Editorial
Newborn screening for congenital adrenal hyperplasia: beyond 17‐hydroxyprogesterone concentrations
Triagem neonatal para hiperplasia adrenal congênita: além das concentrações de 17‐Hidroxiprogesterona
Selma Feldman Witchel
University of Pittsburgh, Children's Hospital of Pittsburgh of University of Pittsburgh Medical Center (UPMC), Pediatrics, Pittsburgh, Estados Unidos
Lido
3546
Vezesque se leu este artigo
1516
Total PDF
2030
Total HTML
Compartilhar estatÃsticas
array:24 [ "pii" => "S2255553618301356" "issn" => "22555536" "doi" => "10.1016/j.jpedp.2018.08.001" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2019-05-01" "aid" => "685" "copyright" => "Sociedade Brasileira de Pediatria" "copyrightAnyo" => "2018" "documento" => "article" "crossmark" => 1 "licencia" => "http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/" "subdocumento" => "sco" "cita" => "J Pediatr (Rio J). 2019;95:257-9" "abierto" => array:3 [ "ES" => true "ES2" => true "LATM" => true ] "gratuito" => true "lecturas" => array:2 [ "total" => 812 "formatos" => array:3 [ "EPUB" => 73 "HTML" => 453 "PDF" => 286 ] ] "Traduccion" => array:1 [ "en" => array:20 [ "pii" => "S0021755718307125" "issn" => "00217557" "doi" => "10.1016/j.jped.2018.06.003" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2019-05-01" "aid" => "685" "copyright" => "Sociedade Brasileira de Pediatria" "documento" => "article" "crossmark" => 1 "licencia" => "http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/" "subdocumento" => "sco" "cita" => "J Pediatr (Rio J). 2019;95:257-9" "abierto" => array:3 [ "ES" => true "ES2" => true "LATM" => true ] "gratuito" => true "lecturas" => array:2 [ "total" => 792 "formatos" => array:3 [ "EPUB" => 77 "HTML" => 330 "PDF" => 385 ] ] "en" => array:10 [ "idiomaDefecto" => true "cabecera" => "<span class="elsevierStyleTextfn">Editorial</span>" "titulo" => "Newborn screening for congenital adrenal hyperplasia: beyond 17-hydroxyprogesterone concentrations" "tienePdf" => "en" "tieneTextoCompleto" => "en" "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "257" "paginaFinal" => "259" ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "pt" => array:1 [ "titulo" => "Triagem neonatal para hiperplasia adrenal congênita: além das concentrações de 17-Hidroxiprogesterona" ] ] "contieneTextoCompleto" => array:1 [ "en" => true ] "contienePdf" => array:1 [ "en" => true ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "Selma Feldman Witchel" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "Selma Feldman" "apellidos" => "Witchel" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "en" "Traduccion" => array:1 [ "pt" => array:9 [ "pii" => "S2255553618301356" "doi" => "10.1016/j.jpedp.2018.08.001" "estado" => "S300" "subdocumento" => "" "abierto" => array:3 [ "ES" => true "ES2" => true "LATM" => true ] "gratuito" => true "lecturas" => array:1 [ "total" => 0 ] "idiomaDefecto" => "pt" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S2255553618301356?idApp=UINPBA000049" ] ] "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S0021755718307125?idApp=UINPBA000049" "url" => "/00217557/0000009500000003/v1_201905310725/S0021755718307125/v1_201905310725/en/main.assets" ] ] "itemSiguiente" => array:20 [ "pii" => "S2255553618301198" "issn" => "22555536" "doi" => "10.1016/j.jpedp.2018.07.002" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2019-05-01" "aid" => "679" "copyright" => "Sociedade Brasileira de Pediatria" "documento" => "article" "crossmark" => 1 "licencia" => "http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/" "subdocumento" => "sco" "cita" => "J Pediatr (Rio J). 2019;95:260-3" "abierto" => array:3 [ "ES" => true "ES2" => true "LATM" => true ] "gratuito" => true "lecturas" => array:2 [ "total" => 1014 "formatos" => array:3 [ "EPUB" => 82 "HTML" => 604 "PDF" => 328 ] ] "pt" => array:10 [ "idiomaDefecto" => true "cabecera" => "<span class="elsevierStyleTextfn">Editorial</span>" "titulo" => "Metabolic outcomes in very low birthweight and preterm infants in later life" "tienePdf" => "pt" "tieneTextoCompleto" => "pt" "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "260" "paginaFinal" => "263" ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "pt" => array:1 [ "titulo" => "Desfechos metabólicos posteriores em recém‐nascidos de muito baixo peso ao nascer e pré‐termos" ] ] "contieneTextoCompleto" => array:1 [ "pt" => true ] "contienePdf" => array:1 [ "pt" => true ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "Nicholas D. Embleton, Claire Wood" "autores" => array:2 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "Nicholas D." "apellidos" => "Embleton" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "Claire" "apellidos" => "Wood" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "pt" "Traduccion" => array:1 [ "en" => array:9 [ "pii" => "S0021755718306843" "doi" => "10.1016/j.jped.2018.06.002" "estado" => "S300" "subdocumento" => "" "abierto" => array:3 [ "ES" => true "ES2" => true "LATM" => true ] "gratuito" => true "lecturas" => array:1 [ "total" => 0 ] "idiomaDefecto" => "en" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S0021755718306843?idApp=UINPBA000049" ] ] "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S2255553618301198?idApp=UINPBA000049" "url" => "/22555536/0000009500000003/v1_201906040645/S2255553618301198/v1_201906040645/pt/main.assets" ] "pt" => array:13 [ "idiomaDefecto" => true "cabecera" => "<span class="elsevierStyleTextfn">Editorial</span>" "titulo" => "Newborn screening for congenital adrenal hyperplasia: beyond 17‐hydroxyprogesterone concentrations" "tieneTextoCompleto" => true "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "257" "paginaFinal" => "259" ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:3 [ "autoresLista" => "Selma Feldman Witchel" "autores" => array:1 [ 0 => array:3 [ "nombre" => "Selma Feldman" "apellidos" => "Witchel" "email" => array:1 [ 0 => "witchelsf@upmc.edu" ] ] ] "afiliaciones" => array:1 [ 0 => array:2 [ "entidad" => "University of Pittsburgh, Children's Hospital of Pittsburgh of University of Pittsburgh Medical Center (UPMC), Pediatrics, Pittsburgh, Estados Unidos" "identificador" => "aff0005" ] ] ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "pt" => array:1 [ "titulo" => "Triagem neonatal para hiperplasia adrenal congênita: além das concentrações de 17‐Hidroxiprogesterona" ] ] "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As hiperplasias adrenais congênitas (HACs) abrangem um grupo de distúrbios autossômicos recessivos devido a defeitos na esteroidogênese adrenal. O mais comum é a deficiência de 21‐hidroxilase devido a mutações no gene 21‐hidroxilase (<span class="elsevierStyleItalic">CYP21A2</span>). O espectro clínico varia de insuficiência adrenal com risco de vida a sintomas mínimos que dependem das mutações específicas do gene <span class="elsevierStyleItalic">CYP21A2</span>.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a> O fenótipo clínico geralmente reflete a atividade funcional da mutação mais suave. A prevalência das formas clássicas, perdedora de sal e virilização simples, difere entre as populações, varia de aproximadamente 1 em 6.000 na Índia a 1 em 19.000 no Japão.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a> A prevalência de HACs não clássicas ou leves é alta e foi relatada em 1 em 2000 entre brancos nos Estados Unidos.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a></p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O objetivo da pediatria é a prevenção da doença, com o desenvolvimento de vacinas. Outra área de prevenção é o desenvolvimento de programas para triagem e detecção de neonatos para os quais uma intervenção precoce seria benéfica. Na endocrinologia pediátrica, os programas de triagem neonatal (NBS) para detecção de hipotireoidismo congênito fornecem um modelo no qual a intervenção precoce previne resultados precários. Para as HACs, o risco elevado de morbidez e mortalidade nas formas clássicas levou ao desenvolvimento de um ensaio em papel de microfiltro para 17‐OHP em 1977.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a> Posteriormente, os protocolos para HAC dos NBS com base nos ensaios para 17‐OHP foram estabelecidos em mais de 40 países.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As considerações antes de estabelecer um programa de triagem incluem a carga da doença, conhecer a prevalência da doença, a sensibilidade e a especificidade do teste de triagem e as considerações éticas com relação à privacidade e ao consentimento informado.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> Os programas de NBS são obrigados a desenvolver métodos confiáveis para coletar os espécimes de mancha de sangue em papel‐filtro de todos os recém‐nascidos.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> Os espécimes precisam ser coletados e processados em um escopo temporal específico. Os coeficientes de variação intraensaio e interensaio para o teste de laboratório precisam ser baixos. E, por fim, um sistema para localizar e informar os pais e médico(s) adequado(s) é essencial para um programa de NBS válido.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para HACs, o objetivo tem sido identificar os neonatos com as formas perdedora de sal e virilização simples para prevenir morbidez e mortalidade devido à insuficiência adrenal aguda e reconhecer as mulheres afetadas.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> O NBS para HACs também pode identificar indivíduos com HACs não clássicas. Esses indivíduos podem apresentar sintomas mínimos e nunca precisar de terapia de reposição hormonal. Para essas famílias, ter conhecimento do diagnóstico genético pode gerar anos de ansiedade devido à incerteza com relação ao desenvolvimento dos sintomas.