Artigo Original
Hepatobiliary disease in children and adolescents with cystic fibrosis
Doença hepatobiliar em crianças e adolescentes com fibrose cística
Fernanda de S. Nascimentoa, Nelson A. Senab, Tatiane da A. Ferreirac, Cibele D.F. Marquesd,e, Luciana R. Silvaf, Edna Lúcia Souzab,g,
Autor para correspondência
a Complexo Hospitalar Professor Edgard Santos, Salvador, BA, Brasil
b Universidade Federal da Bahia (UFBA), Salvador, BA, Brasil
c Complexo Hospitalar Professor Edgard Santos, Serviço de Pneumologia Pediátrica, Salvador, BA, Brasil
d Universidade Federal da Bahia (UFBA), Faculdade de Medicina, Salvador, BA, Brasil
e Complexo Hospitalar Professor Edgard Santos, Programa de Residência Médica em Gastropediatria, Salvador, BA, Brasil
f Universidade Federal da Bahia (UFBA), Serviço de Gastroenterologia e Hepatologia, Salvador, BA, Brasil
g Universidade Federal da Bahia (UFBA), Faculdade de Medicina, Departamento de Pediatria, Salvador, BA, Brasil
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O transporte anormal de cloro e sódio através da proteína reguladora de condutância transmembrana (CFTR) defeituosa causa um aumento na densidade das secreções exócrinas, promove o acometimento de uma série de órgãos.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a></p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As principais manifestações clínicas da FC concentram‐se nos tratos respiratório e gastrointestinal. Entretanto, com o aumento da expectativa de vida dos pacientes com FC nas últimas décadas, a doença hepatobiliar associada à FC tem aumentado sua prevalência e ganhado mais notoriedade entre pacientes, parentes e profissionais de saúde.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">2,3</span></a></p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Habitualmente, as manifestações hepatobiliares associadas à FC se iniciam no fim da primeira década de vida dos pacientes, com prevalência de 5,7% a 39%.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">4–11</span></a> A doença hepatobiliar é a terceira causa de mortalidade nos pacientes com FC, precedida pelas mortes relacionadas ao acometimento pulmonar e às complicações inerentes aos transplantes de órgãos.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a> Além disso, alguns estudos têm demonstrado que pacientes com doença hepática avançada estão em risco de desenvolver e/ou agravar outras manifestações extra‐hepáticas da FC, como desnutrição, <span class="elsevierStyleItalic">diabetes mellitus</span>, osteodistrofia hepática e quadro pulmonar, acarreta maior morbidade pela doença de base.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">3,13</span></a> Dessa forma, a doença hepatobiliar tem sido considerada um fator preditor de risco na evolução e no prognóstico desfavoráveis da FC.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a></p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Poucos estudos foram feitos sobre a doença hepatobiliar relacionada à FC na população brasileira, é fundamental conhecer as particularidades no Brasil, que tem características étnicas peculiares nas diferentes regiões geográficas. Os objetivos do estudo foram determinar a frequência da doença hepatobiliar em pacientes com FC e descrever o perfil sociodemográfico, clínico e laboratorial desses.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Métodos</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estudo retrospectivo, descritivo e analítico de pacientes atendidos em um centro de referência de FC em um hospital universitário. Foram analisados os prontuários de todos os pacientes, de três meses a 21 anos, acompanhados entre janeiro de 2008 e junho de 2016, com diagnóstico de FC confirmado por dois testes do suor positivos e/ou estudo genético, que tivessem pelo menos três meses de seguimento no serviço. Foram excluídos os pacientes que apresentassem comorbidades que afetassem o sistema hepatobiliar (uso de drogas hepatotóxicas e/ou doenças hepatobiliares primárias ou que cursassem secundariamente com acometimento do fígado, vesícula e/ou baço).</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A consulta aos prontuários foi feita entre junho e julho de 2016 e obtiveram‐se características sociodemográficas, clínicas – idade (meses), peso (kg), altura (cm) e índice de massa corpórea (IMC) ao diagnóstico da FC; tempo de seguimento no centro; presença de manifestações: hepatobiliares (icterícia, hepatomegalia, esplenomegalia, circulação colateral), pulmonares (pneumonias de repetição, sibilância, colonização por <span class="elsevierStyleItalic">Pseudomonas aeruginosa)</span> e gastrointestinais (diarreia, esteatorreia, baixo ganho ponderal, íleo meconial); escore de Swachaman‐Kulczycki<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a> – exames laboratoriais/imagem e estudo genético. Informações de exames histopatológicos (biópsia hepática) e endoscopia digestiva alta (EDA) foram registradas, quando presentes. O peso, a altura e o IMC foram avaliados pelo escore‐z, conforme a classificação da Organização Mundial de Saúde (OMS, 2006). Pacientes com elastase fecal < 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μg/<span class="elsevierStyleItalic">g</span> foram classificados com insuficiência pancreática grave. A ultrassonografia (USG) de abdome foi feita anualmente nos pacientes maiores de sete anos ou mais precocemente naqueles que apresentassem sinais ou sintomas ou alterações das provas laboratoriais sugestivos de doença hepatobiliar.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A idade do diagnóstico da FC foi definida pela época do resultado do segundo teste do suor positivo ou do estudo genético. O tempo de seguimento de cada paciente correspondeu ao período entre junho de 2016 e a primeira consulta ou primeiro internamento no serviço. A cor da pele foi definida por um dos pesquisadores, coordenador médico do ambulatório multidisciplinar de fibrose cística, com base nas características fenotípicas dos pacientes e de seus pais.</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Todos os pacientes foram submetidos ao estudo genético, pesquisaram‐se, através das técnicas de reação em cadeia da polimerase (PCR) ou digestão enzimática,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a> as seguintes mutações no gene <span class="elsevierStyleItalic">CFTR:</span> F508del, G542X, R1162X, R334W, 3120+1G‐A, G551D e R553X<span class="elsevierStyleItalic">.