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A SN pode ser causada por lesão renal primária, denominada síndrome nefrótica idiopática (SNI), ou estar relacionada a doenças sistêmicas.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155">1</a>Há comprovação do importante papel das alterações no sistema imunológico no desencadeamento e na manutenção da SNI.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0160">2–5</a> Essas alterações incluem a resposta dos linfócitos T em pacientes com SNI,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160">2</a> uma possível contribuição das citocinas na fisiopatologia da SNI,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165">3</a> a possibilidade de um fator de permeabilidade circulante que foi relacionado à recidiva da doença após transplante renal e a melhoria clínica dos pacientes após tratamento com corticosteroides e medicamentos imunossupressores.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170">4</a> Contudo, além dos avanços em pesquisa sobre a SNI nas últimas décadas, principalmente no campo de imunologia, sua fisiopatologia continua a ser totalmente abordada.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175">5</a>Várias alterações imunológicas foram detectadas em pacientes com SNI.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175">5</a> Há relatos de expressão alterada de citocina/quimiocina que incluem interleucina (IL)‐2, IL‐10, IL‐4 e IL‐8, bem como alterações nas células TCD8+ e TCD4+ de pacientes com SNI.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0160">2,6–10</a> A IL‐2 e o fator de necrose tumoral alfa (TNF‐α) são considerados possíveis fatores patogênicos subjacentes aos mecanismos de lesão renal em pacientes com SNI.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0205">11,12</a> Por exemplo, a infusão de TNF‐α em ratos com SN causou aumento da proteinúria, dependente da dose, paralelamente ao comprometimento do estado clínico.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215">13</a> É importante destacar que o aumento dos níveis plasmáticos de TNF‐α em pacientes com SNI associado ao aumento nos níveis plasmáticos de IL‐2 e a seu receptor solúvel (sIL‐2R) e IFN‐γ durante as recaídas da SN em pacientes sensíveis a esteroides, sugere um padrão pró‐inflamatório ou de resposta imune das células T auxiliares 1.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220">14</a> Por outro lado, um desequilíbrio entre os padrões de resposta imune Th1 e Th2 foi relatado na SNI, com uma tendência de alteração no perfil Th2.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165">3,15</a>Com base no conceito de que a SNI e sua progressão podem estar associados ao desequilíbrio da resposta imune, neste estudo investigamos a expressão das citocinas pró e anti‐inflamatórias em diferentes subpopulações leucocitárias do sangue periférico de pacientes com SNI. Avaliamos também se essas alterações no perfil das células imunes estiveram relacionadas à persistência da proteinúria.Pacientes e métodosModelo do estudoEste estudo transversal usou uma amostra de conveniência de 44 pacientes pediátricos com SNI e oito crianças saudáveis pareadas por sexo e idade como um grupo de controle. Os pacientes com SNI foram regularmente acompanhados na Unidade de Nefrologia Pediátrica de nossa instituição de 2014 a 2016. Os critérios de diagnóstico da SNI tiveram como base as Orientações de Prática Clínica para Glomerulonefrite do KDIGO.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230">16</a> Nossa Unidade de Nefrologia Pediátrica foi estabelecida em 1980 e acompanhou aproximadamente 300 crianças com síndrome nefrótica, de acordo com um protocolo sistemático que inclui definição da etiologia da doença, avaliação do curso clínico e alterações laboratoriais, instituição de tratamento e indicação de biópsia renal com base nos achados clínicos (sem resposta ao corticosteroide) e laboratoriais.Pacientes com SNIOs critérios de inclusão incluíram crianças e adolescentes com SNI bem estabelecida com função renal ainda preservada, acompanhadas de 2014 a 2016, cujos pais forneceram seu consentimento para participar do protocolo do estudo. As crianças e os adolescentes com formas congênitas ou secundárias de síndrome nefrótica e pacientes com SNI em estágios 2‐5 de doença renal crônica foram automaticamente excluídos do estudo.Grupo de controleO grupo de controle consistiu de indivíduos saudáveis pareados por sexo e idade de nosso Centro Pediátrico de Atenção Primária. O status saudável foi determinado por meio do histórico de saúde dos indivíduos e relato dos pais ou autorrelato para descartar a presença de doenças crônicas ou agudas.Aspectos éticosO Comitê de Ética de nossa instituição aprovou o estudo. O consentimento informado foi obtido dos pais de todos os indivíduos incluídos. O protocolo de pesquisa não interferiu em qualquer recomendação ou prescrição médica. As amostras de sangue no grupo de controle foram coletadas simultaneamente a outros exames de sangue de rotina. O acompanhamento dos pacientes com SNI e controles saudáveis foi garantido mesmo em caso de recusa a participar do estudo.Protocolo do estudoCom base nos níveis de proteinúria no momento da coleta de sangue, os pacientes com SNI foram subdivididos em dois grupos. Os pacientes com excreção de proteína na urina de 24 horas igual ou superior a 300mg/24h foram considerados em remissão parcial e alocados ao grupo chamado proteinúria persistente (PP, n=17) e os com proteinúria inferior a 300mg/24h considerados em remissão completa e classificados como proteinúria baixa (PB, n=27). Esse ponto de corte para proteinúria teve como base as Orientações de Prática Clínica para Glomerulonefrite do KDIGO.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230">16</a>As características clínicas e medições casuais foram obtidas ao mesmo tempo da coleta de sangue e urina de 24 horas. As variáveis clínicas analisadas foram idade, sexo, estatura, peso, índice de massa corporal e pressão arterial sistólica e diastólica. Em pacientes com SNI, os níveis séricos de ureia, creatinina, albumina, colesterol, triglicerídeos e ácido úrico foram avaliados com a mesma amostra de sangue coletada para as medições de células do sistema imunológico. A determinação da excreção de proteína de 24 horas também foi feita simultaneamente às medições sanguíneas. A Taxa de Filtração Glomerular (TFG) foi estimada com a fórmula convencional de Schwartz et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235">17</a> em pacientes com SNI e controles saudáveis. Os resultados da biópsia renal e das medicações usadas no momento da amostragem de sangue também foram informados (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabela 1</a>).<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia>Amostragem de sangueAs amostras de sangue foram coletadas em tubos estéreis que contêm ácido etilenodiamino tetra‐acético (EDTA) e heparina. As amostras de sangue coletadas em tubos com EDTA foram usadas imediatamente na análise ex vivo de populações e subpopulações de leucócitos por citometria de fluxo.As amostras de sangue coletadas em tubos que contêm heparina foram imediatamente usadas para cultura de células e análise subsequente de citocinas intracelulares.Contagem de leucócitos do sangue periféricoOs leucócitos no sangue foram contados com um contador de células CC‐550 CELM (CELM, Barueri, SP, Brasil). As contagens de leucócitos diferenciais foram feitas em esfregaços de sangue com um microscópio óptico (Olympus‐BX41 TF, Japão) após coloração May‐Grunwald‐Giemsa.Coloração da superfície celular e análise de citometria de fluxoAs amostras de sangue periférico (50μL/amostra) foram incubadas com anticorpo monoclonal para os seguintes marcadores de superfície: anti‐CD3, anti‐CD4, anti‐CD8 (Becton & Dickinson, San Jose, CA, EUA), anti‐CD80 e anti‐CD18 (Caltag‐Medsystems Limited, Buckingham, Inglaterra) conjugado com fluoresceína fico eritrina (PE), isotiocianato (FITC) ou biotina no escuro por 30 minutos em temperatura ambiente. Após incubação, os eritrócitos foram lisados com solução Optilyse‐B (Immunotec, EUA). As células foram lavadas duas vezes em 1mL e solução salina tamponada com fosfato fria (PBS, pH 7,4). Os anticorpos biotinilados foram revelados com estreptavidina‐FITC (Becton & Dickinson, San Jose, CA, EUA). Foram usados os seguintes anticorpos contra proteínas humanas: anti‐CD3 FITC (clone: UCHT1) e anti‐CD8 FITC (clone: HIT8a) (Bio‐Legend, CA, EUA); anti‐CD4 FITC (clone: RPA‐T4) e anti‐CD19 FITC (clone: HIB19) da BD Pharmigen; anti‐CD56 PE (clone: B159), anti‐CD19 PE (clone: HIB19), anti‐CD4 PE (clone: L120) e anti‐CD8 PE (clone: HIT8a) fornecidos pela BD Biosciences (Becton & Dickinson, San Diego, CA, EUA). A coleta de dados foi feita com FACScan (Becton & Dickinson, San Diego, CA, EUA). A coleta de células foi processada e analisada com o software Cell Quest (Becton & Dickinson, San Jose, CA, EUA). O total de linfócitos T (CD3+), os linfócitos T auxiliares (CD3+CD4+), os linfócitos T citotóxico (CD3+CD8+), os linfócitos B (CD3+CD19+), as células com fenótipo de Exterminadoras Naturais (NK, CD3‐CD56+) e as células com fenótipo de Exterminadoras Naturais T (NKT, CD3+CD56+) foram analisados com modelos de fluorescência de pontos após a seleção da população de células de interesse com base no tamanho e na granulosidade de células (gráfico de SSC em comparação com FSC). Essas células foram então analisadas por sua expressão [frequência e intensidade média de fluorescência (IMF)] de determinado marcador com histogramas com marcadores estabelecidos com base em controles de isotipo negativo.Análise da citocina intracelular em leucócitosPara fazer a análise de perfil da citocina em diferentes populações de leucócitos, 500μL de sangue periférico foram acrescentados a 500μL de meio de cultura de RPMI‐1640 (Sigma‐Aldrich®, EUA) em dois tubos separados. O primeiro tubo continha cultura não estimulada chamada de cultura controle e o segundo tubo continha cultura não especificamente estimulada com acetato de miristato de forbol (AMF) e 25 ng/mL e 1,0μL de ionomicina a 1 ng/mL. Nos dois tubos, 10μL de Brefeldin‐A em 1mg/mL foram adicionados para manter as citocinas no compartimento intracelular. As amostras foram então incubadas por quatro horas a 37°C em uma incubadora umidificada com 5% de CO2. Após incubação, foi adicionado EDTA (20nM) seguido de nova incubação por 15 minutos. As amostras foram lavadas com PBS (0,015M PBS, pH 7,4 com 0,5% de albumina sérica bovina e 0,1% de azida de sódio) e incubadas por 30 minutos, longe da luz, em temperatura ambiente, com anticorpos monoclonais específicos para marcadores de superfície celular: FITC‐anti‐CD4, FITC anti‐CD8 e FITC anti‐CD19.Após essa etapa, os eritrócitos foram lisados com 2mL de solução Optilyse‐B (Immunotec, EUA) por 10 minutos. Então, as amostras foram centrifugadas em temperatura ambiente e, posteriormente, os leucócitos foram permeabilizados com solução de PBS (0,015M PBS, pH 7,4 com 0,5% de albumina sérica bovina, 0,1% de azida de sódio e 0,5% de saponina). Após permebialização, essas células foram incubadas por 30 minutos em temperatura ambiente no escuro, com anticorpos monoclonais específicos contra citocinas: TNF‐α anti‐PE (clone: MAb11), anti‐IL10 PE (clone: JES3‐9D7), anti‐IFN‐γ PE (clone: 4S.B3) e anti‐IL13 PE (clone: JES10‐5A2) (BioLegend, CA, EUA); anti‐IL17 PE (clone: eBio64DEC17) Biosciences; anti‐IL6 PE (clone: 1936) (R&D Systems, MN, EUA) e anti‐IL4 PE (clone: 8D4‐8 BD) (BD Pharmingen, CA, EUA). As amostras foram avaliadas para os parâmetros de produção celular de fenótipo e citocina pela aquisição de 30.000 eventos. As análises foram feitas com o software Cell Quest (Becton & Dickinson, San Jose, CA, EUA). O perfil de citocina foi expresso como a diferença (delta) entre o percentual de células manchadas para citocinas intracelulares obtido em culturas não estimuladas e culturas estimuladas com AMF.Análise de dados e avaliação estatísticaOs resultados obtidos foram apresentados como média±erro‐padrão da média (EPM) ou mediana e intervalos interquartis. Todos os dados foram testados para normalidade pelo teste de Shapiro‐Wilk. Para variáveis normalmente distribuídas, as diferenças foram comparadas pelo teste t de Student não pareado ou análise de variância (Anova). O pós‐teste de Bonferroni foi usado para comparações múltiplas. Em caso de variáveis com distribuição não gaussiana, as diferenças foram analisadas pelo teste U de Mann‐Whitney ou teste não paramétrico de Kruskal‐Wallis. Todos os testes estatísticos foram bicaudais, com um nível de significância de α=0,05. As análises estatísticas foram feitas com o software SPSS (IBM SPSS Statistics for Windows, Version 22.0. NY, EUA) e a versão GraphPad Prism 5.0 (GraphPad Software, Inc., La Jolla, CA, EUA).ResultadosCaracterísticas e medições casuais dos indivíduosO grupo de controle (n=8) incluiu cinco meninos e três meninas entre 6,1 e 13,5 anos. Os valores médios de peso, estatura, índice de massa corporal, pressões sistólicas e diastólicas e parâmetros da função renal estavam dentro do normal (dados não mostrados).Os pacientes com SNI foram divididos de acordo com o nível de proteinúria no momento da amostragem sanguínea (PP ou PB). As características clínicas e laboratoriais de cada subgrupo no momento da amostragem sanguínea são mostradas na <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabela 1</a>. Nenhuma diferença foi detectada na idade, na distribuição por sexo e nos níveis de azoto (ureia e creatinina). Contudo, o grupo de PP apresentou aumento nos níveis séricos de colesterol e triglicerídeos e redução significativa de albumina sérica em comparação com o grupo de PB (p<0,05). Conforme esperado, o grupo de PP apresentou proteinúria significativamente maior e 15 dos 17 pacientes no grupo de PP (88,2%) mostraram valores de proteinúria acima de 600mg/24h. Conforme mencionado anteriormente, a doença ficou em remissão em todos os pacientes do grupo de PB. Por outro lado, todos os pacientes do grupo de PP tiveram recaída (88,2%) ou doença parcialmente remitida (11,8%), pois os níveis de proteinúria sempre estiveram acima de 300mg/24h em todos eles.Com relação ao tratamento, 14 dos 27 pacientes (51,8%) do grupo de PB não receberam qualquer tipo de medicação, ao passo que todos os pacientes do grupo de PP precisaram de pelo menos uma medicação como tentativa de controle da proteinúria. Além disso, 25 dos 27 pacientes do grupo de PB (88,2%) se mostraram sensíveis a esteroides. Apenas dois pacientes com PB foram tratados com ciclosporina devido à dependência a esteroides. Em contraste acentuado, 14 dos 17 pacientes (82,3%) no grupo de PP recebiam ciclosporina, de forma isolada ou em associação com inibidores do Sistema Renina‐Angiotensina (SRA), devido à resistência a esteroides. Apenas três pacientes do grupo de PP mostraram resposta parcial à administração de esteroides. Conforme esperado, todos os pacientes do grupo de PP foram submetidos a biópsias renais, que mostraram esclerose segmentar focal em 13 pacientes (76,5%) e proliferação mesangial difusa nos quatro restantes (23,5%). No grupo de PB, apenas dois pacientes foram submetidos a biópsia, devido à dependência aos esteroides e ao padrão histológico comprovado em alteração mínima na síndrome nefrótica em um e proliferação mesangial difusa em outro.Contagem de leucócitos do sangue periféricoConforme mostrado na <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabela 2</a>, nenhuma diferença significativa foi encontrada nas contagens totais de leucócitos ou nas populações específicas de leucócitos (monócitos, neutrófilos e linfócitos) de pacientes com SNI em comparação com o grupo de controle. Nenhuma diferença foi detectada na comparação entre os grupos de PP e PB. Resultados semelhantes foram obtidos para as comparações entre os percentuais de linfócitos T‐CD4+e T‐CD8+nesses grupos (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabela 2</a>). Por outro lado, os pacientes com SNI apresentaram menores frequências de linfócitos B, células NK e células NKT em comparação com os controles. Além disso, os pacientes com SNI com PP apresentaram menores frequências de linfócitos B em células NK e NKT em comparação com o grupo de controle, ao passo que nos pacientes com PB apenas os linfócitos B se mostraram significativamente reduzidos em comparação com os controles (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabela 2</a>).<elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia>Análise da citocina intracelular em leucócitosOs percentuais de TCD4+, TCD8+e linfócitos B que expressam citocinas após estimulação com AMF foram comparados em pacientes com SNI e no grupo de controle. A análise de citocina em linfócitos T‐CD4+ revelou que os pacientes com SNI apresentaram aumento significativo na frequência de células que expressam TNF‐α em comparação com os controles (SNI: 13,94±1,06 em comparação com os controles: 8,74±1,92%, p <0,05). Os pacientes com SNI também mostraram uma redução no percentual de linfócitos TCD8+ que expressam IFN‐γ em comparação com os controles (SNI: 5,61±0,83% em comparação com os controles: 19,46±3,91%, p <0,05). Não foi detectada outra diferença.As comparações entre o percentual de TCD4+, TCD8+e linfócitos B que expressam citocinas após estimulação com AMF no grupo de controle e em pacientes com SNI com PP e com PB estão na <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>. Em pacientes com SNI com PP que apresentaram percentuais significativamente maiores de células TCD4+ que expressam IFN‐γ (6,58±0,89%), TNF‐α (14,43±1,18%) e IL‐17 (1,58±0,32%) em comparação com o grupo de controle (3,47±0,82, 8,74±1,92% e 0,55±0,18, respectivamente, <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>). Os pacientes do grupo PP também apresentaram aumento significativo no percentual de células TCD8+que expressam TNF‐α (10,37±1,75%) em comparação com os pacientes do grupo de PB (6,43±0,91%) e controles (4,72±0,90%) (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>). Por outro lado, o percentual de células TCD8+ que expressam IFN‐γ foi significativamente menor nos grupos de PB (4,75±0,78%) e PP (7,12%±1,8%) em comparação com os controles (19,46±3,91%) (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>).<elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia>DiscussãoOs mecanismos moleculares e celulares subjacentes à SNI continuam incertos. Contudo, uma comprovação emergente foi destacada como um papel no sistema imunológico na patogênese dessa doença.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175">5</a> No estudo atual, os pacientes com SNI apresentaram uma redução significativa de linfócitos B, células NK e NKT no sangue periférico, caso comparados com controles saudáveis pareados por idade e sexo. Nossos resultados estão em linha com estudos anteriores que mostram o envolvimento nessas células imunes na SNI.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0240">18–20</a> Para comparar a doença recidivada ou a falta de resposta à medicação com a doença em remissão, os pacientes com SNI foram divididos nos grupos de PP ou PB com base nos níveis de proteinúria no momento da amostragem de sangue. É importante destacar que, neste trabalho, pela primeira vez, a diminuição de linfócitos B depende dos níveis de proteinúria, ao passo que a redução das frequências de células NK e NKT foi associada a recaída na SNI ou recaída parcial. Nossos achados indicam que essa população de células pode ser marcadora da atividade da doença.Foi relatado que os mediadores inflamatórios, inclusive as citocinas, desempenham um papel na fisiopatologia da SNI e podem contribuir para a proteinúria e o dano glomerular.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165">3,13</a> Há comprovação de que as células T mediaram o dano renal por meio da liberação desses mediadores inflamatórios.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165">3,21</a> Dessa forma, descobrimos que os pacientes com SNI apresentaram maiores frequências de células TCD4+ que expressam a citocina inflamatória TNF‐α, em comparação com crianças saudáveis. Curiosamente, eles também apresentaram menores linfócitos TCD8+ que expressam IFN‐γ. Nos últimos anos, a comprovação emergente corroborou um papel de desequilíbrio nas respostas inflamatórias Th1/Th2 na fisiopatologia da SNI, com alteração com relação ao perfil Th2. Por exemplo, a aumento da expressão de citocinas Th2, como IL‐4, IL‐10 e IL‐13, antecedeu a ocorrência da doença em estudos clínicos e experimentais.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0225">15,22,23</a> Contudo, é importante observar que as citocinas Th1, inclusive IL‐2, IFN‐γ e TNF‐α, também foram associadas à SN, o que corroborou nossos achados.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0210">12,14,24</a> As diferenças metodológicas, inclusive a população de pacientes e as técnicas usadas para medir os níveis de citocina, poderão representar resultados conflitantes.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165">3</a>Também mostramos que um estímulo não específico com AMF das células imunes de pacientes com PP revelaram um aumento significativo das células TCD4+ que expressam as citocinas inflamatórias IL‐17, IFN‐γ e TNF‐α, bem como os linfócitos TCD8+ que expressam TNF‐α. Corroborando nossos achados, o aumento na expressão de mRNA para IL‐17 nas células mononucleares do sangue periférico e rim, bem como maiores níveis séricos de citocinas inflamatórias, IL1‐ß e IL‐6, foi anteriormente relatado em pacientes pediátricos com SNI.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275">25</a> Contudo, os autores não avaliaram a influência das citocinas medidas nos níveis de proteinúria.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280">26</a> Sabe‐se que os mediadores inflamatórios, principalmente TNF‐α, aumentam a excreção de proteína na urina em modelos de roedores.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0285">27,28</a> Contudo, ainda faltam dados sobre os pacientes. No melhor de nosso conhecimento, nosso estudo é o primeiro a fornecer comprovação de que o aumento na expressão de citocinas inflamatórias em células do sistema imunológico pode estar associado à melhoria na proteinúria em pacientes com SNI, que, por sua vez, pode influenciar a atividade da doença e o prognóstico.Os corticosteroides são a primeira linha de medicamentos imunossupressores para o tratamento de SNI.