245;es no gene <span class="elsevierStyleItalic">JAG1</span>&#44; que codifica uma ligante sinalizadora de NOTCH&#46; Casos selecionados &#40;&#60; 1&#37;&#41; t&#234;m muta&#231;&#245;es no gene <span class="elsevierStyleItalic">NOTCH2</span>&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a> O gene <span class="elsevierStyleItalic">JAG1</span> est&#225; fortemente correlacionado com malforma&#231;&#245;es cardiovasculares e &#233; subjacente &#224; DCC n&#227;o sindr&#244;mica&#44; mais frequentemente a tetralogia de Fallot&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a></p><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como as DCCs podem ser uma manifesta&#231;&#227;o isolada da s&#237;ndrome de Alagille&#44; pacientes com hist&#243;rico familiar de tetralogia de Fallot ou aqueles com estenose ou hipoplasia de ramo de art&#233;ria pulmonar devem ter direito a testes gen&#233;ticos&#44; mesmo que outras caracter&#237;sticas fenot&#237;picas estejam ausentes&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;13</span></a></p></span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0150">Genes envolvidos no controle epigen&#233;tico</span><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Novas abordagens t&#234;m sido usadas na busca pela compreens&#227;o da etiologia e variabilidade fenot&#237;pica de doen&#231;as gen&#233;ticas complexas&#46; O estudo da epigen&#233;tica &#8211; altera&#231;&#245;es gen&#244;micas que n&#227;o envolvem modifica&#231;&#245;es na sequ&#234;ncia de DNA &#8211; sugere que a estrutura da cromatina e&#47;ou os dist&#250;rbios epigen&#233;ticos podem levar a altera&#231;&#245;es na transcri&#231;&#227;o de m&#250;ltiplos genes e vias metab&#243;licas que podem desempenhar um papel fundamental nas DCC&#46; Diversos estudos t&#234;m demonstrado a import&#226;ncia de v&#225;rios mecanismos de regula&#231;&#227;o epigen&#233;tica durante a cardiog&#234;nese&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a></p><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Diversos estudos demonstram a import&#226;ncia de v&#225;rios mecanismos de regula&#231;&#227;o epigen&#233;tica durante a cardiog&#234;nese&#46; Altera&#231;&#245;es da metila&#231;&#227;o do DNA&#44; especialmente nas ilhas CpG pr&#243;ximas a fatores de transcri&#231;&#227;o&#44; foram identificadas em pacientes com malforma&#231;&#245;es card&#237;acas&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a> Estudos com sequenciamento de pr&#243;xima gera&#231;&#227;o identificaram enriquecimento significativo para muta&#231;&#245;es em genes que envolvem modifica&#231;&#227;o de histonas em pacientes com DCC&#44; especialmente <span class="elsevierStyleItalic">H3K4</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">H2K7</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">H3K9</span> e <span class="elsevierStyleItalic">H3K27</span>&#44; sugere que a modifica&#231;&#227;o de histonas pode ser significativa na patologia da doen&#231;a isolada&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;4</span></a></p><p id="par0260" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A investiga&#231;&#227;o do remodelamento da cromatina em organismos modelo mostrou que a modifica&#231;&#227;o din&#226;mica da estrutura da cromatina desempenha um papel importante na regula&#231;&#227;o da express&#227;o g&#234;nica durante o desenvolvimento do cora&#231;&#227;o&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> Muta&#231;&#245;es <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span> que afetam os genes de regula&#231;&#227;o da cromatina contribuem para cerca de 3&#37; das DCCs&#46; Al&#233;m disso&#44; os genes reguladores da cromatina incluem cerca de 600 genes que regulam a express&#227;o g&#234;nica din&#226;mica e alteram fatores epigen&#233;ticos ou catalisam altera&#231;&#245;es na estrutura da cromatina&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a> Portanto&#44; genes que codificam prote&#237;nas que modificam ou se ligam a histonas t&#234;m sido implicados como a etiologia de s&#237;ndromes que causam DCCs&#44; como&#58;</p></span><span id="sec0095" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0155">S&#237;ndrome de Kabuki</span><p id="par0265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A s&#237;ndrome de Kabuki &#40;KABUK1&#44; OMIM 147920&#41; &#233; um dist&#250;rbio gen&#233;tico que afeta 1&#58;30&#46;000 rec&#233;m&#8208;nascidos e causa atraso no