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Assim, um desafio da triagem das HACs é garantir sensibilidade máxima (proporção de testes positivos entre todos os indivíduos com a doença), valor preditivo positivo máximo (proporção dos testes positivos verdadeiros entre todos os testes) e especificidade máxima (proporção de testes negativos entre todos os indivíduos não afetados). Por que isso é um obstáculo para o NBS para HACs? Para atingir quase 100% de sensibilidade, o ponto de corte para a 17‐hidroxiprogesterona (17‐OHP) é estabelecido de forma que aproximadamente 1% de todos os testes seja relatado como positivo.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a> No nascimento, as concentrações de 17‐OHP são altas e apresentam queda nas primeiras 48‐72 horas de vida. A coleta precoce do espécime pode, assim, levar a um resultado falso positivo. Os resultados falso positivos (valores elevados de 17‐OHP) podem ocorrer em neonatos prematuros e heterozigotos e estressados.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a> Alguns imunoensaios de 17‐OHP reagem de forma cruzada com outros esteroides, como sulfato de 17‐hidroxipregnenolona e compostos 15β‐hidroxilados, que levam a resultados falso positivos.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a> A maior parte dos ensaios de 17‐OHP é feita com kits comerciais que podem variar devido a diferenças de temperatura sazonais e variações não previstas do kit do fabricante.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a> Os resultados falso positivos geram ansiedade e custos inerentes na avaliação de acompanhamento para excluir o diagnóstico de HACs.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a> Podem ocorrer resultados falso negativos, em geral mais comuns em meninas do que em meninos.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a> O tratamento materno com glicocorticoides também pode levar a resultados falso negativos.</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esses desafios levaram ao desenvolvimento de estratégias destinadas a melhorar o valor preditivo positivo. No estudo transversal de Kopacek et al., seus objetivos foram descrever os resultados de uma triagem de neonatos com HACs incluídos em um programa de saúde pública no Sul do Brasil, para avaliar as características clínicas de neonatos identificados por meio desse programa, e avaliar a utilidade do teste de genética <span class="elsevierStyleItalic">CYP21A2</span> no protocolo de NBS.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> Durante os dois anos desse estudo, 217.965 amostras foram obtidas do 3° ao 40° dia pós‐parto. Um ensaio de imunofluorescência de tempo resolvido foi usado para medir as concentrações de 17‐OHP em manchas de sangue secas. Para minimizar os resultados falso positivos, Kopacek et al. optaram por usar pontos de corte para quatro pesos ao nascer estratificados por experiência brasileira e internacional.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">14,15</span></a> Amostras repetidas foram obtidas geralmente na 3ª semana de idade para neonatos com valores elevados de 17‐OHP ou quando as mães haviam usado corticosteroide na gravidez.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para avaliar o valor de um segundo teste molecular, os autores determinaram o 17‐OHP e o teste genético de <span class="elsevierStyleItalic">CYP21A2</span> na segunda amostra. Eles usaram um ensaio SNaPshot para detectar 12 mutações comuns de <span class="elsevierStyleItalic">CYP21A2</span> e um ensaio de amplificação de múltiplas sondas dependentes de ligação (MLPA) para detectar recombinações.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a> Os valores elevados de 17‐OHP para os pontos de corte de peso ao nascer foram detectados em 147 neonatos. Desses 147 neonatos, 15 casos foram confirmados como HAC clássica. Como seria previsto, os neonatos com HAC clássica apresentaram as concentrações mais elevadas de 17‐OHP em ambos os pontos de tempo. Dos 15 pacientes com HAC clássica, todos foram identificados por NBS antes de o diagnóstico clínico confirmar os benefícios do programa de NBS. Dos 132 resultados positivos restantes da triagem de 17‐OHP, o segundo teste genético revelou que sete neonatos apresentaram HAC não clássica, 14 eram portadores heterozigotos e 96 apresentaram resultados falso positivos. Nessa situação, conhecer o diagnóstico específico pôde direcionar um manejo adequado.</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Kösel et al. também testaram uma segunda abordagem com o uso do teste molecular de <span class="elsevierStyleItalic">CYP21A2</span> para amostras com valores elevados de 17‐OHP e concluíram que, apesar do custo ligeiramente mais elevado, esse paradigma de teste pode diminuir a necessidade de segundas amostras e prevenir a ansiedade dos pais.