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290">28</a> Os pacientes pediátricos com SNI tratados com corticoides apresentaram uma supressão precoce e reversível na população de células T, seguida por uma depressão persistente nos números de células B mesmo com interrupção do medicamento.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295">29</a> Também foi relatado que as terapias imunossupressoras melhoraram a função renal e a redução na proteinúria em pacientes com glomeruloesclerose segmentar focal.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300">30</a> Curiosamente, neste estudo, os corticosteroides e a ciclosporina não conseguiram suprimir completamente a expressão de citocinas inflamatórias por linfócitos T, principalmente em pacientes com PP. O perfil inflamatório de células imunes de pacientes com SNI pode contribuir, pelo menos em parte, para a persistência e/ou recidiva de proteinúria e, por fim, para a resposta inadequada a esteroides, conforme hipotetizado na <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>.<elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia>Estamos cientes das limitações associadas ao modelo transversal de nosso estudo. A possível principal fraqueza foi o uso de uma amostra de conveniência, que torna a homogeneidade entre os grupos selecionados muito difícil de atingir, pois a presença e o uso anterior de medicamentos imunossupressores podem interferir nas medições de citocina e quimiocina. Além disso, o tamanho de nosso grupo de controle foi reduzido devido à dificuldade de recrutamento de pacientes saudáveis para amostragem de sangue simultaneamente às coletas de sangue dos pacientes. Contudo, alguns aspectos do estudo podem aumentar a força de nossos achados, inclusive o uso de critérios de inclusão e exclusão estritamente definidos e do protocolo bem estabelecido para medições de citometria de fluxo.Fornecemos a primeira comprovação de que os pacientes pediátricos com SNI apresentaram um perfil inflamatório, apesar do uso de terapia com esteroides ou ciclosporina, que foram associados a aumento nos níveis de proteinúria. Por fim, identificamos células imunes que expressam citocinas inflamatórias, principalmente TNF‐α, como possíveis marcadores de atividade da doença, pavimentamos uma estrada para o desenvolvimento de novos alvos terapêuticos.FinanciamentoEste estudo foi parcialmente financiado pela Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (Capes),pelo Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq), Brasil - número de concessão470472/2014-6 e número de concessão 460334/2014-0) - e Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de Minas Gerais (Fapemig), Brasil - número de concessão PPM-00555-15.Conflitos de interesseOs autores declaram não haver conflitos de interesse.AgradecimentosEste trabalho foi financiado por FAPEMIG (Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de Minas Gerais, Brasil),CAPES (Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior), CNPq (Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico, Brasil)." "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:12 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres1098764" "titulo" => "Abstract" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0005" "titulo" => "Objective" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0010" "titulo" => "Methods" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0015" "titulo" => "Results" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0020" "titulo" => "Conclusion" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1040139" "titulo" => "Keywords" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "xres1098763" "titulo" => "Resumo" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0025" "titulo" => "Objetivo" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0030" "titulo" => "Métodos" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0035" "titulo" => "Resultados" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0040" "titulo" => "Conclusão" ] ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1040138" "titulo" => "Palavras‐chave" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introdução" ] 5 => array:3 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Pacientes e métodos" "secciones" => array:8 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Modelo do estudo" "secciones" => array:2 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Pacientes com SNI" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Grupo de controle" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Aspectos éticos" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Protocolo do estudo" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Amostragem de sangue" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "Contagem de leucócitos do sangue periférico" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0050" "titulo" => "Coloração da superfície celular e análise de citometria de fluxo" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0055" "titulo" => "Análise da citocina intracelular em leucócitos" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0060" "titulo" => "Análise de dados e avaliação estatística" ] ] ] 6 => array:3 [ "identificador" => "sec0065" "titulo" => "Resultados" "secciones" => array:3 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0070" "titulo" => "Características e medições casuais dos indivíduos" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0075" "titulo" => "Contagem de leucócitos do sangue periférico" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0080" "titulo" => "Análise da citocina intracelular em leucócitos" ] ] ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0085" "titulo" => "Discussão" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0026" "titulo" => "Financiamento" ] 9 => array:2 [ "identificador" => "sec0095" "titulo" => "Conflitos de interesse" ] 10 => array:2 [ "identificador" => "sec0096" "titulo" => "Agradecimentos" ] 11 => array:1 [ "titulo" => "Referências" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2017-03-28" "fechaAceptado" => "2017-07-05" "PalabrasClave" => array:2 [ "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec1040139" "palabras" => array:5 [ 0 => "Idiopathic nephrotic syndrome" 1 => "Cytokines" 2 => "Inflammation" 3 => "Proteinuria" 4 => "Immune response" ] ] ] "pt" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palavras‐chave" "identificador" => "xpalclavsec1040138" "palabras" => array:5 [ 0 => "Síndrome nefrótica idiopática" 1 => "Citocinas" 2 => "Inflamação" 3 => "Proteinúria" 4 => "Resposta imune" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "en" => array:3 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "ObjectiveThere is evidence of an important role of immune system changes in the triggering and maintenance of idiopathic nephrotic syndrome (INS). The aim of this study was to investigate the expression of cytokines in lymphocyte populations of patients with INS in comparison to healthy individuals, according to proteinuria. MethodsThis cross‐sectional study included 44 patients with INS and eight healthy children, matched for age and sex (controls). Patients were subdivided according to proteinuria: persistent proteinuria or partial remission (PP≥300mg/24h, n=17) and low proteinuria or complete remission (LP<300mg/24h, n=27). Ex vivo analysis of peripheral blood leukocytes by flow cytometry was performed using surface markers for T‐lymphocytes, TCD4, TCD8, natural killer (NK) cells, NKT, and B‐lymphocytes. Frequencies of intracellular cytokines were analyzed in these cells. ResultsThe frequencies of B‐lymphocytes, NK cells, and NKT cells were lower in INS than in controls, whereas INS patients had a higher frequency of CD4+tumor necrosis factor (TNF)‐α+ cells than controls. Cytotoxic‐T‐lymphocytes expressing IFN‐γ were lower in INS than in controls. Patients with PP showed higher frequencies of CD4‐T‐lymphocytes expressing IFN‐γ and TNF‐α than controls. CD8‐lymphocytes expressing TNF‐α were increased in PP group when compared with LP and controls, while CD8+interferon (IFN)‐γ+ cells were lower than in LP and in controls. ConclusionRegardless the level of proteinuria, INS patients had increased expression of TNF‐α in CD4‐lymphocytes and reduced expression of IFN‐γ in CD8‐lymphocytes. Persistence of proteinuria was associated with higher levels of inflammatory markers." 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Os pacientes foram subdivididos de acordo com a proteinúria: proteinúria persistente ou remissão parcial (PP≥300mg/24h, n=17) e proteinúria baixa ou remissão completa (PB<300mg/24h, n=27). A análise ex vivo de leucócitos no sangue periférico por citometria de fluxo foi feita utilizando marcadores de superfície para linfócitos T, TCD4, TCD8, células natural killer (NK), linfócitos NKT e B. As frequências das citocinas intracelulares foram analisadas nessas células. ResultadosA frequência dos linfócitos B, células NK e células NKT foi menor em pacientes com SNI do que nos controles, ao passo que os pacientes com SNI apresentaram maior frequência de células CD4+fator de necrose tumoral (TNF)‐α+ do que nos controles. Os linfócitos T citotóxicos que expressam interferon (IFN)‐γ foram menores nos pacientes com SNI do que nos controles. Os pacientes com PP mostraram maiores frequências de linfócitos T CD4 que expressam IFN‐γ e TNF‐α que os controles. Os linfócitos CD8 que expressam TNF‐α apresentaram aumento no grupo com PP, em comparação aos com PB e os controles, apesar de as células CD8+IFN‐γ+ serem mais baixas nos pacientes com PB e nos controles. ConclusãoCom relação ao nível de proteinúria, os pacientes com SNI apresentaram aumento na expressão de TNF‐α nos linfócitos CD4 e expressão reduzida de IFN‐γ nos linfócitos CD8. A persistência da proteinúria foi associada a maiores níveis de marcadores inflamatórios." "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0025" "titulo" => "Objetivo" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0030" "titulo" => "Métodos" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0035" "titulo" => "Resultados" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0040" "titulo" => "Conclusão" ] ] ] ] "NotaPie" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "☆" "nota" => "Como citar este artigo: Guimarães FT, Melo GE, Cordeiro TM, Feracin V, Vieira ER, Pereira WF, et al. T‐lymphocyte‐expressing inflammatory cytokines underlie persistence of proteinuria in children with idiopathic nephrotic syndrome. J Pediatr (Rio J). 2018;94:546–53." ] ] "multimedia" => array:4 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 1840 "Ancho" => 2331 "Tamanyo" => 177564 ] ] "descripcion" => array:1 [ "pt" => "Análise do percentual de variação (Δ%) das células que expressam citocinas pró e anti‐inflamatórias após estímulo in vitro não específico com AMF em pacientes com síndrome nefrótica idiopática que mostram proteinúria baixa (PB), proteinúria persistente (PP) e controles saudáveis (CON). Resultados expressos como gráficos de barras com valores médios e desvio padrão. Δ, diferença entre as culturas com e sem estímulo por AMF. a p <0,05." ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "fig0010" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 1271 "Ancho" => 2240 "Tamanyo" => 252603 ] ] "descripcion" => array:1 [ "pt" => "Visão esquemática das interações entre as alterações imunológicas na corrente sanguínea e as alterações renais em pacientes com síndrome nefrótica idiopática (SNI). A figura enfatiza as principais alterações nas populações de leucócitos no sangue periférico e a expressão de citocinas após estímulo in vitro com AMF em pacientes com SNI com proteinúria persistente (PP), em comparação com controles saudáveis." ] ] 2 => array:8 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabela 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at1" "detalle" => "Tabela " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:3 [ "leyenda" => "SRA, sistema renina‐angiotensina.Os valores são expressos como erro padrão da média de ou mediana e intervalos interquartis de acordo com a distribuição variável. Sexo e as medicações em uso são expressos como valores absolutos." "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Parâmetros \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">PB (n=27) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">PP (n=17) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">p \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Idade \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">10,8±0,9 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">11,3±1,0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,5342 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Sexo (masculino/feminino) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">21/6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">9/8 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,6595 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Ureia (mg/dL) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">24,8 [19,8‐35,0] \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">20,0 [18,0‐29,0] \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,2176 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Creatinina (mg/dL) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,50 [0,41 ‐0,71] \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,58 [0,44‐0,99] \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,2362 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Triglicerídeos (mg/dL) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">73,0 [59,5‐85,75] \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">116,0 [83,0‐172,0] \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,0437 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Colesterol total (mg/dL) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">167,9±7,8 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">227,2±30,1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,0382 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Albumina (g/gL) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">4,13±0,1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">3,02±0,4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,0018 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Taxa de filtração glomerular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005">a</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">117,9 [93,8‐153,7] \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">92,3 [73,7‐136,7] \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,1849 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Proteinúria (mg/m2/24h) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">40,0 [10,0‐70,0] \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">830,0 [490,0‐2805,0] \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,0001 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="4" align="left" valign="top"></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="4" align="left" valign="top">Medicamentos em uso</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Esteroides \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Esteroides+inibidores de SRA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Inibidores de SRA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Apenas ciclosporina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Ciclosporina+inibidor de SRA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">10 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Nenhuma medicação \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">14 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1879229.png" ] ] ] "notaPie" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0005" "etiqueta" => "a" "nota" => "A taxa de filtração glomerular foi estimada com a fórmula de Schwartz.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250">20</a>" ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "pt" => "Características clínicas e laboratoriais dos pacientes com síndrome nefrótica idiopática divididas em dois grupos de acordo com a excreção de proteína na urina de 24 horas: proteinúria persistente (PP) quando a proteinúria ≥ 300mg/24h e proteinúria baixa (PB) quando proteinúria <300mg/24h" ] ] 3 => array:8 [ "identificador" => "tbl0010" "etiqueta" => "Tabela 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at2" "detalle" => "Tabela " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:3 [ "leyenda" => "Resultados expressos como média±erro‐padrão da média ou mediana e intervalos interquartis, quando adequado." "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Controles \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">SNI \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">PB \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">PP \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Total de leucócitos (x103cel/mm3) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">7,1±0,7 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">8,1±0,4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">7,8±0,4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">8,6±1,0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="5" align="left" valign="top"></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="5" align="left" valign="top">Populações de leucócitos (%)</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Eosinófilos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">3,7±0,7 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">4,9±0,6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">5,5±0,9 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">4,0±0,5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Neutrófilos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">38,4±4,3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">43,4±2,3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">42,2±3,1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">45,5±3,7 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Monócitos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">8,6±1,5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">6,3±0,6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">7,3±0,7 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">4,5±0,9 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Linfócitos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">48,3±3,5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">44,4±2,2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">43,8±2,7 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">45,3±3,7 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="5" align="left" valign="top"></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="5" align="left" valign="top">Populações de linfócitos (%)</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Linfócitos B (CD3‐CD19+) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">20,6±2,8 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">14,1±0,9<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010">a</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">14,2±1,2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010">a</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">13,9±1,7<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010">a</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Células NK (CD3‐CD56+) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">7,5 [3,5‐12,0] \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2,5 [0,9‐8,0]<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010">a</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">3,7 [1,8‐9,4] \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1,2 [0,9‐3,5]<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010">a</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Células NKT (CD3+CD56+) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2,0 [0,5‐3,5] \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,6 [0,3‐1,7]<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010">a</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,7 [0,3‐2,3] \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,6 [0,2‐1,5]<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010">a</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; 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Os linfócitos T que expressam citocinas inflamatórias são subjacentes à persistência de proteinúria em crianças com síndrome nefrótica idiopática

Fábio Tadeu Lourenço Guimarãesa, Gustavo Eustáquio Brito Alvim de Meloa, Thiago Macedo Cordeirob, Victor Feracinb, Etel Rocha Vieiraa, Wagner de Fátima Pereiraa, Sérgio Veloso Brant Pinheirob, Aline Silva Mirandab,c, Ana Cristina Simões‐e‐Silvab,

Autor para correspondência

acssilva@hotmail.com

Autor para correspondência.

a Universidade Federal dos Vales do Jequitinhonha e Mucuri (UFVJM), Centro Integrado de Pós‐Graduação e Pesquisa em Saúde, Diamantina, MG, Brasil

b Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG). Faculdade de Medicina, Laboratório Interdisciplinar de Investigação Médica, Departamento de Pediatria, Unidade de Nefrologia Pediátrica, Belo Horizonte, MG, Brasil

c Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG), Instituto de Ciências Biológicas, Departamento de Morfologia, Laboratório de Neurobiologia, Belo Horizonte, MG, Brasil