desenvolvimento&#44; dismorfismo facial e les&#245;es obstrutivas do lado esquerdo&#44; que inicialmente levantaram uma suspeita de envolvimento do cromossomo X&#44; embora defeitos do septo e conotruncais tamb&#233;m possam ser detectados&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a> De fato&#44; apesar da identifica&#231;&#227;o do gene <span class="elsevierStyleItalic">MLL2</span> &#8211; uma histona metiltransferase &#8211; como causa prim&#225;ria da s&#237;ndrome de Kabuki atrav&#233;s do sequenciamento do genoma completo&#44; dele&#231;&#227;o <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span> parcial ou completa de genes do cromossomo X&#44; que codifica as modificadoras de histonas KMT2D e KDM6A que interagem com o gene <span class="elsevierStyleItalic">MLL2</span> tamb&#233;m podem resultar em um fen&#243;tipo da s&#237;ndrome de Kabuki&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;13</span></a></p></span><span id="sec0100" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0160">S&#237;ndrome Charge</span><p id="par0270" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A s&#237;ndrome Charge &#40;OMIM 214800&#41; &#233; um acr&#244;nimo que significa coloboma&#44; cardiopatia&#44; atresia coanal&#44; atraso do crescimento e desenvolvimento&#44; hipoplasia dos genitais&#44; anomalias dos pavilh&#245;es auriculares&#47;surdez &#40;do ingl&#234;s <span class="elsevierStyleItalic">iris <span class="elsevierStyleBold">C</span>oloboma&#44; <span class="elsevierStyleBold">H</span>eart malformation&#44; choanal <span class="elsevierStyleBold">A</span>tresia&#44; <span class="elsevierStyleBold">R</span>etarded growth and development&#44; <span class="elsevierStyleBold">G</span>enital hypoplasia and <span class="elsevierStyleBold">E</span>ar anomalies and deafness</span>&#41;&#44; embora outras malforma&#231;&#245;es e altera&#231;&#245;es comportamentais possam estar presentes e os crit&#233;rios diagn&#243;sticos tenham sido refinados v&#225;rias vezes&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a> Ela afeta 1&#58;8&#46;000 a 1&#58;10&#46;000 rec&#233;m&#8208;nascidos&#44; cerca de 70&#37; dos pacientes t&#234;m DCC e cerca de metade deles apresenta defeitos conotruncais maiores&#44; como a tetralogia de Fallot e dupla via de sa&#237;da do ventr&#237;culo direito&#44; embora outros defeitos da OFT&#44; como a s&#237;ndrome do cora&#231;&#227;o esquerdo hipopl&#225;sico&#44; tamb&#233;m sejam descritos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;39</span></a> Mais de dois ter&#231;os dos casos s&#227;o causados por muta&#231;&#245;es <span class="elsevierStyleItalic">non sense</span> ou <span class="elsevierStyleItalic">frame shift</span> no gene <span class="elsevierStyleItalic">CHD7</span>&#44; que codifica uma prote&#237;na modificadora da cromatina&#44; embora altera&#231;&#245;es no gene da semaforina &#40;<span class="elsevierStyleItalic">SMA3E</span>&#41; possam resultar em fen&#243;tipo semelhante&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a> A prote&#237;na CHD7 &#233; essencial para a migra&#231;&#227;o da crista neural&#44; o que pode explicar a alta frequ&#234;ncia de defeitos da OFT&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;39</span></a></p></span><span id="sec0105" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0165">S&#237;ndrome de Koolen&#8208;De Vries</span><p id="par0275" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A S&#237;ndrome de Koolen&#8208;De Vries &#40;KDVS&#44; OMIM 610443&#41; &#233; causada pela dele&#231;&#227;o do <span class="elsevierStyleItalic">locus</span> 17q21&#46;31 ou muta&#231;&#227;o do gene <span class="elsevierStyleItalic">KANSL1</span>&#44; localizado no loco supracitado&#44; caracteriza&#8208;se por grave d&#233;ficit intelectual&#44; hipotonia&#44; convuls&#245;es e dismorfismo facial&#46; A DCC est&#225; presente em 27&#37; dos casos&#44; com defeitos marcadamente septais&#44; embora a estenose pulmonar tamb&#233;m possa ser descrita&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;41</span></a> Estudos recentes identificaram que o gene <span class="elsevierStyleItalic">KANSL1</span> desempenha um papel como gene modificador em pacientes com 22q11&#46;2DS&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a></p></span><span id="sec0110" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0170">DCC n&#227;o sindr&#244;mica</span><p id="par0280" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A