</span> A infecção pelo vírus citomegalovírus (CMV) foi pesquisada através de sorologias (anticorpos IgM e IgG), nos pacientes com critérios para doença hepatobiliar, foi também feita a PCR, quando disponível.</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A doença hepatobiliar, associada à FC, foi definida por: alterações compatíveis à biópsia hepática ou evidência de colangiopatias (microvesícula, litíase biliar ou estenose de ductos biliares) ou presença, por três meses consecutivos, de pelo menos dois dos critérios: (1) hepatomegalia ao exame físico (fígado > 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm do rebordo costal direito, confirmada por USG de abdome); (2) elevação acima do limite superior de normalidade para aspartato aminotransferase e/ou alanina aminotransferase e/ou gama glutamiltransferase; (3) alteração na USG de abdome (aumento da ecogenicidade hepática, nodularidade, borda hepática irregular, fibrose hepática ou sinais de hipertensão portal).<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> A idade de diagnóstico da doença hepatobiliar foi determinada no momento em que algum critério fosse observado.</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para a elaboração da base de dados e análise estatística, foi usado o <span class="elsevierStyleItalic">software</span> SPSS® (IBM SPSS Statistics para Windows, versão 20.0, NY, EUA). Foi feita análise descritiva das características sociodemográficas, clínicas e laboratoriais, caracterizadas por medidas de tendência central e dispersão (médias e desvio‐padrão, mediana e intervalo interquartil). Foi feita comparação dos grupos com e sem doença hepatobiliar através do teste de Mann‐Whitney para variáveis numéricas e do teste exato de Fisher para as variáveis categóricas. Valores de p ≤ 0,05 foram considerados estatisticamente significantes em todas as análises.</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética e Pesquisa da instituição, registro 121/2011. Todos os participantes e seus responsáveis receberam informações verbais e por escrito sobre a natureza, a proposta e o objetivo do estudo e possíveis riscos e benefícios e deram por escrito o seu consentimento informado.</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Resultados</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Foram analisados 55 pacientes com FC. A mediana (I.I.Q) do tempo de seguimento desses pacientes foi de 35 (15 a 78) meses, variou de três a 102 meses. A distribuição do número de casos novos de FC e de doença hepatobiliar, por ano de seguimento, está descrita na <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabela 1</a>.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A doença hepatobiliar associada à FC foi diagnosticada em 16,4% (9/55) dos pacientes com FC. A mediana de idade (I.I.Q) desses pacientes foi de 54 (27 a 91) meses, variou de dez meses a nove anos e 11 meses. Sete (77,8%) pacientes eram do sexo feminino e todos foram considerados não brancos. As demais características sociodemográficas, clínicas e laboratoriais do grupo de pacientes com FC com e sem doença hepatobiliar estão descritas na <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabela 2</a>.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A idade, em mediana (I.I.Q), do diagnóstico da doença hepatobiliar associada à FC foi sete meses (três a 47). Esse diagnóstico ocorreu antes e/ou concomitante ao da FC em 88,9% dos pacientes, a presença de manifestações hepatobiliares estava entre os primeiros sinais e sintomas da FC em cinco dos nove pacientes (55,6%).</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os pacientes com hepatopatia tiveram maior frequência de mutações graves no gene <span class="elsevierStyleItalic">CFTR</span> (77,8% <span class="elsevierStyleItalic">vs</span>. 39,6%; p = 0,033) e de insuficiência pancreática grave (88,9% <span class="elsevierStyleItalic">vs</span>. 31,6%; p = 0,007) do que o grupo sem doença hepatobiliar. Embora não tenha sido estatisticamente significante, as crianças com doença hepatobiliar apresentaram diagnóstico da FC muito mais precoce em comparação com o segundo grupo, com mediana (I.I.Q) de sete (4,5 a 47) <span class="elsevierStyleItalic">vs</span>. 59 (sete a 104,5) meses, respectivamente (p = 0,059) (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabela 2</a>).</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Em relação às características clínicas, dos nove pacientes com doença hepatobiliar associada à FC, nenhum teve íleo meconial e um apresentava função pancreática normal com doença biliar assintomática. Os demais (88,9%) tinham insuficiência pancreática grave.</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabela 3</a> apresenta as características clínicas no momento do diagnóstico da FC dos pacientes com doença hepatobiliar. Algum agravo nutricional (escore‐z peso/idade e/ou altura/idade e/ou IMC/ idade < ‐2) foi encontrado em seis (66,7%) desses pacientes. As medianas do escore‐z para peso/idade e altura/idade nesse grupo de pacientes foi de ‐3,27 e ‐3,08, com valores mínimos de ‐9,49 e ‐6,82, respectivamente. Os valores de escore‐z de IMC/idade foram > ‐2 em 77,8% dos casos, devido à redução proporcional dos valores de peso e altura (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabela 3</a>).</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A forma de apresentação da doença hepatobiliar associada à FC está descrita na <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0020">tabela 4</a>. A hepatomegalia foi o achado mais encontrado, estava presente em sete pacientes (77,8%), seguida de aumento da ecogenicidade hepática em cinco crianças (55,5%). Todos os pacientes fizeram sorologia para citomegalovírus (CMV), a qual foi positiva em dois casos, um desses também confirmado por técnica de PCR. Um paciente com sorologia negativa teve a infecção por CMV confirmada por PCR. Esses pacientes apresentavam achados de biópsia hepática compatíveis com doença hepatobiliar da FC. Em relação às complicações da hepatopatia, foi observada hipertensão portal em dois pacientes, esplenomegalia em apenas um caso e varizes esofágicas em um dos quatro pacientes que fizeram EDA. Somente uma criança evoluiu com sinais de insuficiência hepática aguda.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0020"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Discussão</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O presente estudo demonstrou que 16,4% dos pacientes com FC apresentaram doença hepatobiliar. Essa frequência foi semelhante à descrita por Wagener et al. (16,3%), que avaliaram 30.727 pacientes com FC de um estudo multicêntrico nos Estados Unidos e Canadá, entre 1999‐2004.