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recidiva da doen&#231;a ap&#243;s transplante renal e a melhoria cl&#237;nica dos pacientes ap&#243;s tratamento com corticosteroides e medicamentos imunossupressores&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a> Contudo&#44; al&#233;m dos avan&#231;os&#160;em pesquisa sobre a SNI nas &#250;ltimas d&#233;cadas&#44; principalmente no campo de imunologia&#44; sua fisiopatologia continua a ser totalmente abordada&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a></p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">V&#225;rias altera&#231;&#245;es imunol&#243;gicas foram detectadas em pacientes com SNI&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> H&#225; relatos de express&#227;o alterada de citocina&#47;quimiocina que incluem interleucina &#40;IL&#41;&#8208;2&#44; IL&#8208;10&#44; IL&#8208;4 e IL&#8208;8&#44; bem como altera&#231;&#245;es nas c&#233;lulas TCD8<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> e TCD4<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> de pacientes com SNI&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;6&#8211;10</span></a> A IL&#8208;2 e o fator de necrose tumoral alfa &#40;TNF&#8208;&#945;&#41; s&#227;o considerados poss&#237;veis fatores patog&#234;nicos subjacentes aos mecanismos de les&#227;o renal em pacientes com SNI&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;12</span></a> Por exemplo&#44; a infus&#227;o de TNF&#8208;&#945; em ratos com SN causou aumento da protein&#250;ria&#44; dependente da dose&#44; paralelamente ao comprometimento do estado cl&#237;nico&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> &#201; importante destacar que o aumento dos n&#237;veis plasm&#225;ticos de TNF&#8208;&#945; em pacientes com SNI associado ao aumento nos n&#237;veis plasm&#225;ticos de IL&#8208;2 e a seu receptor sol&#250;vel &#40;sIL&#8208;2R&#41; e IFN&#8208;&#947; durante as reca&#237;das da SN em pacientes sens&#237;veis a esteroides&#44; sugere um padr&#227;o pr&#243;&#8208;inflamat&#243;rio ou de resposta imune das c&#233;lulas T auxiliares 1&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> Por outro lado&#44; um desequil&#237;brio entre os padr&#245;es de resposta imune Th1 e Th2 foi relatado na SNI&#44; com uma tend&#234;ncia de altera&#231;&#227;o no perfil Th2&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;15</span></a></p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Com base no conceito de que a SNI e sua progress&#227;o podem estar associados ao desequil&#237;brio da resposta imune&#44; neste estudo investigamos a express&#227;o das citocinas pr&#243; e anti&#8208;inflamat&#243;rias em diferentes subpopula&#231;&#245;es leucocit&#225;rias do sangue perif&#233;rico de pacientes com SNI&#46; Avaliamos tamb&#233;m se essas altera&#231;&#245;es no perfil das c&#233;lulas imunes estiveram relacionadas &#224; persist&#234;ncia da protein&#250;ria&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Pacientes e m&#233;todos</span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Modelo do estudo</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este estudo transversal usou uma amostra de conveni&#234;ncia de 44 pacientes pedi&#225;tricos com SNI e oito crian&#231;as saud&#225;veis pareadas por sexo e idade como um grupo de controle&#46; Os pacientes com SNI foram regularmente acompanhados na Unidade de Nefrologia Pedi&#225;trica de nossa institui&#231;&#227;o de 2014 a 2016&#46; Os crit&#233;rios de diagn&#243;stico da SNI tiveram como base as Orienta&#231;&#245;es de Pr&#225;tica Cl&#237;nica para Glomerulonefrite do KDIGO&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a> Nossa Unidade de Nefrologia Pedi&#225;trica foi estabelecida em 1980 e acompanhou aproximadamente 300 crian&#231;as com s&#237;ndrome nefr&#243;tica&#44; de acordo com um protocolo sistem&#225;tico que inclui defini&#231;&#227;o da etiologia da doen&#231;a&#44; avalia&#231;&#227;o do curso cl&#237;nico e altera&#231;&#245;es laboratoriais&#44; institui&#231;&#227;o de tratamento e indica&#231;&#227;o de bi&#243;psia renal com base nos achados cl&#237;nicos &#40;sem resposta ao corticosteroide&#41; e laboratoriais&#46;</p><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Pacientes com SNI</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os crit&#233;rios de inclus&#227;o inclu&#237;ram crian&#231;as e adolescentes com SNI bem estabelecida com fun&#231;&#227;o renal ainda preservada&#44; acompanhadas de 2014 a 2016&#44; cujos pais forneceram seu consentimento para participar do protocolo do estudo&#46; As crian&#231;as e os adolescentes com formas cong&#234;nitas ou secund&#225;rias de s&#237;ndrome nefr&#243;tica e pacientes com SNI em est&#225;gios 2&#8208;5 de doen&#231;a renal cr&#244;nica foram automaticamente exclu&#237;dos do estudo&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0086">Grupo de controle</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O grupo de controle consistiu de indiv&#237;duos saud&#225;veis pareados por sexo e idade de nosso Centro Pedi&#225;trico de Aten&#231;&#227;o Prim&#225;ria&#46; O status saud&#225;vel foi determinado por meio do hist&#243;rico de sa&#250;de dos indiv&#237;duos e relato dos pais ou autorrelato para descartar a presen&#231;a de doen&#231;as cr&#244;nicas ou agudas&#46;</p></span></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Aspectos &#233;ticos</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O Comit&#234; de &#201;tica de nossa institui&#231;&#227;o aprovou o estudo&#46; O consentimento informado foi obtido dos pais de todos os indiv&#237;duos inclu&#237;dos&#46; O protocolo de pesquisa n&#227;o interferiu em qualquer recomenda&#231;&#227;o ou prescri&#231;&#227;o m&#233;dica&#46; As amostras de sangue no grupo de controle foram coletadas simultaneamente a outros exames de sangue de rotina&#46; O acompanhamento dos pacientes com SNI e controles saud&#225;veis foi garantido mesmo em caso de recusa a participar do estudo&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Protocolo do estudo</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Com base nos n&#237;veis de protein&#250;ria no momento da coleta de sangue&#44; os pacientes com SNI foram subdivididos em dois grupos&#46; Os pacientes com excre&#231;&#227;o de prote&#237;na na urina de 24 horas igual ou superior a 300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h foram considerados em remiss&#227;o parcial e alocados ao grupo chamado protein&#250;ria persistente &#40;PP&#44; n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>17&#41; e os com protein&#250;ria inferior a 300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h considerados em remiss&#227;o completa e classificados como protein&#250;ria baixa &#40;PB&#44; n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>27&#41;&#46; Esse ponto de corte para protein&#250;ria teve como base as Orienta&#231;&#245;es de Pr&#225;tica Cl&#237;nica para Glomerulonefrite do KDIGO&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a></p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As caracter&#237;sticas cl&#237;nicas e medi&#231;&#245;es casuais foram obtidas ao mesmo tempo da coleta de sangue e urina de 24 horas&#46; As vari&#225;veis cl&#237;nicas analisadas foram idade&#44; sexo&#44; estatura&#44; peso&#44; &#237;ndice de massa corporal e press&#227;o arterial sist&#243;lica e diast&#243;lica&#46; Em pacientes com SNI&#44; os n&#237;veis s&#233;ricos de ureia&#44; creatinina&#44; albumina&#44; colesterol&#44; triglicer&#237;deos e &#225;cido &#250;rico foram avaliados com a mesma amostra de sangue coletada para as medi&#231;&#245;es de c&#233;lulas do sistema imunol&#243;gico&#46; A determina&#231;&#227;o da excre&#231;&#227;o de prote&#237;na de 24 horas tamb&#233;m foi feita simultaneamente &#224;s medi&#231;&#245;es sangu&#237;neas&#46; A Taxa de Filtra&#231;&#227;o Glomerular &#40;TFG&#41; foi estimada com a f&#243;rmula convencional de Schwartz et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a> em pacientes com SNI e controles saud&#225;veis&#46; Os resultados da bi&#243;psia renal e das medica&#231;&#245;es usadas no momento da amostragem de sangue tamb&#233;m foram informados &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabela 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Amostragem de sangue</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As amostras de sangue foram coletadas em tubos est&#233;reis que cont&#234;m &#225;cido etilenodiamino tetra&#8208;ac&#233;tico &#40;EDTA&#41; e heparina&#46; As amostras de sangue coletadas em tubos com EDTA foram usadas imediatamente na an&#225;lise <span class="elsevierStyleItalic">ex vivo</span> de popula&#231;&#245;es e subpopula&#231;&#245;es de leuc&#243;citos por citometria de fluxo&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As amostras de sangue coletadas em tubos que cont&#234;m heparina foram imediatamente usadas para cultura de c&#233;lulas e an&#225;lise subsequente de citocinas intracelulares&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Contagem de leuc&#243;citos do sangue perif&#233;rico</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os leuc&#243;citos no sangue foram contados com um contador de c&#233;lulas CC&#8208;550 CELM &#40;CELM&#44; Barueri&#44; SP&#44; Brasil&#41;&#46; As contagens de leuc&#243;citos diferenciais foram feitas em esfrega&#231;os de sangue com um microsc&#243;pio &#243;ptico &#40;Olympus&#8208;BX41 TF&#44; Jap&#227;o&#41; ap&#243;s colora&#231;&#227;o May&#8208;Grunwald&#8208;Giemsa&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Colora&#231;&#227;o da superf&#237;cie celular e an&#225;lise de citometria de fluxo</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As amostras de sangue perif&#233;rico &#40;50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;L&#47;amostra&#41; foram incubadas com anticorpo monoclonal para os seguintes marcadores de superf&#237;cie&#58; anti&#8208;CD3&#44; anti&#8208;CD4&#44; anti&#8208;CD8 &#40;Becton &#38; Dickinson&#44; San Jose&#44; CA&#44; EUA&#41;&#44; anti&#8208;CD80 e anti&#8208;CD18 &#40;Caltag&#8208;Medsystems Limited&#44; Buckingham&#44; Inglaterra&#41; conjugado com fluoresce&#237;na fico eritrina &#40;PE&#41;&#44; isotiocianato &#40;FITC&#41; ou biotina no escuro por 30 minutos em temperatura ambiente&#46; Ap&#243;s incuba&#231;&#227;o&#44; os eritr&#243;citos foram lisados com solu&#231;&#227;o Optilyse&#8208;B &#40;Immunotec&#44; EUA&#41;&#46; As c&#233;lulas foram lavadas duas vezes em 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mL e solu&#231;&#227;o salina tamponada com fosfato fria &#40;PBS&#44; pH 7&#44;4&#41;&#46; Os anticorpos biotinilados foram revelados com estreptavidina&#8208;FITC &#40;Becton &#38; Dickinson&#44; San Jose&#44; CA&#44; EUA&#41;&#46; Foram usados os seguintes anticorpos contra prote&#237;nas humanas&#58; anti&#8208;CD3 FITC &#40;clone&#58; UCHT1&#41; e anti&#8208;CD8 FITC &#40;clone&#58; HIT8a&#41; &#40;Bio&#8208;Legend&#44; CA&#44; EUA&#41;&#59; anti&#8208;CD4 FITC &#40;clone&#58; RPA&#8208;T4&#41; e anti&#8208;CD19 FITC &#40;clone&#58; HIB19&#41; da BD Pharmigen&#59; anti&#8208;CD56 PE &#40;clone&#58; B159&#41;&#44; anti&#8208;CD19 PE &#40;clone&#58; HIB19&#41;&#44; anti&#8208;CD4 PE &#40;clone&#58; L120&#41; e anti&#8208;CD8 PE &#40;clone&#58; HIT8a&#41; fornecidos pela BD Biosciences &#40;Becton &#38; Dickinson&#44; San Diego&#44; CA&#44; EUA&#41;&#46; A coleta de dados foi feita com FACScan &#40;Becton &#38; Dickinson&#44; San Diego&#44; CA&#44; EUA&#41;&#46; A coleta de c&#233;lulas foi processada e analisada com o <span class="elsevierStyleItalic">software</span> Cell Quest &#40;Becton &#38; Dickinson&#44; San Jose&#44; CA&#44; EUA&#41;&#46; O total de linf&#243;citos T &#40;CD3<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#41;&#44; os linf&#243;citos T auxiliares &#40;CD3<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>CD4<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#41;&#44; os linf&#243;citos T citot&#243;xico &#40;CD3<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>CD8<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#41;&#44; os linf&#243;citos B &#40;CD3<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>CD19<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#41;&#44; as