grande maioria das DCCs &#8211; cerca de 70&#37; &#8211; ocorre como malforma&#231;&#245;es isoladas&#44;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;12&#44;43</span></a> inclusive as mais complexas&#58; atresia da tric&#250;spide&#44; transposi&#231;&#227;o das grandes art&#233;rias&#44; s&#237;ndrome do cora&#231;&#227;o esquerdo hipopl&#225;sico e atresia pulmonar&#46; V&#225;rios novos genes com heran&#231;a mendeliana foram identificados e estudos de fam&#237;lias afetadas n&#227;o s&#243; lan&#231;aram luz sobre os padr&#245;es de heran&#231;a&#44; mas tamb&#233;m t&#234;m sido essenciais para a compreens&#227;o da complexa organog&#234;nese do cora&#231;&#227;o&#44; uma vez que os genes etiologicamente ligados &#224;s DCCs afetam diretamente o desenvolvimento embriol&#243;gico e tamb&#233;m podem desempenhar um papel na regula&#231;&#227;o do cora&#231;&#227;o durante toda a vida&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a> A tecnologia de sequenciamento de pr&#243;xima gera&#231;&#227;o &#40;NGS&#41; abriu as portas para se descobrir a import&#226;ncia das variantes <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span> sem heran&#231;a mendeliana clara&#44; variantes com penetr&#226;ncia reduzida e altera&#231;&#245;es som&#225;ticas&#44; entre outras&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">12&#44;13</span></a></p><p id="par0285" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A maioria das muta&#231;&#245;es identificadas &#233; fam&#237;lia&#8208;espec&#237;fica e n&#227;o pode ser considerada uma causa comum de DCC&#44; mas &#233; poss&#237;vel que m&#250;ltiplas variantes possam ter um papel no desenvolvimento da doen&#231;a como ambiente polig&#234;nico&#44; embora a interpreta&#231;&#227;o dessas variantes possa ser muito desafiadora e n&#227;o &#233; sempre &#233; poss&#237;vel estabelecer sua patogenicidade&#46; Essas associa&#231;&#245;es podem ser altamente significativas do ponto de vista estat&#237;stico e de pesquisa&#44; mas t&#234;m relev&#226;ncia cl&#237;nica baixa&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a></p><p id="par0290" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Em muitas fam&#237;lias e indiv&#237;duos com DCC&#44; as varia&#231;&#245;es nos genes expressos durante a forma&#231;&#227;o do cora&#231;&#227;o est&#227;o presentes com diferentes perfis de heran&#231;a&#44; sugere um <span class="elsevierStyleItalic">continuum</span> entre formas mendelianas e complexas das doen&#231;as&#44; al&#233;m de dist&#250;rbios de gene &#250;nico&#44; como exemplificado abaixo e listados na <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabela 2</a>&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a></p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0115" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0175">Muta&#231;&#245;es na fam&#237;lia NK2</span><p id="par0295" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A fam&#237;lia NK2 &#233; constitu&#237;da por genes homeobox que desempenham pap&#233;is cruciais no desenvolvimento do cora&#231;&#227;o&#44; regulam processos essenciais&#44; como a express&#227;o g&#234;nica espacial e temporal&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;9&#44;44</span></a> O gene <span class="elsevierStyleItalic">NKX2&#8208;5</span>&#233; expresso em ambos&#44; o primeiro e o segundo campos card&#237;acos&#44; como um dos primeiros marcadores da diferencia&#231;&#227;o cardiomiog&#234;nica e &#233; fundamental para a hierarquia reguladora card&#237;aca&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a> V&#225;rias muta&#231;&#245;es foram descritas&#44; levaram principalmente a defeitos septais e anormalidades da condu&#231;&#227;o atrioventricular&#44;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a> mas tamb&#233;m foram descritas DCC mais complexas&#44; como a tetralogia de Fallot e a hipoplasia do cora&#231;&#227;o esquerdo&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a> Estudos recentes t&#234;m se concentrado na regi&#227;o reguladora do gene <span class="elsevierStyleItalic">NKX2&#8208;5</span>&#44; prop&#245;em que essas variantes n&#227;o codificantes podem melhorar a transcri&#231;&#227;o e alterar a rede que controla a morfog&#234;nese card&#237;aca&#46; Tamb&#233;m foi postulado que essas vers&#245;es mutantes podem se ligar a promotores de genes n&#227;o espec&#237;ficos e permitir que os cofatores induzam um efeito mais forte do que