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a> Contudo, a análise genética molecular pode ser complicada, pois o <span class="elsevierStyleItalic">CYP21A2</span> está localizado em um <span class="elsevierStyleItalic">locus</span> genético complexo fisicamente próximo a um pseudogene não funcional altamente homólogo (<span class="elsevierStyleItalic">CYP21A1P</span>). A maior parte das mutações do <span class="elsevierStyleItalic">CYP21A2</span> associadas às HACs abrange a sequência do <span class="elsevierStyleItalic">CYP21A1P</span> e representa eventos de recombinação (conversão do gene) entre <span class="elsevierStyleItalic">CYP21A2</span> e <span class="elsevierStyleItalic">CYP21A1P</span>. Três genes vizinhos, serina/treonina‐quinase (RP), complemento C4 e tenascina (TNX), mapeiam esse <span class="elsevierStyleItalic">locus</span>. Esses quatro genes formam uma unidade chamada módulo RCCX, que pode ser excluída ou duplicada. Além dessa variação de número de cópias, a homologia de alta sequência entre o gene funcional <span class="elsevierStyleItalic">CYP21A2</span> e seu pseudogene não funcional <span class="elsevierStyleItalic">CYP21A1P</span> complica o teste genético.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a> Discriminar mutações deletérias de variantes de significado dDesconhecido (VSD) descobertas pelo sequenciamento completo do genoma e exoma pode ser problemático.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a> Em alguns casos, vários métodos laboratoriais e genotipagem dos pais são necessários para determina de forma precisa o genótipo de uma criança.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a></p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A coleta de uma segunda amostra de sangue tem sido usada para melhorar os parâmetros de desempenho de NBS. Atualmente, aproximadamente 22% dos neonatos americanos são rotineiramente examinados uma segunda vez; isso melhorou a detecção de neonatos com virilização simples e NCAH.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a> Outros paradigmas envolvem o uso de pontos de corte com base na idade gestacional, coleta de uma segunda amostra para o imunoensaio de 17‐OHP, cromatografia líquida seguida de espectrometria de massa em tandem (LC‐MS/MS), determinação das concentrações de 21‐desoxicortisol ou proporções hormonais, como a proporção de 17‐OHP/11‐desoxicortisol.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">8,22,23</span></a></p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A reflexão sobre os detalhes deste estudo podem fornecer conhecimento e perspectivas adicionais. Dois aspectos deste estudo merecem comentários adicionais: 1) Uso materno de glicocorticóides e 2) Caracterização da variante IVS2‐13A/C><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T. Algumas mães tomavam glicocorticóides (GC) antes do parto. As indicações de uso do GC e o tipo de GC não foram descritos. As mães tomam GC para tratamento pré‐natal para prevenir a virilização genital para neonatos supostamente afetados, para trabalho de parto prematuro iminente ou por outro motivo?</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os autores relataram uma nova variante, IVS2‐13A/C<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>>T em dois indivíduos. Esses pacientes foram chamados como portadores heterozigotos. Essa mutação <span class="elsevierStyleItalic">CYP21A2</span>, IVS2‐13A/C<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>>G, envolve o mesmo nucleotídeo e foi a mutação mais comumente identificada nesta coorte. A mutação A/C<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>>G cria um novo local aceitador de <span class="elsevierStyleItalic">splicing</span> a montante e resulta em <span class="elsevierStyleItalic">splicing</span> aberrante do intron 2, retenção de 19 nucleotídeos intrônicos e um codão de parada prematuro a jusante.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a> Contudo, a possibilidade de a variante A/C<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>>T representar uma variante benigna ou VUS não foi abordada. A caracterização funcional com o uso de estudos com expressão <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> ou análise <span class="elsevierStyleItalic">in silico</span> com o uso de software de previsão de bioinformática pode ser usada para caracterizar a relevância funcional dessa variante intrônica.</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A detecção precoce, a conformação do diagnóstico e o tratamento são benéficos para os indivíduos com as formas perdedora de sal e virilização simples das HACs. Os pediatras, médicos da família, endocrinologistas pediatras, obstetras e neonatologistas precisam ter conhecimento dos programas locais de NBS e entender as limitações atuais dos exames das HACs. O futuro é promissor, pois há a evolução da metodologia para atingir melhores valores preditivos positivos para NBS das HACs.