c&#233;lulas com fen&#243;tipo de Exterminadoras Naturais &#40;NK&#44; CD3<span class="elsevierStyleSup">&#8208;</span>CD56<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#41; e as c&#233;lulas com fen&#243;tipo de Exterminadoras Naturais T &#40;NKT&#44; CD3<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>CD56<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#41; foram analisados com modelos de fluoresc&#234;ncia de pontos ap&#243;s a sele&#231;&#227;o da popula&#231;&#227;o de c&#233;lulas de interesse com base no tamanho e na granulosidade de c&#233;lulas &#40;gr&#225;fico de SSC em compara&#231;&#227;o com FSC&#41;&#46; Essas c&#233;lulas foram ent&#227;o analisadas por sua express&#227;o &#91;frequ&#234;ncia e intensidade m&#233;dia de fluoresc&#234;ncia &#40;IMF&#41;&#93; de determinado marcador com histogramas com marcadores estabelecidos com base em controles de isotipo negativo&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">An&#225;lise da citocina intracelular em leuc&#243;citos</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para fazer a an&#225;lise de perfil da citocina em diferentes popula&#231;&#245;es de leuc&#243;citos&#44; 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;L de sangue perif&#233;rico foram acrescentados a 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;L de meio de cultura de RPMI&#8208;1640 &#40;Sigma&#8208;Aldrich&#174;&#44; EUA&#41; em dois tubos separados&#46; O primeiro tubo continha cultura n&#227;o estimulada chamada de cultura controle e o segundo tubo continha cultura n&#227;o especificamente estimulada com acetato de miristato de forbol &#40;AMF&#41; e 25 ng&#47;mL e 1&#44;0<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;L de ionomicina a 1 ng&#47;mL&#46; Nos dois tubos&#44; 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;L de Brefeldin&#8208;A em 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;mL foram adicionados para manter as citocinas no compartimento intracelular&#46; As amostras foram ent&#227;o incubadas por quatro horas a 37<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C em uma incubadora umidificada com 5&#37; de CO<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#46; Ap&#243;s incuba&#231;&#227;o&#44; foi adicionado EDTA &#40;20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>nM&#41; seguido de nova incuba&#231;&#227;o por 15 minutos&#46; As amostras foram lavadas com PBS &#40;0&#44;015<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>M PBS&#44; pH 7&#44;4 com 0&#44;5&#37; de albumina s&#233;rica bovina e 0&#44;1&#37; de azida de s&#243;dio&#41; e incubadas por 30 minutos&#44; longe da luz&#44; em temperatura ambiente&#44; com anticorpos monoclonais espec&#237;ficos para marcadores de superf&#237;cie celular&#58; FITC&#8208;anti&#8208;CD4&#44; FITC anti&#8208;CD8 e FITC anti&#8208;CD19&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ap&#243;s essa etapa&#44; os eritr&#243;citos foram lisados com 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mL de solu&#231;&#227;o Optilyse&#8208;B &#40;Immunotec&#44; EUA&#41; por 10 minutos&#46; Ent&#227;o&#44; as amostras foram centrifugadas em temperatura ambiente e&#44; posteriormente&#44; os leuc&#243;citos foram permeabilizados com solu&#231;&#227;o de PBS &#40;0&#44;015<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>M PBS&#44; pH 7&#44;4 com 0&#44;5&#37; de albumina s&#233;rica bovina&#44; 0&#44;1&#37; de azida de s&#243;dio e 0&#44;5&#37; de saponina&#41;&#46; Ap&#243;s permebializa&#231;&#227;o&#44; essas c&#233;lulas foram incubadas por 30 minutos em temperatura ambiente no escuro&#44; com anticorpos monoclonais espec&#237;ficos contra citocinas&#58; TNF&#8208;&#945; anti&#8208;PE &#40;clone&#58; MAb11&#41;&#44; anti&#8208;IL10 PE &#40;clone&#58; JES3&#8208;9D7&#41;&#44; anti&#8208;IFN&#8208;&#947; PE &#40;clone&#58; 4S&#46;B3&#41; e anti&#8208;IL13 PE &#40;clone&#58; JES10&#8208;5A2&#41; &#40;BioLegend&#44; CA&#44; EUA&#41;&#59; anti&#8208;IL17 PE &#40;clone&#58; eBio64DEC17&#41; Biosciences&#59; anti&#8208;IL6 PE &#40;clone&#58; 1936&#41; &#40;R&#38;D Systems&#44; MN&#44; EUA&#41; e anti&#8208;IL4 PE &#40;clone&#58; 8D4&#8208;8 BD&#41; &#40;BD Pharmingen&#44; CA&#44; EUA&#41;&#46; As amostras foram avaliadas para os par&#226;metros de produ&#231;&#227;o celular de fen&#243;tipo e citocina pela aquisi&#231;&#227;o de 30&#46;000 eventos&#46; As an&#225;lises foram feitas com o <span class="elsevierStyleItalic">software</span> Cell Quest &#40;Becton &#38; Dickinson&#44; San Jose&#44; CA&#44; EUA&#41;&#46; O perfil de citocina foi expresso como a diferen&#231;a &#40;delta&#41; entre o percentual de c&#233;lulas manchadas para citocinas intracelulares obtido em culturas n&#227;o estimuladas e culturas estimuladas com AMF&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">An&#225;lise de dados e avalia&#231;&#227;o estat&#237;stica</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os resultados obtidos foram apresentados como m&#233;dia<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>erro&#8208;padr&#227;o da m&#233;dia &#40;EPM&#41; ou mediana e intervalos interquartis&#46; Todos os dados foram testados para normalidade pelo teste de Shapiro&#8208;Wilk&#46; Para vari&#225;veis normalmente distribu&#237;das&#44; as diferen&#231;as foram comparadas pelo teste <span class="elsevierStyleItalic">t</span> de Student n&#227;o pareado ou an&#225;lise de vari&#226;ncia &#40;Anova&#41;&#46; O p&#243;s&#8208;teste de Bonferroni foi usado para compara&#231;&#245;es m&#250;ltiplas&#46; Em caso de vari&#225;veis com distribui&#231;&#227;o n&#227;o gaussiana&#44; as diferen&#231;as foram analisadas pelo teste U de Mann&#8208;Whitney ou teste n&#227;o param&#233;trico de Kruskal&#8208;Wallis&#46; Todos os testes estat&#237;sticos foram bicaudais&#44; com um n&#237;vel de signific&#226;ncia de &#945;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;05&#46; As an&#225;lises estat&#237;sticas foram feitas com o <span class="elsevierStyleItalic">software</span> SPSS &#40;IBM SPSS Statistics for Windows&#44; Version 22&#46;0&#46; NY&#44; EUA&#41; e a vers&#227;o GraphPad Prism 5&#46;0 &#40;GraphPad Software&#44; Inc&#46;&#44; La Jolla&#44; CA&#44; EUA&#41;&#46;</p></span></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0125">Resultados</span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0130">Caracter&#237;sticas e medi&#231;&#245;es casuais dos indiv&#237;duos</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O grupo de controle &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>8&#41; incluiu cinco meninos e tr&#234;s meninas entre 6&#44;1 e 13&#44;5 anos&#46; Os valores m&#233;dios de peso&#44; estatura&#44; &#237;ndice de massa corporal&#44; press&#245;es sist&#243;licas e diast&#243;licas e par&#226;metros da fun&#231;&#227;o renal estavam dentro do normal &#40;dados n&#227;o mostrados&#41;&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os pacientes com SNI foram divididos de acordo com o n&#237;vel de protein&#250;ria no momento da amostragem sangu&#237;nea &#40;PP ou PB&#41;&#46; As caracter&#237;sticas cl&#237;nicas e laboratoriais de cada subgrupo no momento da amostragem sangu&#237;nea s&#227;o mostradas na <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabela 1</a>&#46; Nenhuma diferen&#231;a foi detectada na idade&#44; na distribui&#231;&#227;o por sexo e nos n&#237;veis de azoto &#40;ureia e creatinina&#41;&#46; Contudo&#44; o grupo de PP apresentou aumento nos n&#237;veis s&#233;ricos de colesterol e triglicer&#237;deos e redu&#231;&#227;o significativa de albumina s&#233;rica em compara&#231;&#227;o com o grupo de PB &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;05&#41;&#46; Conforme esperado&#44; o grupo de PP apresentou protein&#250;ria significativamente maior e 15 dos 17 pacientes no grupo de PP &#40;88&#44;2&#37;&#41; mostraram valores de protein&#250;ria acima de 600<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#46; Conforme mencionado anteriormente&#44; a doen&#231;a ficou em remiss&#227;o em todos os pacientes do grupo de PB&#46; Por outro lado&#44; todos os pacientes do grupo de PP tiveram reca&#237;da &#40;88&#44;2&#37;&#41; ou doen&#231;a parcialmente remitida &#40;11&#44;8&#37;&#41;&#44; pois os n&#237;veis de protein&#250;ria sempre estiveram acima de 300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h em todos eles&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Com rela&#231;&#227;o ao tratamento&#44; 14 dos 27 pacientes &#40;51&#44;8&#37;&#41; do grupo de PB n&#227;o receberam qualquer tipo de medica&#231;&#227;o&#44; ao passo que todos os pacientes do grupo de PP precisaram de pelo menos uma medica&#231;&#227;o como tentativa de controle da protein&#250;ria&#46; Al&#233;m disso&#44; 25 dos 27 pacientes do grupo de PB &#40;88&#44;2&#37;&#41; se mostraram sens&#237;veis a esteroides&#46; Apenas dois pacientes com PB foram tratados com ciclosporina devido &#224; depend&#234;ncia a esteroides&#46; Em contraste acentuado&#44; 14 dos 17 pacientes &#40;82&#44;3&#37;&#41; no grupo de PP recebiam ciclosporina&#44; de forma isolada ou em associa&#231;&#227;o com inibidores do Sistema Renina&#8208;Angiotensina &#40;SRA&#41;&#44; devido &#224; resist&#234;ncia a esteroides&#46; Apenas tr&#234;s pacientes do grupo de PP mostraram resposta parcial &#224; administra&#231;&#227;o de esteroides&#46; Conforme esperado&#44; todos os pacientes do grupo de PP foram submetidos a bi&#243;psias renais&#44; que mostraram esclerose segmentar focal em 13 pacientes &#40;76&#44;5&#37;&#41; e prolifera&#231;&#227;o mesangial difusa nos quatro restantes &#40;23&#44;5&#37;&#41;&#46; No grupo de PB&#44; apenas dois pacientes foram submetidos a bi&#243;psia&#44; devido &#224; depend&#234;ncia aos esteroides e ao padr&#227;o histol&#243;gico comprovado em altera&#231;&#227;o m&#237;nima na s&#237;ndrome nefr&#243;tica em um e prolifera&#231;&#227;o mesangial difusa em outro&#46;</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0135">Contagem de leuc&#243;citos do sangue perif&#233;rico</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Conforme mostrado na <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabela 2</a>&#44; nenhuma diferen&#231;a significativa foi encontrada nas contagens totais de leuc&#243;citos ou nas popula&#231;&#245;es espec&#237;ficas de leuc&#243;citos &#40;mon&#243;citos&#44; neutr&#243;filos e linf&#243;citos&#41; de pacientes com SNI em compara&#231;&#227;o com o grupo de controle&#46; Nenhuma diferen&#231;a foi detectada na compara&#231;&#227;o entre os grupos de PP e PB&#46; Resultados semelhantes foram obtidos para as compara&#231;&#245;es entre os percentuais de linf&#243;citos T&#8208;CD4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>e T&#8208;CD8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>nesses grupos &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabela 2</a>&#41;&#46; Por outro lado&#44; os pacientes com SNI apresentaram menores frequ&#234;ncias de linf&#243;citos B&#44; c&#233;lulas NK e c&#233;lulas NKT em compara&#231;&#227;o com os controles&#46; Al&#233;m disso&#44; os pacientes com SNI com PP apresentaram menores frequ&#234;ncias de linf&#243;citos B em c&#233;lulas NK e NKT em compara&#231;&#227;o