o usual&#44; o que pode explicar as grandes varia&#231;&#245;es de fen&#243;tipos em indiv&#237;duos afetados&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a></p><p id="par0300" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O gene <span class="elsevierStyleItalic">NKX2&#8208;6</span> se sobrep&#245;e parcialmente ao <span class="elsevierStyleItalic">NKX2&#8208;5</span> nos perfis de express&#227;o temporal e espacial e nas caracter&#237;sticas funcionais durante a embriog&#234;nese&#46; As muta&#231;&#245;es que causam perda de fun&#231;&#227;o do <span class="elsevierStyleItalic">NKX2&#8208;6</span> j&#225; foram identificadas em pacientes com tetralogia de Fallot&#44; dupla via de sa&#237;da do ventr&#237;culo direito e defeitos do septo ventricular&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a></p></span><span id="sec0120" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0180">Muta&#231;&#245;es na fam&#237;lia TBX</span><p id="par0305" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A fam&#237;lia do fator de transcri&#231;&#227;o <span class="elsevierStyleItalic">toolbox</span> &#40;TBX&#41; &#233; um grupo de seis prote&#237;nas que compartilham um dom&#237;nio de liga&#231;&#227;o de DNA altamente conservado e com papel significativo no desenvolvimento de c&#233;lulas progenitoras card&#237;acas &#8211; especialmente no segundo campo card&#237;aco &#8211; bem como na padroniza&#231;&#227;o das c&#226;maras e OFT&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;17</span></a></p><p id="par0310" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O gene <span class="elsevierStyleItalic">TBX1</span> &#233; expresso no mes&#234;nquima e no epit&#233;lio da faringe e &#233; um dos principais determinantes gen&#233;ticos de dist&#250;rbios card&#237;acos e craniofaciais&#44; &#233; inclu&#237;do no conjunto de genes deletados na s&#237;ndrome de 22q11del&#46; Muta&#231;&#245;es no gene <span class="elsevierStyleItalic">TBX5</span> foram associadas &#224; s&#237;ndrome de Holt&#8208;Oram&#44; como descrito&#46; Existem muito poucos casos de doen&#231;a coronariana isolada relacionados a muta&#231;&#245;es nesses dois genes&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a></p><p id="par0315" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Muta&#231;&#245;es no gene <span class="elsevierStyleItalic">TBX20</span>&#44; por outro lado&#44; t&#234;m sido associadas com defeitos do septo atrial e ventricular e valvulog&#234;nese aberrante&#58; o <span class="elsevierStyleItalic">TBX20</span> &#233; necess&#225;rio nas linhagens endoteliais para septa&#231;&#227;o&#44; regulagem do versican&#44; um proteoglicano da matriz extracelular e a prolifera&#231;&#227;o e diferencia&#231;&#227;o dos cardiomi&#243;citos nos septos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;46</span></a> Muta&#231;&#245;es no <span class="elsevierStyleItalic">TBX20</span> aumentam a suscetibilidade da dupla via de sa&#237;da do ventr&#237;culo direito em humanos e tamb&#233;m t&#234;m sido associadas de maneira causal &#224; cardiomiopatia dilatada&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a></p></span><span id="sec0125" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0185">Muta&#231;&#245;es na fam&#237;lia GATA</span><p id="par0320" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A fam&#237;lia dos fatores de transcri&#231;&#227;o de &#8220;dedos de zinco&#8221; GATA compreende seis membros&#58; GATA 1 a GATA 6&#44; que se ligam &#224; sequ&#234;ncia de bases &#40;A&#47;T&#41; GATA &#40;A&#47;G&#41; na regi&#227;o reguladora de v&#225;rios genes&#46; A maioria dos tecidos de origem mesod&#233;rmica ou endod&#233;rmica expressa pelo menos um dos seguintes&#58; <span class="elsevierStyleItalic">GATA4</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">GATA5</span> ou <span class="elsevierStyleItalic">GATA6</span> e todos os tr&#234;s est&#227;o presentes no mesoderma pr&#233;&#8208;card&#237;aco&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;7</span></a> Experimentos em modelos animais mostraram que o silenciamento dos genes <span class="elsevierStyleItalic">GATA</span> pode resultar em DCC&#44; varia de defeitos valvulares&#8208;septais a acardia&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a></p><p id="par0325" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">GATA4</span> &#233; o membro mais investigado e tamb&#233;m um dos primeiros fatores de transcri&#231;&#227;o