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a> No entanto, Fagundes et al. acompanharam 106 pacientes brasileiros com FC por cerca de um ano e encontraram frequência menor (9,4%) de doença hepatobiliar associada à FC.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a> Além do curto período de seguimento, os autores usaram apenas alterações bioquímicas e/ou clínicas como critérios diagnósticos, o que pode ter levado ao não diagnóstico dessa complicação. A prevalência da doença hepatobiliar associada à FC é bastante variável na literatura, devido à apresentação clínica heterogênea, à ausência de critérios diagnósticos universais e à variação das características inerentes à população (idade, sexo, taxa de sobrevida).<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a> Alguns estudos longitudinais</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">em europeus, americanos e brasileiros têm mostrado prevalência entre 5,7% e 39%.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">4–11</span></a></p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O sexo masculino tem sido considerado um fator de risco para o desenvolvimento de doença hepatobiliar associada à FC. Colombo et al. demonstraram risco 2,5 vezes maior de doença hepatobiliar no sexo masculino.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> Porém, o presente estudo evidenciou maior frequência do sexo masculino no grupo sem doença hepatobiliar (p = 0,042). A predominância do sexo feminino nos pacientes com doença hepatobiliar (77,8%) concordou com os dados de Lindblad et al., nos quais 68,6% dos pacientes com FC e hepatopatia eram do sexo feminino.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a></p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Neste estudo, a idade do diagnóstico da doença hepatobiliar associada à FC foi precoce (mediana de sete meses), variou de três meses a três anos e 11 meses, as manifestações hepatobiliares estavam entre os primeiros sinais e sintomas da FC em 55,6% (5/9) desses pacientes. Adicionalmente, é importante destacar que o diagnóstico da doença hepatobiliar ocorreu antes e/ou concomitante ao da FC em 88,9% (8/9) deles. No entanto, Ciucã et al., ao estudar 66 romenos com FC, demonstraram que apenas três pacientes (4,5%) apresentaram doença hepatobiliar como primeira manifestação da FC, com um intervalo médio de quatro anos entre o diagnóstico da FC e da hepatopatia.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a> Outros trabalhos também têm demonstrado um surgimento mais tardio da doença hepatobiliar, variou entre três e oito anos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">2,7–9,18,19</span></a>. Logo, os achados do presente estudo demonstram a precocidade dessa manifestação nessa população de pacientes com FC e a importância de se investigar FC em pacientes com hepatopatia.</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Entre as possíveis justificativas para a apresentação tão precoce está o fato dos pacientes com doença hepatobiliar terem fenótipos mais graves da FC, o que foi corroborado pela associação demonstrada entre a presença de insuficiência pancreática grave <span class="elsevierStyleUnderline">(</span>88,9% <span class="elsevierStyleItalic">vs</span>. 31,6%; p = 0,007) e mutações graves no gene <span class="elsevierStyleItalic">CFTR</span><span class="elsevierStyleUnderline">(</span>77,8% <span class="elsevierStyleItalic">vs</span>. 39,6%; p = 0,033) nesse grupo, comparado ao sem doença hepatobiliar.</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adicionalmente, Lamireau et al. demonstraram que a insuficiência pancreática é um fator independente associado ao aumento da prevalência da doença hepatobiliar na FC, leva a um risco 9,8 vezes maior de hepatopatia nos pacientes com FC.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a> Apesar de a literatura não descrever associação entre qualquer mutação relacionada ao <span class="elsevierStyleItalic">CFTR</span> e a presença ou gravidade da doença hepatobiliar, alguns estudos têm mostrado que genótipos mais graves podem ser considerados fatores de risco.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">20,21</span></a> A cirrose ocorre predominantemente em indivíduos com mutações das classes I, II e III.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">1,10,22,23</span></a> Estudo feito com 174 romenos com FC evidenciou risco cerca de cinco vezes maior de desenvolver doença hepatobiliar em pacientes com mutações graves (OR: 4,79), as quais foram identificadas em 78% daqueles com doença hepatobiliar.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a> Entretanto, sabe‐se que o desenvolvimento doença hepática é muito variável entre pacientes com mesmas mutações no <span class="elsevierStyleItalic">CFTR</span>, sugere um possível papel multigênico, do polimorfismo genético e de fatores ambientais, não avaliado no estudo, na patogênese dessa complicação.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">1,3,13,21,24</span></a> Assim, estudos posteriores poderão avaliar o papel dessas variáveis no desenvolvimento da doença hepatobiliar.</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Indicadores de função pulmonar e do estado nutricional ruins na FC também têm sido estudados como fatores de risco para doença hepatobiliar e poderiam justificar a gravidade e precocidade dessa complicação. Fagundes et al. identificaram uma associação entre escore‐z de P/I < ‐2 e desenvolvimento de doença hepatobiliar e que valores de escore de Shwachman‐Kulczycki ≤ 70 conferiam um risco 7,5 vezes maior de desenvolvimento dessa complicação nos pacientes com FC.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a> No presente estudo, 44,4% dos pacientes com doença hepatobiliar tinha esse escore ≤ 70 e havia algum agravo nutricional em 66,7% deles. Porém, torna‐se necessária a comparação dessas variáveis com o grupo sem doença hepatobiliar para fortalecer a importância desses achados.</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Embora não tenha sido estatisticamente significante, vale ressaltar que o diagnóstico da FC foi muito mais precoce no grupo com doença hepatobiliar comparado com aqueles sem essa complicação (mediana de sete <span class="elsevierStyleItalic">vs</span>. 