</p><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0005">Conflitos de interesse</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O autor declara não haver conflitos de interesse.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:2 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Conflitos de interesse" ] 1 => array:1 [ "titulo" => "Referências" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "NotaPie" => array:2 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "☆" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara" id="npar0005">Como citar este artigo: Witchel SF. Newborn screening for congenital adrenal hyperplasia: beyond 17‐hydroxyprogesterone concentrations. J Pediatr (Rio J). 2019;95:257–9.</p>" ] 1 => array:2 [ "etiqueta" => "☆☆" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara" id="npar0010">Ver artigo de Kopacek et al. nas páginas 282‐90.</p>" ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Referências" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0015" "bibliografiaReferencia" => array:24 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0125" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Congenital adrenal hyperplasia" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "S.F. Witchel" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/j.jpag.2017.04.001" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Pediatr Adolesc Gynecol" "fecha" => "2017" "volumen" => "30" "paginaInicial" => "520" "paginaFinal" => "534" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28450075" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 1 => array:3 [ "identificador" => "bib0130" "etiqueta" => "2" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Newborn screening for congenital adrenal hyperplasia in India: what do we need to watch out for?" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "R. Kishore Kumar" 1 => "H. Das" 2 => "P. Kini" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1007/s13224-015-0712-y" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Obstet Gynaecol India" "fecha" => "2016" "volumen" => "66" "paginaInicial" => "415" "paginaFinal" => "419" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27821980" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 2 => array:3 [ "identificador" => "bib0135" "etiqueta" => "3" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Revisiting the prevalence of nonclassic congenital adrenal hyperplasia in US Ashkenazi Jews and Caucasians" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "F. Hannah-Shmouni" 1 => "R. Morissette" 2 => "N. Sinaii" 3 => "M. Elman" 4 => "T.R. Prezant" 5 => "W. Chen" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1038/gim.2017.46" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Genet Med" "fecha" => "2017" "volumen" => "19" "paginaInicial" => "1276" "paginaFinal" => "1279" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28541281" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 3 => array:3 [ "identificador" => "bib0140" "etiqueta" => "4" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Microfilter paper method for 17 alpha‐hydroxyprogesterone radioimmunoassay: its application for rapid screening for congenital adrenal hyperplasia" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "S. Pang" 1 => "J. Hotchkiss" 2 => "A.L. Drash" 3 => "L.S. Levine" 4 => "M.I. New" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1210/jcem-45-5-1003" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Clin Endocrinol Metab" "fecha" => "1977" "volumen" => "45" "paginaInicial" => "1003" "paginaFinal" => "1008" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/925125" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 4 => array:3 [ "identificador" => "bib0145" "etiqueta" => "5" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Population screening for genetic disorders in the 21st century: evidence, economics, and ethics" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "S.D. Grosse" 1 => "W.H. Rogowski" 2 => "L.F. Ross" 3 => "M.C. Cornel" 4 => "W.J. Dondorp" 5 => "M.J. Khoury" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1159/000226594" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Public Health Genomics" "fecha" => "2010" "volumen" => "13" "paginaInicial" => "106" "paginaFinal" => "115" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19556749" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 5 => array:3 [ "identificador" => "bib0150" "etiqueta" => "6" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Newborn screening: a complex system that requires a culture of safety" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "E.R. McCabe" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/j.ymgme.2014.03.001" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Mol Genet