expressos no desenvolvimento de c&#233;lulas card&#237;acas&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">17&#44;47</span></a> Uma diminui&#231;&#227;o na express&#227;o do gene <span class="elsevierStyleItalic">GATA4</span> leva a v&#225;rias formas de DCC&#44; como defeitos do septo atrioventricular&#44; dupla via de sa&#237;da do ventr&#237;culo direito e formas familiares da tetralogia de Fallot&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;17&#44;47</span></a></p><p id="par0330" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O gene <span class="elsevierStyleItalic">GATA5</span> pode promover o destino dos cardiomi&#243;citos a partir de c&#233;lulas&#8208;tronco embrion&#225;rias murinas&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> Pouco se sabe sobre as muta&#231;&#245;es do <span class="elsevierStyleItalic">GATA5</span> em humanos&#44; mas tr&#234;s muta&#231;&#245;es em heterozigose foram identificadas em fam&#237;lias com malforma&#231;&#245;es anat&#244;micas card&#237;acas ou fibrila&#231;&#227;o atrial familiar<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;47</span></a> e na tetralogia de Fallot espor&#225;dica&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a></p><p id="par0335" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O gene <span class="elsevierStyleItalic">GATA6</span> &#233; altamente expresso n&#227;o apenas no cora&#231;&#227;o em desenvolvimento &#8211; mesoderme pr&#233;&#8208;card&#237;aca&#44; tubo card&#237;aco &#8211; mas tamb&#233;m em cardiomi&#243;citos adultos em ventr&#237;culos e &#225;trios humanos e c&#233;lulas de m&#250;sculo lisovascular&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;47</span></a> A dele&#231;&#227;o do <span class="elsevierStyleItalic">GATA6</span> em c&#233;lulas de m&#250;sculo liso derivadas da crista neural pode resultar em defeitos na OFT&#44; como arco a&#243;rtico interrompido e persist&#234;ncia do <span class="elsevierStyleItalic">truncus arteriosus</span>&#44; fen&#243;tipos associados &#224; express&#227;o gravemente diminu&#237;da do <span class="elsevierStyleItalic">SEMA3C</span>&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">17&#44;47</span></a> A forma&#231;&#227;o do coxim endoc&#225;rdico tamb&#233;m &#233; afetada pelo <span class="elsevierStyleItalic">GATA6</span>&#44; portanto muta&#231;&#245;es nesse gene t&#234;m sido implicadas na tetralogia de Fallot n&#227;o sindr&#244;mica e no defeito do septo atrioventricular&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a></p></span><span id="sec0130" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0190">Muta&#231;&#245;es no gene ZIC3</span><p id="par0340" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O gene <span class="elsevierStyleItalic">ZIC3</span> codifica um fator de transcri&#231;&#227;o do &#8220;dedo de zinco&#8221; que est&#225; envolvido no desenvolvimento do eixo esquerdo&#8208;direito &#40;ED&#41;&#44; conhecido como gene da heterotaxia&#46; Localizado no cromossomo X&#44; as muta&#231;&#245;es que causam a perda de fun&#231;&#227;o em Zinc3 levam &#224; heterotaxia ligada ao X e DCC isolada&#44;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;14</span></a> como a transposi&#231;&#227;o&#8208;D das grandes art&#233;rias e a dupla via de sa&#237;da do ventr&#237;culo direito&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a></p></span><span id="sec0135" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0195">Muta&#231;&#245;es no gene PITX2</span><p id="par0345" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O gene <span class="elsevierStyleItalic">PITX2</span> pertence &#224; fam&#237;lia <span class="elsevierStyleItalic">homeobox</span> de fatores de transcri&#231;&#227;o da pituit&#225;ria que desempenha um papel tanto na liga&#231;&#227;o do DNA quanto do RNA e consiste em tr&#234;s isoformas&#58; <span class="elsevierStyleItalic">PITX2a</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">PITX2b</span> e <span class="elsevierStyleItalic">PITX2c</span>&#46; A assimetria esquerda&#8208;direita do cora&#231;&#227;o depende da express&#227;o de <span class="elsevierStyleItalic">PITX2</span> na via nodal do lado esquerdo&#44; com ativa&#231;&#227;o de vias de ciclo celular wnt&#8208;dependente <span class="elsevierStyleItalic">downstream</span> e sua repress&#227;o &#224; direita&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;49</span></a> A perda de fun&#231;&#227;o do <span class="elsevierStyleItalic">PITX2</span> de qualquer isoforma causa isomerismo atrial grave&#44; ventr&#237;culo esquerdo com dupla via de entrada&#44; transposi&#231;&#227;o&#8208;D de grandes art&#233;rias e persist&#234;ncia do <span class="elsevierStyleItalic">truncus arteriosus</span>&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a></p></span><span id="sec0140" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0200">Genes que codificam componentes do sarc&#244;mero card&#237;aco</span><p id="par0350" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Genes sarcom&#233;ricos s&#227;o amplamente reconhecidos como candidatos a diversas cardiomiopatias familiares&#44; mas alguns genes tamb&#233;m t&#234;m sido associados a doen&#231;as card&#237;acas estruturais&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;50</span></a> Muta&#231;&#245;es no gene <span class="elsevierStyleItalic">MYH6</span> &#40;cadeia pesada da miosina 6&#41; foram identificadas em formas familiares de comunica&#231;&#227;o interatrial &#40;CIA&#41; e a regula&#231;&#227;o molecular envolve fatores de transcri&#231;&#227;o como GATA4 e TBX5&#46; A incid&#234;ncia de CIA tamb&#233;m pode estar super&#8208;representada na n&#227;o compacta&#231;&#227;o do ventr&#237;culo esquerdo&#44; causada pela muta&#231;&#227;o do gene<span class="elsevierStyleItalic">MYH7</span>&#44;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a> que tamb&#233;m est&#225; relacionada &#224; anomalia de Ebstein&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">50&#44;51</span></a></p></span><span id="sec0145" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0205">Genes da via de Notch</span><p id="par0355" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A sinaliza&#231;&#227;o de Notch &#233; uma via altamente conservada que faz a media&#231;&#227;o da comunica&#231;&#227;o intercelular local e regula o padr&#227;o celular e &#233; crucial em &#243;rg&#227;os com arquitetura complexa&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a> A via Notch &#233; particularmente importante durante a forma&#231;&#227;o e morfog&#234;nese do canal atrioventricular e da OFT e muta&#231;&#245;es dos genes envolvidos em seres humanos resultam em defici&#234;ncias e s&#237;ndromes de desenvolvimento cardiovascular muito espec&#237;ficas&#44; como a de Alagille ou Adams&#8208;Oliver&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;34</span></a> Muta&#231;&#245;es no gene <span class="elsevierStyleItalic">JAG1</span> podem estar implicadas em casos isolados de DCC&#44; especialmente na tetralogia de Fallot&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a> As muta&#231;&#245;es do <span class="elsevierStyleItalic">NOTCH1</span> foram associadas&#44; dentro de uma &#250;nica fam&#237;lia&#44; com uma varia&#231;&#227;o de DCC de v&#225;lvula a&#243;rtica bivalvular &#224; s&#237;ndrome do cora&#231;&#227;o esquerdo hipopl&#225;sico&#46; O gene<span class="elsevierStyleItalic">GALNT11</span> foi associado &#224; heterotaxia em seres humanos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a></p></span><span id="sec0150" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0210">Genes ciliares</span><p id="par0360" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os genes ciliares t&#234;m m&#250;ltiplas fun&#231;&#245;es&#44; inclusive sinaliza&#231;&#227;o&#44; propuls&#227;o de fluido extracelular e controle do ciclo celular&#44; e muta&#231;&#245;es nesses genes podem causar diversos dist&#250;rbios humanos com fen&#243;tipos pleiotr&#243;picos&#46; No desenvolvimento do cora&#231;&#227;o&#44; o papel mais bem compreendido para os c&#237;lios &#233; o estabelecimento da assimetria esquerda&#8208;direita&#44; portanto muta&#231;&#245;es que afetam a motilidade ciliar podem resultar em heterotaxia e DCC&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a> Em modelos animais&#44; muta&#231;&#245;es em genes que codificam componentes do complexo motor de dine&#237;na &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Dnah11&#47;LRD</span> e Dnah5&#41; resultam em anormalidades DE card&#237;acas e viscerais&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a> N&#227;o surpreendentemente&#44; 12&#44;1&#37; dos pacientes com discinesia ciliar prim&#225;ria apresentam algum tipo de defeito de lateralidade&#44; com ou sem defeitos card&#237;acos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0520"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a></p></span></span><span