59 meses; p = 0,059). Em concordância, Fagundes et al. demonstraram que a idade ao diagnóstico da FC estava independentemente associada ao desenvolvimento de hepatopatia, de maneira inversamente proporcional.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a> É possível que a doença hepatobiliar faça parte de um espectro de pior prognóstico e gravidade da FC, o que justificaria o diagnóstico mais precoce da doença nesses pacientes. É possível que uma amostra de maior tamanho pudesse demonstrar essa associação, desde que este estudo avaliou apenas 55 crianças.</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A doença hepática com cirrose e suas complicações tendem a ocorrer em cerca de 7% a 12% dos pacientes com FC, entre sete e 10 anos.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">6,18,19</span></a> Lamireau et al. demonstraram um tempo mediano de 10 anos para a evolução da hepatopatia associada a FC à hipertensão portal. No presente estudo, apenas dois pacientes com FC (3,6%), os quais já tinham hipertensão portal desde o diagnóstico, apresentaram cirrose hepática, aos cinco meses e três anos. A não feitura de biópsia hepática em todos os pacientes e a idade precoce das crianças com doença hepatobiliar (mediana de sete meses) podem justificar a menor frequência de cirrose, já que é uma consequência tardia, secundária à lesão progressiva de hepatócitos, devido ao espessamento biliar e à sua toxicidade.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a> Porém, chama atenção a precocidade da cirrose e da hipertensão portal no atual trabalho, sugere um espectro mais grave da hepatopatia nessa população. Uma possível justificativa seria a presença de infecção concomitante pelo CMV, que agravou o quadro hepático. Essa infecção chega a ocorrer em 50% das crianças no primeiro ano de idade em locais com altas taxas de soropositividade,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a> o que está associado às precárias condições socioeconômicas (presentes na população estudada). Entretanto, essa associação não foi confirmada. Por outro lado, embora essa infecção tenha sido investigada em todos os pacientes através da sorologia, apenas dois o fizeram pela técnica de <span class="elsevierStyleItalic">PCR</span>, pode ter ocorrido subdiagnóstico.</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dentre as limitações deste trabalho destaca‐se o pequeno tamanho da casuística de pacientes com FC e do número de pacientes com doença hepatobiliar. Também, apenas quatro pacientes fizeram biópsia hepática, o que pode ter subestimado a ocorrência da hepatopatia. Além disso, não foi possível confirmar o diagnóstico genético da FC em todos os pacientes, desde que apenas sete mutações foram pesquisadas. Ainda mais, não foi avaliado o papel do polimorfismo genético no desenvolvimento dessa complicação. Apesar disso, os resultados obtidos foram expressivos.</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este trabalho encontrou uma alta frequência de doença hepatobiliar entre os pacientes com FC (16,4%), que ocorreu como manifestação inicial da FC em 55,6% dos pacientes com hepatopatia. Destaca‐se a ocorrência mais precoce da doença hepatobiliar, bem como o aparecimento de complicações em relação à literatura. Isso enfatiza a importância de se incluir a FC no diagnóstico diferencial de todas as hepatopatias na infância. Além disso, foi observada associação entre presença de insuficiência pancreática e de mutações graves no gene <span class="elsevierStyleItalic">CFTR</span> e a ocorrência de doença hepatobiliar. No entanto, novos estudos que envolvam número maior de pacientes devem ser feitos, para avaliar melhor outros fatores de risco para o desenvolvimento da doença hepatobiliar na FC.</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Financiamento</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Financiamento parcial da Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado da Bahia (Fabesp) sob o número 020/2013 – Programa Pesquisa para o SUS da Bahia: gestão partilhada de saúde.</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Conflitos de interesse</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os autores declaram não haver conflitos de interesse.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:11 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres1098730" "titulo" => "Abstract" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0005" "titulo" => "Objectives" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0010" "titulo" => "Methods" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0015" "titulo" => "Results" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0020" "titulo" => "Conclusion" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1040111" "titulo" => "Keywords" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "xres1098731" "titulo" => "Resumo" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0025" "titulo" => "Objetivos" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0030" "titulo" => "Métodos" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0035" "titulo" => "Resultados" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0040" "titulo" => "Conclusão" ] ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1040112" "titulo" => "Palavras‐chave" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introdução" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Métodos" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Resultados" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Discussão" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Financiamento" ] 9 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Conflitos de interesse" ] 10 => array:1 [ "titulo" => "Referências" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2017-01-18" "fechaAceptado" => "2017-06-30" "PalabrasClave" => array:2 [ "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec1040111" "palabras" => array:3 [ 0 => "Mucoviscidosis" 1 => "Hepatopathies" 2 => "Liver" ] ] ] "pt" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palavras‐chave" "identificador" => "xpalclavsec1040112" "palabras" => array:3 [ 0 => "Mucoviscidose" 1 => "Hepatopatias" 2 => "Fígado" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "en" => array:3 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<span id="abst0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0010">Objectives</span><p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">The aims of the study were to determine the frequency of hepatobiliary disease in patients with cystic fibrosis and to describe the sociodemographic, clinical, and laboratory profile of these patients.