Metab" "fecha" => "2014" "volumen" => "113" "paginaInicial" => "6" "paginaFinal" => "7" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24726176" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 6 => array:3 [ "identificador" => "bib0155" "etiqueta" => "7" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Nationwide neonatal screening for congenital adrenal hyperplasia in Sweden: a 26‐year longitudinal prospective population‐based study" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "S. Gidlöf" 1 => "A. Wedell" 2 => "C. Guthenberg" 3 => "U. von Döbeln" 4 => "A. Nordenström" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1001/jamapediatrics.2013.5321" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "JAMA Pediatr" "fecha" => "2014" "volumen" => "168" "paginaInicial" => "567" "paginaFinal" => "574" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24733564" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 7 => array:3 [ "identificador" => "bib0160" "etiqueta" => "8" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Neonatal screening for congenital adrenal hyperplasia" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "P.C. White" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1038/nrendo.2009.148" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Nat Rev Endocrinol" "fecha" => "2009" "volumen" => "5" "paginaInicial" => "490" "paginaFinal" => "498" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19690561" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 8 => array:3 [ "identificador" => "bib0165" "etiqueta" => "9" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "17‐Hydroxyprogesterone in premature infants as a marker of intrauterine stress" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "J. Ersch" 1 => "E. Beinder" 2 => "T. Stallmach" 3 => "H.U. Bucher" 4 => "T. Torresani" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "J Perinat Med" "fecha" => "2008" "volumen" => "36" "paginaInicial" => "157" "paginaFinal" => "160" ] ] ] ] ] ] 9 => array:3 [ "identificador" => "bib0170" "etiqueta" => "10" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "The influence of seasonality and manufacturer kit lot changes on 17α‐hydroxyprogesterone measurements and referral rates of congenital adrenal hyperplasia in newborns" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "M. Pearce" 1 => "E. Dauerer" 2 => "A.G. DiRienzo" 3 => "M. Caggana" 4 => "N.P. Tavakoli" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Eur J Pediatr" "fecha" => "2017" "volumen" => "176" "paginaInicial" => "121" "paginaFinal" => "129" ] ] ] ] ] ] 10 => array:3 [ "identificador" => "bib0175" "etiqueta" => "11" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "The impact of false‐positive newborn screening results on families: a qualitative study" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "J.L. Schmidt" 1 => "K. Castellanos-Brown" 2 => "S. Childress" 3 => "N. Bonhomme" 4 => "J.S. Oktay" 5 => "S.F. Terry" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Genet Med" "fecha" => "2012" "volumen" => "14" "paginaInicial" => "76" "paginaFinal" => "80" ] ] ] ] ] ] 11 => array:3 [ "identificador" => "bib0180" "etiqueta" => "12" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Newborn screening for congenital adrenal hyperplasia in New York State" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "M. Pearce" 1 => "L. DeMartino" 2 => "R. McMahon" 3 => "R. Hamel" 4 => "B. Maloney" 5 => "D.M. Stansfield" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/j.ymgmr.2016.02.005" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Mol Genet Metab Rep" "fecha" => "2016" "volumen" => "7" "paginaInicial" => "1" "paginaFinal" => "7" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27331001" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 12 => array:3 [ "identificador" => "bib0185" "etiqueta" => "13" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Clinical and molecular profile of newborns with confirmed or suspicious congenital adrenal hyperplasia detected after a public screening program implementation" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "C. Kopacek" 1 => "M.J. Prado" 2 => "C.M. da Silva" 3 => "S.M. de Castro" 4 => "L.A. Beltrão" 5 => "P.R. Vargas" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "J Pediatr (Rio J)" "fecha" => "2019" "volumen" => "95" "paginaInicial" => "282" "paginaFinal" => "290" ] ] ] ] ] ] 13 => array:3 [ "identificador" => "bib0190" "etiqueta" => "14" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Neonatal 17‐hydroxyprogesterone levels adjusted according to age at sample collection and birthweight improve the efficacy of congenital adrenal hyperplasia newborn screening" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "G.Y. Hayashi" 1 => "D.F. Carvalho" 2 => "M.C. de Miranda" 3 => "C. Faure" 4 => "C. Vallejos" 5 => "V.N. Brito" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Clin Endocrinol (Oxf)" "fecha" => "2017" "volumen" => "86" "paginaInicial" => "480" "paginaFinal" => "487" ] ] ] ] ] ] 14 => array:3 [ "identificador" => "bib0195" "etiqueta" => "15" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Screening for congenital adrenal hyperplasia: adjustment of 17‐hydroxyprogesterone cut‐off values to both age and birth weight markedly improves the predictive value" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "B. Olgemöller" 1 => "A.A. Roscher" 2 => "B. Liebl" 3 => "R. Fingerhut" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1210/jc.2002-021732" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Clin Endocrinol Metab" "fecha" => "2003" "volumen" => "88" "paginaInicial" => "5790" "paginaFinal" => "5794" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14671170" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 15 => array:3 [ "identificador" => "bib0200" "etiqueta" => "16" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Development of CYP21A2 genotyping assay for the diagnosis of congenital adrenal hyperplasia" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "M.J. Prado" 1 => "S.M. de Castro" 2 => "C. Kopacek" 3 => "M.P. de Mello" 4 => "T. Rispoli" 5 => "T. Grandi" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1007/s40291-017-0296-6" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Mol Diagn Ther" "fecha" => "2017" "volumen" => "21" "paginaInicial" => "663" "paginaFinal" => "675" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28819757" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 16 => array:3 [ "identificador" => "bib0205" "etiqueta" => "17" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Rapid second‐tier molecular genetic analysis for congenital adrenal hyperplasia attributable to steroid 21‐hydroxylase deficiency" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "S. Kösel" 1 => "S. Burggraf" 2 => "R. Fingerhut" 3 => "H.G. Dörr" 4 => "A.A. Roscher" 5 => "B. Olgemöller" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1373/clinchem.2004.042416" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Clin Chem" "fecha" => "2005" "volumen" => "51" "paginaInicial" => "298" "paginaFinal" => "304" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15608154" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 17 => array:3 [ "identificador" => "bib0210" "etiqueta" => "18" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Comprehensive mutation analysis of the CYP21A2 gene: an efficient multistep approach to the molecular diagnosis of congenital adrenal hyperplasia" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "Z. Xu" 1 => "W. Chen" 2 => "D.P. Merke" 3 => "N.B. McDonnell" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "J Mol Diagn" "fecha" => "2013" "volumen" => "15" "paginaInicial" => "745" "paginaFinal" => "753" ] ] ] ] ] ] 18 => array:3 [ "identificador" => "bib0215" "etiqueta" => "19" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "CYP21A2 mutation update: comprehensive analysis of databases and published genetic variants" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "L. Simonetti" 1 => "C.D. Bruque" 2 => "C.S. Fernández" 3 => "B. Benavides-Mori" 4 => "M. Delea" 5 => "J.E. Kolomenski" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1002/humu.23351" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Hum Mutat" "fecha" => "2018" "volumen" => "39" "paginaInicial" => "5" "paginaFinal" => "22" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29035424" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 19 => array:3 [ "identificador" => "bib0220" "etiqueta" => "20" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Genes, pseudogenes and like genes: the case of 21‐hydroxylase in Italian population" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "P. Concolino" 1 => "E. Mello" 2 => "A. Minucci" 3 => "B. Giardina" 4 => "E. Capoluongo" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/j.cca.2013.05.019" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Clin Chim Acta" "fecha" => "2013" "volumen" => "424" "paginaInicial" => "85" "paginaFinal" => "89" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23721949" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 20 => array:3 [ "identificador" => "bib0225" "etiqueta" => "21" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Congenital adrenal hyperplasia cases identified by newborn screening in one‐ and two‐screen states" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "P.K. Held" 1 => "S.K. Shapira" 2 => "C.F. Hinton" 3 => "E. Jones" 4 => "W.H. Hannon" 5 => "J. Ojodu" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/j.ymgme.2015.08.004" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Mol Genet