com o grupo de controle&#44; ao passo que nos pacientes com PB apenas os linf&#243;citos B se mostraram significativamente reduzidos em compara&#231;&#227;o com os controles &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabela 2</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0140">An&#225;lise da citocina intracelular em leuc&#243;citos</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os percentuais de TCD4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#44; TCD8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>e linf&#243;citos B que expressam citocinas ap&#243;s estimula&#231;&#227;o com AMF foram comparados em pacientes com SNI e no grupo de controle&#46; A an&#225;lise de citocina em linf&#243;citos T&#8208;CD4<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> revelou que os pacientes com SNI apresentaram aumento significativo na frequ&#234;ncia de c&#233;lulas que expressam TNF&#8208;&#945; em compara&#231;&#227;o com os controles &#40;SNI&#58; 13&#44;94<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;06 em compara&#231;&#227;o com os controles&#58; 8&#44;74<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;92&#37;&#44; p &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;05&#41;&#46; Os pacientes com SNI tamb&#233;m mostraram uma redu&#231;&#227;o no percentual de linf&#243;citos TCD8<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> que expressam IFN&#8208;&#947; em compara&#231;&#227;o com os controles &#40;SNI&#58; 5&#44;61<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;83&#37; em compara&#231;&#227;o com os controles&#58; 19&#44;46<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#44;91&#37;&#44; p &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;05&#41;&#46; N&#227;o foi detectada outra diferen&#231;a&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As compara&#231;&#245;es entre o percentual de TCD4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#44; TCD8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>e linf&#243;citos B que expressam citocinas ap&#243;s estimula&#231;&#227;o com AMF no grupo de controle e em pacientes com SNI com PP e com PB est&#227;o na <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#46; Em pacientes com SNI com PP que apresentaram percentuais significativamente maiores de c&#233;lulas TCD4<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> que expressam IFN&#8208;&#947; &#40;6&#44;58<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;89&#37;&#41;&#44; TNF&#8208;&#945; &#40;14&#44;43<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;18&#37;&#41; e IL&#8208;17 &#40;1&#44;58<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;32&#37;&#41; em compara&#231;&#227;o com o grupo de controle &#40;3&#44;47<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;82&#44; 8&#44;74<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;92&#37; e 0&#44;55<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;18&#44; respectivamente&#44; <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; Os pacientes do grupo PP tamb&#233;m apresentaram aumento significativo no percentual de c&#233;lulas TCD8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>que expressam TNF&#8208;&#945; &#40;10&#44;37<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;75&#37;&#41; em compara&#231;&#227;o com os pacientes do grupo de PB &#40;6&#44;43<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;91&#37;&#41; e controles &#40;4&#44;72<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;90&#37;&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; Por outro lado&#44; o percentual de c&#233;lulas TCD8<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> que expressam IFN&#8208;&#947; foi significativamente menor nos grupos de PB &#40;4&#44;75<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;78&#37;&#41; e PP &#40;7&#44;12&#37;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;8&#37;&#41; em compara&#231;&#227;o com os controles &#40;19&#44;46<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#44;91&#37;&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia></span></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0145">Discuss&#227;o</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os mecanismos moleculares e celulares subjacentes &#224; SNI continuam incertos&#46; Contudo&#44; uma comprova&#231;&#227;o emergente foi destacada como um papel no sistema imunol&#243;gico na patog&#234;nese dessa doen&#231;a&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> No estudo atual&#44; os pacientes com SNI apresentaram uma redu&#231;&#227;o significativa de linf&#243;citos B&#44; c&#233;lulas NK e NKT no sangue perif&#233;rico&#44; caso comparados com controles saud&#225;veis pareados por idade e sexo&#46; Nossos resultados est&#227;o em linha com estudos anteriores que mostram o envolvimento nessas c&#233;lulas imunes na SNI&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">18&#8211;20</span></a> Para comparar a doen&#231;a recidivada ou a falta de resposta &#224; medica&#231;&#227;o com a doen&#231;a em remiss&#227;o&#44; os pacientes com SNI foram divididos nos grupos de PP ou PB com base nos n&#237;veis de protein&#250;ria no momento da amostragem de sangue&#46; &#201; importante destacar que&#44; neste trabalho&#44; pela primeira vez&#44; a diminui&#231;&#227;o de linf&#243;citos B depende dos n&#237;veis de protein&#250;ria&#44; ao passo que a redu&#231;&#227;o das frequ&#234;ncias de c&#233;lulas NK e NKT foi associada a reca&#237;da na SNI ou reca&#237;da parcial&#46; Nossos achados indicam que essa popula&#231;&#227;o de c&#233;lulas pode ser marcadora da atividade da doen&#231;a&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Foi relatado que os mediadores inflamat&#243;rios&#44; inclusive as citocinas&#44; desempenham um papel na fisiopatologia da SNI e podem contribuir para a protein&#250;ria e o dano glomerular&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;13</span></a> H&#225; comprova&#231;&#227;o de que as c&#233;lulas T mediaram o dano renal por meio da libera&#231;&#227;o desses mediadores inflamat&#243;rios&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;21</span></a> Dessa forma&#44; descobrimos que os pacientes com SNI apresentaram maiores frequ&#234;ncias de c&#233;lulas TCD4<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> que expressam a citocina inflamat&#243;ria TNF&#8208;&#945;&#44; em compara&#231;&#227;o com crian&#231;as saud&#225;veis&#46; Curiosamente&#44; eles tamb&#233;m apresentaram menores linf&#243;citos TCD8<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> que expressam IFN&#8208;&#947;&#46; Nos &#250;ltimos anos&#44; a comprova&#231;&#227;o emergente corroborou um papel de desequil&#237;brio nas respostas inflamat&#243;rias Th1&#47;Th2 na fisiopatologia da SNI&#44; com altera&#231;&#227;o com rela&#231;&#227;o ao perfil Th2&#46; Por exemplo&#44; a aumento da express&#227;o de citocinas Th2&#44; como IL&#8208;4&#44; IL&#8208;10 e IL&#8208;13&#44; antecedeu a ocorr&#234;ncia da doen&#231;a em estudos cl&#237;nicos e experimentais&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">15&#44;22&#44;23</span></a> Contudo&#44; &#233; importante observar que as citocinas Th1&#44; inclusive IL&#8208;2&#44; IFN&#8208;&#947; e TNF&#8208;&#945;&#44; tamb&#233;m foram associadas &#224; SN&#44; o que corroborou nossos achados&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">12&#44;14&#44;24</span></a> As diferen&#231;as metodol&#243;gicas&#44; inclusive a popula&#231;&#227;o de pacientes e as t&#233;cnicas usadas para medir os n&#237;veis de citocina&#44; poder&#227;o representar resultados conflitantes&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a></p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tamb&#233;m mostramos que um est&#237;mulo n&#227;o espec&#237;fico com AMF das c&#233;lulas imunes de pacientes com PP revelaram um aumento significativo das c&#233;lulas TCD4<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> que expressam as citocinas inflamat&#243;rias IL&#8208;17&#44; IFN&#8208;&#947; e TNF&#8208;&#945;&#44; bem como os linf&#243;citos TCD8<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> que expressam TNF&#8208;&#945;&#46; Corroborando nossos achados&#44; o aumento na express&#227;o de mRNA para IL&#8208;17 nas c&#233;lulas mononucleares do sangue perif&#233;rico e rim&#44; bem como maiores n&#237;veis s&#233;ricos de citocinas inflamat&#243;rias&#44; IL1&#8208;&#223; 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que&#44; por sua vez&#44; pode influenciar a atividade da doen&#231;a e o progn&#243;stico&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os corticosteroides s&#227;o a primeira linha de medicamentos imunossupressores para o tratamento de SNI&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a> Os pacientes pedi&#225;tricos com SNI tratados com corticoides apresentaram uma supress&#227;o precoce e revers&#237;vel na popula&#231;&#227;o de c&#233;lulas T&#44; seguida por uma depress&#227;o persistente nos n&#250;meros de c&#233;lulas B mesmo com interrup&#231;&#227;o do medicamento&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a> Tamb&#233;m foi relatado que as terapias imunossupressoras melhoraram a fun&#231;&#227;o renal e a redu&#231;&#227;o na protein&#250;ria em pacientes com glomeruloesclerose segmentar focal&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a> Curiosamente&#44; neste estudo&#44; os corticosteroides e a ciclosporina n&#227;o conseguiram suprimir completamente a express&#227;o de citocinas inflamat&#243;rias por linf&#243;citos T&#44; principalmente em pacientes com PP&#46; O perfil inflamat&#243;rio de c&#233;lulas imunes de pacientes com SNI pode contribuir&#44; pelo menos em parte&#44; para a persist&#234;ncia e&#47;ou recidiva de protein&#250;ria e&#44; por fim&#44; para a resposta inadequada a esteroides&#44; conforme hipotetizado na <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estamos cientes das limita&#231;&#245;es associadas ao modelo transversal de nosso estudo&#46; A poss&#237;vel principal fraqueza foi o uso de uma amostra de conveni&#234;ncia&#44; que torna a homogeneidade entre os grupos selecionados muito dif&#237;cil de atingir&#44; pois a presen&#231;a e o uso anterior de medicamentos imunossupressores podem interferir nas medi&#231;&#245;es de citocina e quimiocina&#46; Al&#233;m disso&#44; o tamanho de nosso grupo de controle foi reduzido devido &#224; dificuldade de recrutamento de pacientes saud&#225;veis para amostragem de sangue simultaneamente &#224;s coletas de sangue dos pacientes&#46; Contudo&#44; alguns aspectos do estudo podem aumentar a for&#231;a de nossos achados&#44; inclusive o uso de crit&#233;rios de inclus&#227;o e exclus&#227;o estritamente definidos e do protocolo bem estabelecido para medi&#231;&#245;es de citometria de fluxo&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Fornecemos a primeira comprova&#231;&#227;o de que os pacientes pedi&#225;tricos com SNI apresentaram um perfil inflamat&#243;rio&#44; apesar do uso de terapia com esteroides ou ciclosporina&#44; que foram associados a aumento nos n&#237;veis de protein&#250;ria&#46; Por fim&#44; identificamos c&#233;lulas