</p></span> <span id="abst0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0015">Methods</span><p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">This was a retrospective, descriptive, and analytical study of 55 patients diagnosed with cystic fibrosis, aged between 3 months and 21 years, followed‐up from January 2008 to June 2016 in a referral center. Medical records were consulted and sociodemographic, clinical and laboratory data, including hepatobiliary alterations, imaging studies, genetic studies, liver biopsies, and upper digestive endoscopies were registered.</p></span> <span id="abst0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0020">Results</span><p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Hepatobiliary disease was diagnosed in 16.4% of the patients and occurred as an initial manifestation of cystic fibrosis in 55.6% of these cases. The diagnosis of hepatopathy occurred before or concomitantly with the diagnosis of cystic fibrosis in 88.9% of the children. All patients with hepatobiliary disease were considered non‐white, with a predominance of females (77.8%) and median (IQR) of 54 (27–91) months. Compared with the group without hepatobiliary disease, children with liver disease had a higher frequency of severe mutations identified in the <span class="elsevierStyleItalic">CFTR</span> gene (77.8% <span class="elsevierStyleItalic">vs</span>. 39.6%, <span class="elsevierStyleItalic">p</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0.033) and severe pancreatic insufficiency (88.9% <span class="elsevierStyleItalic">vs</span>. 31.6%, <span class="elsevierStyleItalic">p</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0.007).</p></span> <span id="abst0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Conclusion</span><p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">The frequency of hepatobiliary disease was high, with a very early diagnosis of the disease and its complications in the studied series. A statistical association was observed between the occurrence of hepatobiliary disease and the presence of pancreatic insufficiency and severe mutations in the <span class="elsevierStyleItalic">CFTR</span> gene. It is emphasized that cystic fibrosis is an important differential diagnosis of liver diseases in childhood.</p></span>" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0005" "titulo" => "Objectives" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0010" "titulo" => "Methods" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0015" "titulo" => "Results" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0020" "titulo" => "Conclusion" ] ] ] "pt" => array:3 [ "titulo" => "Resumo" "resumen" => "<span id="abst0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Objetivos</span><p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Os objetivos do estudo foram determinar a frequência da doença hepatobiliar em pacientes com fibrose cística e descrever o perfil sociodemográfico, clínico e laboratorial destes.</p></span> <span id="abst0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Métodos</span><p id="spar0030" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Estudo retrospectivo, descritivo e analítico de 55 pacientes com diagnóstico de fibrose cística, entre três meses e 21 anos, acompanhados de janeiro de 2008 a junho de 2016 em um centro de referência. Foi realizada consulta aos prontuários médicos, registrando‐se os dados sociodemográficos, clínicos e laboratoriais, incluindo‐se alterações hepatobiliares, exames de imagem, estudos genéticos, biópsias hepáticas e endoscopias digestivas altas.</p></span> <span id="abst0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Resultados</span><p id="spar0035" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">A doença hepatobiliar foi diagnosticada em 16,4% dos pacientes e ocorreu como manifestação inicial da fibrose cística em 55,6% destes casos. O diagnóstico da hepatopatia ocorreu antes ou concomitantemente ao diagnóstico da fibrose cística em 88,9% das crianças. Todos os pacientes com doença hepatobiliar foram considerados não brancos, havendo predominância do sexo feminino (77,8%) e mediana (I.I.Q) de idade de 54 (27‐91) meses. Em comparação com o grupo sem doença hepatobiliar, as crianças com hepatopatia tiveram maior frequência de mutações graves no gene CFTR identificadas (77,8% <span class="elsevierStyleItalic">vs</span>. 39,6%; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,033) e de insuficiência pancreática grave (88,9% <span class="elsevierStyleItalic">vs</span>. 31,6%; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,007).</p></span> <span id="abst0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Conclusão</span><p id="spar0040" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">A frequência de doença hepatobiliar foi elevada, observou‐se um diagnóstico muito precoce da mesma e de suas complicações na casuística estudada. Houve associação estatística entre a ocorrência de doença hepatobiliar e a presença de insuficiência pancreática e de mutações graves do gene CFTR. Enfatiza‐se que a fibrose cística represente um importante diagnóstico diferencial de hepatopatias na infância.</p></span>" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0025" "titulo" => "Objetivos" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0030" "titulo" => "Métodos" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0035" "titulo" => "Resultados" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0040" "titulo" => "Conclusão" ] ] ] ] "NotaPie" => array:2 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "☆" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara" id="npar0050">Como citar este artigo: Nascimento FS, Sena NA, Ferreira TA, Marques CD, Silva LR, Souza EL. Hepatobiliary disease in children and adolescents with cystic fibrosis. J Pediatr (Rio J). 2018;94:504–10.</p>" ] 1 => array:2 [ "etiqueta" => "☆☆" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara" id="npar0055">Trabalho vinculado à Universidade Federal da Bahia (UFBA), Salvador, BA, Brasil.