id="sec0155" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0215">Conclus&#227;o</span><p id="par0365" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O desenvolvimento do cora&#231;&#227;o &#233; extremamente complexo e exige intera&#231;&#245;es entre in&#250;meros fatores moleculares e epigen&#233;ticos&#46; &#192; medida que o cuidado do paciente com DCC evolui e permite que ele cres&#231;a e se reproduza&#44; a compreens&#227;o do papel gen&#233;tico&#44; particularmente na DCC espor&#225;dica&#44; aumenta&#46; No tratamento &#224; beira do leito&#44; o reconhecimento das altera&#231;&#245;es gen&#233;ticas subjacentes &#224; cardiopatia pode ser &#250;til na defini&#231;&#227;o do progn&#243;stico e na antecipa&#231;&#227;o de complica&#231;&#245;es&#44; como resposta inflamat&#243;ria sist&#234;mica&#44; arritmias e insufici&#234;ncia card&#237;aca precoce&#46;</p><p id="par0370" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Com a tecnologia de sequenciamento de pr&#243;xima gera&#231;&#227;o&#44; nossa compreens&#227;o da biologia da DCC se expandiu rapidamente&#44; mas ainda h&#225; muitas quest&#245;es a serem respondidas&#44; pois os fundamentos gen&#233;ticos de mais de 50&#37; dos casos permanecem desconhecidos&#46; A extrema heterogeneidade gen&#233;tica e cl&#237;nica e a fraca correla&#231;&#227;o gen&#243;tipo&#8208;fen&#243;tipo tornam esse caminho ainda mais desafiador&#46;</p></span><span id="sec0160" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0220">Financiamento</span><p id="par0375" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Minist&#233;rio da Ci&#234;ncia e Tecnologia&#47;Conselho Nacional de Desenvolvimento Cient&#237;fico e Tecnol&#243;gico &#40;MCT&#47;CNPq&#41;&#44; Coordena&#231;&#227;o de Aperfei&#231;oamento de Pessoal de N&#237;vel Superior &#40;Capes&#41;&#44; Funda&#231;&#227;o de Amparo &#224; Pesquisa do Distrito Federal &#40;FAP&#8208;DF&#41;&#46;</p></span><span id="sec0165" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0225">Conflitos de interesse</span><p id="par0380" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os autores declaram n&#227;o haver conflitos de interesse&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">22Q11&#46;2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">22q11&#46;2del distal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CRKL&#44; ERK2&#47;MAPK1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">22q11&#46;22&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Dele&#231;&#227;o&#47;Duplica&#231;&#227;o de 1q21&#46;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">GJA5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1q21&#46;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1p36del&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">PRDM16&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1P36&#46;32&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">8P23&#46;1DEL&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">GATA4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">8p23&#46;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#237;ndrome de Wolf&#8208;Hirschhorn&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">WHSC1&#44; FGFRL1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4p16&#46;3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#237;ndrome de Williams Beuren&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">ELN&#44; WSTF&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">7q11&#46;23&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#237;ndrome de Kleefstra&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">EHMT1&#44; NOTCH1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">9q34&#46;3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="2" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#237;ndrome de Noonan</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">PTPN11 &#40;50&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">12q24&#46;12&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">RIT1 &#40;alta incid&#234;ncia de DCC&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1q22&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " rowspan="2" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#237;ndrome de Adams