imunes que expressam citocinas inflamat&#243;rias&#44; principalmente TNF&#8208;&#945;&#44; como poss&#237;veis marcadores de atividade da doen&#231;a&#44; pavimentamos uma estrada para o desenvolvimento de novos alvos terap&#234;uticos&#46;</p></span><span id="sec0026" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Financiamento</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este estudo foi parcialmente financiado pela Coordena&#231;&#227;o de Aperfei&#231;oamento de Pessoal de N&#237;vel Superior &#40;Capes&#41;&#44;pelo Conselho Nacional de Desenvolvimento Cient&#237;fico e Tecnol&#243;gico &#40;CNPq&#41;&#44; Brasil - n&#250;mero de concess&#227;o470472&#47;2014-6 e n&#250;mero de concess&#227;o 460334&#47;2014-0&#41; - e Funda&#231;&#227;o de Amparo &#224; Pesquisa do Estado de Minas Gerais &#40;Fapemig&#41;&#44; Brasil - n&#250;mero de concess&#227;o PPM-00555-15&#46;</p></span><span id="sec0095" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0150">Conflitos de interesse</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os autores declaram n&#227;o haver conflitos de interesse&#46;</p></span><span id="sec0096" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect3150">Agradecimentos</span><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este trabalho foi financiado por FAPEMIG &#40;Funda&#231;&#227;o de Amparo &#224; Pesquisa do Estado de Minas Gerais&#44; Brasil&#41;&#44;CAPES &#40;Coordena&#231;&#227;o de Aperfei&#231;oamento de Pessoal de N&#237;vel Superior&#41;&#44; CNPq &#40;Conselho Nacional de Desenvolvimento Cient&#237;fico e Tecnol&#243;gico&#44; Brasil&#41;&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleItalic">p</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">10&#44;8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">11&#44;3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;5342&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Sexo &#40;masculino&#47;feminino&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">9&#47;8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">24&#44;8 &#91;19&#44;8&#8208;35&#44;0&#93;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;50 &#91;0&#44;41 &#8208;0&#44;71&#93;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">0&#44;0437</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Colesterol total &#40;mg&#47;dL&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">167&#44;9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>7&#44;8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">227&#44;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>30&#44;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">0&#44;0382</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Albumina &#40;g&#47;gL&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">4&#44;13<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">3&#44;02<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">0&#44;0018</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Taxa de filtra&#231;&#227;o glomerular</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">117&#44;9 &#91;93&#44;8&#8208;153&#44;7&#93;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">92&#44;3 &#91;73&#44;7&#8208;136&#44;7&#93;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;1849&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Protein&#250;ria &#40;mg&#47;m</span><span class="elsevierStyleSup"><span class="elsevierStyleItalic">2</span></span><span class="elsevierStyleItalic">&#47;24h&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">40&#44;0 &#91;10&#44;0&#8208;70&#44;0&#93;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">830&#44;0 &#91;490&#44;0&#8208;2805&#44;0&#93;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">0&#44;0001</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="4" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="4" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Medicamentos em uso</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Esteroides&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Esteroides<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>inibidores de SRA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Inibidores de SRA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Apenas ciclosporina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Ciclosporina<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>inibidor de SRA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">10&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Nenhuma medica&#231;&#227;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">14&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Controles&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">SNI&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">PB&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">PP&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Total de leuc&#243;citos &#40;x10</span><span class="elsevierStyleSup"><span class="elsevierStyleItalic">3</span></span><span class="elsevierStyleItalic">cel&#47;mm</span><span class="elsevierStyleSup">3</span><span class="elsevierStyleItalic">&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">7&#44;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">8&#44;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">7&#44;8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">8&#44;6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="5" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="5" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Popula&#231;&#245;es de leuc&#243;citos &#40;&#37;&#41;</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Eosin&#243;filos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">3&#44;7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">4&#44;9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">5&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">4&#44;0<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Neutr&#243;filos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">38&#44;4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4&#44;3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">43&#44;4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#44;3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">42&#44;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#44;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">45&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#44;7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Mon&#243;citos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">8&#44;6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">6&#44;3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">7&#44;3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">4&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Linf&#243;citos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">48&#44;3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#44;5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">44&#44;4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#44;2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">43&#44;8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#44;7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">45&#44;3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#44;7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="5" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="5" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Popula&#231;&#245;es de linf&#243;citos &#40;&#37;&#41;</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Linf&#243;citos B &#40;CD3<span class="elsevierStyleSup">&#8208;</span>CD19<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">20&#44;6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#44;8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">14&#44;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;9<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">14&#44;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">13&#44;9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;7<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>C&#233;lulas NK &#40;CD3<span class="elsevierStyleSup">&#8208;</span>CD56<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">7&#44;5 &#91;3&#44;5&#8208;12&#44;0&#93;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">3&#44;7 &#91;1&#44;8&#8208;9&#44;4&#93;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>C&#233;lulas NKT &#40;CD3<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>CD56<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2&#44;0 &#91;0&#44;5&#8208;3&#44;5&#93;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Linf&#243;citos TCD4 &#40;CD3<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>CD4<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">38&#44;7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#44;3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">38&#44;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">37&#44;8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#44;2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Linf&#243;citos TCD8 &#40;CD3<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>CD8<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">22&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#44;0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">22&#44;6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">19&#44;9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#44;0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">24&#44;4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#44;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Informação do artigo

ISSN: 22555536
Idioma original: Português

DOI:10.1016/j.jpedp.2017.10.007

Dados atualizados diariamente

Ano/Mês	Html	Pdf	Total

2024 Novembro	5	1	6
2024 Outubro	28	22	50
2024 Setembro	27	18	45
2024 Agosto	30	31	61
2024 Julho	43	37	80
2024 Junho	20	24	44
2024 Maio	20	13	33
2024 Abril	30	20	50
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2024 Janeiro	13	22	35
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2023 Novembro	42	25	67
2023 Outubro	42	35	77
2023 Setembro	25	35	60
2023 Agosto	23	21	44
2023 Julho	29	9	38
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2023 Mar�o	41	22	63
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2022 Maio	26	38	64
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2022 Mar�o	36	37	73
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2022 Janeiro	21	22	43
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2021 Novembro	16	17	33
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2021 Julho	34	3	37
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2021 Maio	26	15	41
2021 Abril	44	13	57
2021 Mar�o	20	13	33
2021 Fevereiro	8	7	15
2021 Janeiro	14	7	21
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2020 Novembro	13	15	28
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2020 Setembro	15	13	28
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2018 Dezembro	25	10	35
2018 Novembro	79	8	87
2018 Outubro	178	24	202
2018 Setembro	89	5	94
2018 Maio	4	2	6
2018 Abril	6	1	7
2018 Mar�o	6	1	7
2018 Fevereiro	2	2	4
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