Metab" "fecha" => "2015" "volumen" => "116" "paginaInicial" => "133" "paginaFinal" => "138" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26296712" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 21 => array:3 [ "identificador" => "bib0230" "etiqueta" => "22" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Neonatal mass screening for 21‐hydroxylase deficiency" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "T. Tajima" 1 => "M. Fukushi" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Clin Pediatr Endocrinol" "fecha" => "2016" "volumen" => "25" "paginaInicial" => "1" "paginaFinal" => "8" ] ] ] ] ] ] 22 => array:3 [ "identificador" => "bib0235" "etiqueta" => "23" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Utility of a precursor‐to‐product ratio in the evaluation of presumptive positives in newborn screening of congenital adrenal hyperplasia" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "P.Y. Tieh" 1 => "J.K. Yee" 2 => "R.A. Hicks" 3 => "C.S. Mao" 4 => "W.N. Lee" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1038/jp.2016.223" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Perinatol" "fecha" => "2017" "volumen" => "37" "paginaInicial" => "283" "paginaFinal" => "287" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27929529" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 23 => array:3 [ "identificador" => "bib0240" "etiqueta" => "24" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Phenotypic heterogeneity associated with the splicing mutation in congenital adrenal hyperplasia due to 21‐hydroxylase deficiency" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "S.F. Witchel" 1 => "D.K. Bhamidipati" 2 => "E.P. Hoffman" 3 => "J.B. Cohen" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1210/jcem.81.11.8923864" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Clin Endocrinol Metab" "fecha" => "1996" "volumen" => "81" "paginaInicial" => "4081" "paginaFinal" => "4088" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8923864" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "pt" "url" => "/22555536/0000009500000003/v1_201906040645/S2255553618301356/v1_201906040645/pt/main.assets" "Apartado" => array:4 [ "identificador" => "24843" "tipo" => "SECCION" "en" => array:2 [ "titulo" => "Editorial" "idiomaDefecto" => true ] "idiomaDefecto" => "en" ] "PDF" => "https://static.elsevier.es/multimedia/22555536/0000009500000003/v1_201906040645/S2255553618301356/v1_201906040645/pt/main.pdf?idApp=UINPBA000049&text.app=https://jped.elsevier.es/" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S2255553618301356?idApp=UINPBA000049" ]
| Ano/Mês | Html | Total | |
|---|---|---|---|
| 2024 Novembro | 7 | 3 | 10 |
| 2024 Outubro | 42 | 16 | 58 |
| 2024 Setembro | 29 | 23 | 52 |
| 2024 Agosto | 32 | 28 | 60 |
| 2024 Julho | 31 | 40 | 71 |
| 2024 Junho | 20 | 45 | 65 |
| 2024 Maio | 18 | 13 | 31 |
| 2024 Abril | 25 | 23 | 48 |
| 2024 Março | 50 | 22 | 72 |
| 2024 Fevereiro | 45 | 22 | 67 |
| 2024 Janeiro | 23 | 19 | 42 |
| 2023 Dezembro | 14 | 27 | 41 |
| 2023 Novembro | 20 | 30 | 50 |
| 2023 Outubro | 48 | 40 | 88 |
| 2023 Setembro | 26 | 33 | 59 |
| 2023 Agosto | 19 | 14 | 33 |
| 2023 Julho | 44 | 12 | 56 |
| 2023 Junho | 36 | 8 | 44 |
| 2023 Maio | 19 | 16 | 35 |
| 2023 Abril | 21 | 9 | 30 |
| 2023 Março | 44 | 27 | 71 |
| 2023 Fevereiro | 18 | 15 | 33 |
| 2023 Janeiro | 20 | 14 | 34 |
| 2022 Dezembro | 46 | 24 | 70 |
| 2022 Novembro | 31 | 26 | 57 |
| 2022 Outubro | 42 | 40 | 82 |
| 2022 Setembro | 28 | 43 | 71 |
| 2022 Agosto | 21 | 31 | 52 |
| 2022 Julho | 33 | 41 | 74 |
| 2022 Junho | 56 | 24 | 80 |
| 2022 Maio | 69 | 25 | 94 |
| 2022 Abril | 55 | 37 | 92 |
| 2022 Março | 92 | 44 | 136 |
| 2022 Fevereiro | 82 | 25 | 107 |
| 2022 Janeiro | 62 | 23 | 85 |
| 2021 Dezembro | 31 | 24 | 55 |
| 2021 Novembro | 42 | 21 | 63 |
| 2021 Outubro | 15 | 19 | 34 |
| 2021 Setembro | 9 | 12 | 21 |
| 2021 Agosto | 7 | 12 | 19 |
| 2021 Julho | 8 | 8 | 16 |
| 2021 Junho | 17 | 16 | 33 |
| 2021 Maio | 18 | 21 | 39 |
| 2021 Abril | 14 | 17 | 31 |
| 2021 Março | 21 | 18 | 39 |
| 2021 Fevereiro | 8 | 20 | 28 |
| 2021 Janeiro | 16 | 21 | 37 |
| 2020 Dezembro | 13 | 23 | 36 |
| 2020 Novembro | 15 | 29 | 44 |
| 2020 Outubro | 8 | 9 | 17 |
| 2020 Setembro | 13 | 18 | 31 |
| 2020 Agosto | 10 | 12 | 22 |
| 2020 Julho | 6 | 8 | 14 |
| 2020 Junho | 8 | 10 | 18 |
| 2020 Maio | 10 | 3 | 13 |
| 2020 Abril | 8 | 10 | 18 |
| 2020 Março | 8 | 15 | 23 |
| 2020 Fevereiro | 11 | 11 | 22 |
| 2020 Janeiro | 18 | 10 | 28 |
| 2019 Dezembro | 15 | 32 | 47 |
| 2019 Novembro | 16 | 5 | 21 |
| 2019 Outubro | 25 | 16 | 41 |
| 2019 Setembro | 35 | 15 | 50 |
| 2019 Agosto | 29 | 19 | 48 |
| 2019 Julho | 108 | 42 | 150 |
| 2019 Junho | 116 | 76 | 192 |
| 2019 Maio | 14 | 13 | 27 |
| 2019 Abril | 18 | 10 | 28 |
| 2019 Março | 5 | 4 | 9 |
| 2019 Fevereiro | 2 | 3 | 5 |
| 2019 Janeiro | 6 | 4 | 10 |
| 2018 Dezembro | 11 | 12 | 23 |
| 2018 Novembro | 10 | 5 | 15 |
| 2018 Outubro | 18 | 11 | 29 |
Mostrar tudo