Oliver</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">RBPJ&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4p12&#46;2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">NOTCH1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">9q34&#46;3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">S&#237;ndrome de Holt&#8208;Oram&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">TBX5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">12q24&#46;21&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " rowspan="2" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#237;ndrome de Alagille</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">JAG1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">20p12&#46;2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">NOTCH2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1p12&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Condi&#231;&#227;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Gene&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Localiza&#231;&#227;o no cromossomo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Defeitos septais&#59; condu&#231;&#227;o anormal&#59; tetralogia de Fallot&#59; hipoplasia do cora&#231;&#227;o esquerdo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Tetralogia de Fallot&#59; dupla via de sa&#237;da do ventr&#237;culo direito&#59; defeitos do septo ventricular&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Defeitos septais&#59; dupla via de sa&#237;da do ventr&#237;culo direito&#59; tetralogia de Fallot&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">GATA4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">8p23&#46;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Tetralogia de Fallot&#59; fibrila&#231;&#227;o atrial familiar&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">GATA5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">20q13&#46;33&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Defeitos da via de sa&#237;da&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">GATA6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">18q11&#46;2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Heterotaxia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">ZIC3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Xq26&#46;3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Isomerismo atrial&#44; transposi&#231;&#227;o&#8208;D de grandes art&#233;rias&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">PITX2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">4q25&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Comunica&#231;&#227;o interatrial familiar&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">MYH6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">14q11&#46;2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">JAG1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">20p12&#46;2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">NOTCH2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">1p12&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Informação do artigo

ISSN: 22555536
Idioma original: Português

DOI:10.1016/j.jpedp.2019.07.002

Dados atualizados diariamente

Ano/Mês	Html	Pdf	Total

2024 Novembro	15	3	18
2024 Outubro	77	35	112
2024 Setembro	68	25	93
2024 Agosto	38	44	82
2024 Julho	52	49	101
2024 Junho	30	23	53
2024 Maio	36	14	50
2024 Abril	44	47	91
2024 Mar�o	37	42	79
2024 Fevereiro	34	33	67
2024 Janeiro	62	30	92
2023 Dezembro	66	27	93
2023 Novembro	61	33	94
2023 Outubro	56	34	90
2023 Setembro	43	41	84
2023 Agosto	37	19	56
2023 Julho	39	15	54
2023 Junho	61	18	79
2023 Maio	36	21	57
2023 Abril	40	18	58
2023 Mar�o	75	20	95
2023 Fevereiro	35	21	56
2023 Janeiro	24	21	45
2022 Dezembro	49	30	79
2022 Novembro	38	35	73
2022 Outubro	46	31	77
2022 Setembro	24	35	59
2022 Agosto	37	35	72
2022 Julho	31	26	57
2022 Junho	27	30	57
2022 Maio	29	27	56
2022 Abril	32	33	65
2022 Mar�o	37	32	69
2022 Fevereiro	21	21	42
2022 Janeiro	18	21	39
2021 Dezembro	16	19	35
2021 Novembro	21	19	40
2021 Outubro	21	15	36
2021 Setembro	29	20	49
2021 Agosto	19	11	30
2021 Julho	15	6	21
2021 Junho	23	9	32
2021 Maio	23	15	38
2021 Abril	46	20	66
2021 Mar�o	33	18	51
2021 Fevereiro	26	9	35
2021 Janeiro	30	11	41
2020 Dezembro	27	15	42
2020 Novembro	31	15	46
2020 Outubro	33	8	41
2020 Setembro	50	30	80
2020 Agosto	92	16	108
2020 Julho	227	89	316
2020 Junho	92	45	137
2020 Maio	34	12	46
2020 Abril	36	15	51
2020 Mar�o	28	17	45
2020 Fevereiro	45	25	70
2020 Janeiro	22	13	35
2019 Dezembro	22	19	41
2019 Novembro	24	14	38
2019 Outubro	24	17	41
2019 Setembro	6	4	10

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