</p>" ] ] "multimedia" => array:4 [ 0 => array:8 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabela 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at1" "detalle" => "Tabela " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Ano \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">2008 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">2009 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">2010 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">2011 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">2012 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">2013 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">2014 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">2015 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">2016 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Casos novos de FC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">9 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">9 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">16 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Casos novos de doença hepatobiliar \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Total de casos incluídos/ano \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">9 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">15 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">18 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">21 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">25 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">34 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">37 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">55 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">55 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Óbitos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1879146.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "pt" => "<p id="spar0045" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Número de casos novos de fibrose cística e de doença hepatobiliar, óbitos e total de casos acompanhados entre janeiro de 2008 a junho de 2016 em um centro de referência</p>" ] ] 1 => array:8 [ "identificador" => "tbl0010" "etiqueta" => "Tabela 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at2" "detalle" => "Tabela " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:3 [ "leyenda" => "<p id="spar0055" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">I.I.Q, Intervalo Interquartil; N, número de pacientes.</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Grupo com doença hepatobiliar (n=9) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Grupo sem doença hepatobiliar (n=46) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Valor de p \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="4" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">Variáveis Sociodemográficas</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Idade (meses) Mediana (I.I.Q)</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">54 (27‐91) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">127 (60,5‐169,5) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,004<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0030"><span class="elsevierStyleSup">f</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Sexo Masculino (N/%)</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2 (22,2) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">27 (58,7) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,042<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0035"><span class="elsevierStyleSup">g</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Não Brancos (N/%)</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">9 (100) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">46 (100) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">‐ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Renda (reais) Mediana (I.I.Q)</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1058,5 (788‐2355)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1000(788‐1576)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,879<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0030"><span class="elsevierStyleSup">f</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="4" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="4" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">Variáveis Clínicas e laboratoriais</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Idade do diagnóstico da FC (meses) Mediana (I.I.Q)</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">7 (4,5‐47) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">59 (7‐104,5) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,059<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0030"><span class="elsevierStyleSup">f</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Tempo de seguimento (meses) Mediana (I.I.Q)</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">33 (10 ‐55,5) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">27 (15‐83,3) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,169<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0030"><span class="elsevierStyleSup">f</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Elastase fecal</span><br><span class="elsevierStyleItalic"><15</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">μg/g (N/%)</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">8 (88,9) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">12 (31,6) <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">c</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,007<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0035"><span class="elsevierStyleSup">g</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="4" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Mutação no gene CFTR (N/%)</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0020"><span class="elsevierStyleSup">d</span></a></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Classe I/II<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0025"><span class="elsevierStyleSup">e</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">7 (77,8) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">17 (36,9) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,033<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0035"><span class="elsevierStyleSup">g</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Não encontradas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2 (22,2) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">28 (60,9) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1879147.png" ] ] ] "notaPie" => array:7 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0005" "etiqueta" => "a" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara" id="npar0005">Dados analisados em n=8.</p>" ] 1 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0010" "etiqueta" => "b" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara" id="npar0010">Dados analisados em n=39.</p>" ] 2 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elsevierViewall">Características sociodemográficas, clínicas e laboratoriais dos pacientes com fibrose cística, acompanhados entre janeiro de 2008 a junho de 2016, em um centro de referência</p>" ] ] 2 => array:8 [ "identificador" => "tbl0015" "etiqueta" => "Tabela 3" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at3" "detalle" => "Tabela " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "<p id="spar0065" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">I.I.Q, Intervalo Interquartil; N, número de pacientes.</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Z score Peso/Idade (mediana/I.I.Q)</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">−3,27 (−4,34 a −0,26) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Z score Altura/Idade (mediana/I.I.Q)</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">−3,08 (−4,4 a −0,46) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Z score Peso/Altura (mediana/I.I.Q)</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">−0,43 (−2,39 a 0,41) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Z score IMC/ Idade (mediana/I.I.Q)</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">−0,26 (1,86 a −0,15) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Manifestações pulmonares (N/%)</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">9 (100) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Valor do Escore de Shwachman‐Kulczycki (mediana/I.I.Q)</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">85 (57,5 a 87,5) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="2" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="2" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Classificação do Escore de Shwachman‐Kulczycki (N/%)</span><span class="elsevierStyleSup"><span class="elsevierStyleItalic">a</span></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Excelente ou bom (100‐71) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">5 (66,6) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Médio (70‐56) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1 (11,1) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Moderado ou Grave (≤ 55) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">3 (33,3) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1879148.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "pt" => "<p id="spar0060" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Características clínicas no momento do diagnóstico da FC dos pacientes com doença hepatobiliar, acompanhados entre janeiro de 2008 a junho de 2016, em um centro de referência</p>" ] ] 3 => array:8 [ "identificador" => "tbl0020" "etiqueta" => "Tabela 4" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at4" "detalle" => "Tabela " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:3 [ "leyenda" => "<p id="spar0075" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">ALT, Alanina Aminotransferase; AST, Aspartato Aminotransferase; BD, Bilirrubina Direta; EDA, Endoscopia Digestiva Alta; F, Feminino; FA, Fosfatase Alcalina; GGT, Gamaglutamil Transferase; M, Masculino; TP, Tempo de Protrombina; USG, Ultrassonografia.</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Caso \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Sexo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Início da doença hepatobiliar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0040"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Genótipo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Clínica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Laboratório \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">USG de abdome \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Biópsia hepática \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">EDA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">M \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">19 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">F508del/ 3120+1G‐A \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Hepatomegalia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">↑Persistente AST/ GGT \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Hepatomegalia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">– \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">– \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">F \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">35 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">F508del/ G542X \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Hepatomegalia<br>Circulação colateral \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">↑ Persistente FA<br>↓ Persistente TP \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Hepatoesplenomegalia<br>↑ da ecogenicidade hepática<br>Microvesicula<br>Hipertensão portal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Cirrose bili \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Varizes esofágicas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">M \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">88 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">F508del/ F508del \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Hepatomegalia<br>Icterícia<br>Circulação colateral \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">↑Persistente AST/ALT \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Hepatomegalia<br>↑ da ecogenicidade hepática<br>Fígado lobular \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Esteatose hepática \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Normal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">F \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Não encontrada \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Ausente \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Normal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Litíase biliar \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">– \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">– \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">F \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Não encontrada \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Hepatomegalia<br>Icterícia/ Colúria<br>Acolia fecal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">↑ Transitória AST/ALT/GGT \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Normal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Colestase intrahepática<br>Bile no espaço porta \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">– \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">F \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">F508del/ F508del \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Hepatomegalia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">↑ Persistente FA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Hepatomegalia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">– \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">– \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">7 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">F \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">59 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">F 508del/ 3120+1G‐A \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Hepatomegalia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">↑ Persistente FA<br>↓ Persistente TP \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Hepatomegalia<br>↑ da ecogenicidade hepática<br>Esteatose hepática \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Fibrose portal/septal e perissinusiodal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Normal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">8 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">F \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">G542X/<br>R1162X \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Hepatomegalia<br>Icterícia/ Colúria<br>Acolia fecal<br>Circulação colateral \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">↑ Persistente AST/ALT<br>FA/GGT/ BD<br>↓ Persistente TP/Albumina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Hepatomegalia<br>↑ da ecogenicidade hepática<br>Fígado nodular e borda irregular<br>Hipertensão portal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Cirrose biliar \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">– \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">9 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">F \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">7 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">F508del/ F508del \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Hepatomegalia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">↑ Persistente AST/ALT/FA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Hepatomegalia<br>↑ da ecogenicidade hepática<br>Esteatose hepática \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">– \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Normal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1879145.png" ] ] ] "notaPie" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0040" "etiqueta" => "a" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara" id="npar0040">Idade de início em meses.</p> <p class="elsevierStyleNotepara" id="npar0045"><span class="elsevierStyleSup">b</span>Elevação persistente: acima de 6 meses.</p>" ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "pt" => "<p id="spar0070" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Apresentação clínica dos pacientes com doença hepatobiliar associada à fibrose cística de um centro de referência, entre janeiro de 2008 e junho de 2016</p>" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Referências" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:26 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0135" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Liver disease in cystic fibrosis: an update" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "G.F. 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| 2024 Novembro | 1 | 2 | 3 |
| 2024 Outubro | 25 | 22 | 47 |
| 2024 Setembro | 28 | 22 | 50 |
| 2024 Agosto | 27 | 27 | 54 |
| 2024 Julho | 36 | 34 | 70 |
| 2024 Junho | 16 | 13 | 29 |
| 2024 Maio | 19 | 12 | 31 |
| 2024 Abril | 20 | 19 | 39 |
| 2024 Março | 15 | 21 | 36 |
| 2024 Fevereiro | 17 | 19 | 36 |
| 2024 Janeiro | 15 | 27 | 42 |
| 2023 Dezembro | 14 | 20 | 34 |
| 2023 Novembro | 26 | 26 | 52 |
| 2023 Outubro | 22 | 29 | 51 |
| 2023 Setembro | 28 | 30 | 58 |
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| 2023 Julho | 31 | 16 | 47 |
| 2023 Junho | 12 | 9 | 21 |
| 2023 Maio | 18 | 18 | 36 |
| 2023 Abril | 19 | 10 | 29 |
| 2023 Março | 54 | 27 | 81 |
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| 2023 Janeiro | 16 | 19 | 35 |
| 2022 Dezembro | 48 | 25 | 73 |
| 2022 Novembro | 23 | 27 | 50 |
| 2022 Outubro | 40 | 30 | 70 |
| 2022 Setembro | 27 | 42 | 69 |
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| 2022 Maio | 20 | 30 | 50 |
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| 2022 Março | 22 | 29 | 51 |
| 2022 Fevereiro | 17 | 18 | 35 |
| 2022 Janeiro | 27 | 27 | 54 |
| 2021 Dezembro | 14 | 38 | 52 |
| 2021 Novembro | 23 | 18 | 41 |
| 2021 Outubro | 15 | 20 | 35 |
| 2021 Setembro | 7 | 9 | 16 |
| 2021 Agosto | 5 | 10 | 15 |
| 2021 Julho | 4 | 4 | 8 |
| 2021 Junho | 12 | 12 | 24 |
| 2021 Maio | 9 | 16 | 25 |
| 2021 Abril | 14 | 11 | 25 |
| 2021 Março | 8 | 15 | 23 |
| 2021 Fevereiro | 7 | 13 | 20 |
| 2021 Janeiro | 4 | 8 | 12 |
| 2020 Dezembro | 12 | 11 | 23 |
| 2020 Novembro | 14 | 12 | 26 |
| 2020 Outubro | 12 | 11 | 23 |
| 2020 Setembro | 19 | 15 | 34 |
| 2020 Agosto | 5 | 4 | 9 |
| 2020 Julho | 17 | 5 | 22 |
| 2020 Junho | 11 | 5 | 16 |
| 2020 Maio | 6 | 8 | 14 |
| 2020 Abril | 14 | 12 | 26 |
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| 2020 Fevereiro | 11 | 11 | 22 |
| 2020 Janeiro | 14 | 15 | 29 |
| 2019 Dezembro | 6 | 7 | 13 |
| 2019 Novembro | 15 | 9 | 24 |
| 2019 Outubro | 13 | 12 | 25 |
| 2019 Setembro | 23 | 11 | 34 |
| 2019 Agosto | 20 | 15 | 35 |
| 2019 Julho | 27 | 6 | 33 |
| 2019 Junho | 30 | 20 | 50 |
| 2019 Maio | 70 | 11 | 81 |
| 2019 Abril | 51 | 11 | 62 |
| 2019 Março | 20 | 10 | 30 |
| 2019 Fevereiro | 32 | 12 | 44 |
| 2019 Janeiro | 24 | 17 | 41 |
| 2018 Dezembro | 26 | 17 | 43 |
| 2018 Novembro | 88 | 30 | 118 |
| 2018 Outubro | 283 | 60 | 343 |
| 2018 Setembro | 56 | 8 | 64 |
| 2018 Maio | 2 | 2 | 4 |
| 2018 Abril | 12 | 3 | 15 |
| 2018 Março | 9 | 2 | 11 |
| 2018 Fevereiro | 5 | 0 | 5 |
| 2018 Janeiro | 2 | 1 | 3 |
| 2017 Dezembro | 6 | 0 | 6 |
| 2017 Novembro | 0 | 1 | 1 |
| 2017 Outubro | 2 | 1 | 3 |
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