BH4 deficiency identified in a neonatal screening program for hyperphenylalaninemia

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Representam, aproximadamente, 2% dos casos de hiperfenilalaninemia com uma prevalência mundial de 1 para 1.000.000 de nascidos vivos.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165">3</a>Como a BH4 está envolvida na síntese de neurotransmissores como dopamina e serotonina, as deficiências desse cofator podem levar não só a estados de hiperfenilalaninemia, como também a sintomas e sinais neurológicos decorrentes da deficiência desses neurotransmissores.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170">4</a>Uma vez que essas deficiências cursam com hiperfenilalaninemia, é possível sua identificação pelos programas de triagem neonatal para fenilcetonúria. Isso permite que o diagnóstico seja feito já nas primeiras semanas de vida<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0175">5,6</a> e seja iniciado, prontamente, o tratamento. A rotina atual de se pesquisarem as deficiências de BH4 em todo recém‐nascido com hiperfenilalaninemia, pela análise de pterinas e atividade da enzima DHPR em amostras de sangue em papel filtro, e iniciar o tratamento precoce tem resultado em melhores níveis intelectuais em pacientes afetados do que os encontrados anteriormente a essa rotina.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185">7</a>O tratamento das deficiências de BH4 deve ser individualizado em virtude da grande heterogeneidade interindividual alélica e não alélica, característica da doença.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170">4</a>No Brasil, a triagem neonatal para hiperfenilalaninemias começou na década de 1980. Em 2001, foi criado o Programa Nacional de Triagem Neonatal e, desde então, a triagem neonatal para hiperfenilalaninemias foi ampliada e hoje cobre todo o país.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190">8</a> No entanto, a maioria dos estados não faz a triagem sistemática para as deficiências de BH4, o que leva a atraso no diagnóstico e no início do tratamento.Em Minas Gerais, o Programa de Triagem Neonatal (PTNMG) é coordenado pelo Núcleo de Ações e Pesquisa em Apoio Diagnóstico (Nupad) e abrange os 853 municípios. Desde a sua implantação, já triou mais de 4.300.000 recém‐nascidos. Objetiva diagnosticar e tratar precocemente anemia falciforme, fibrose cística, hipotireoidismo congênito, deficiência de biotinidase e fenilcetonúria. Desde 2006 faz, de forma sistemática, a pesquisa para as deficiências de BH4. É, até onde sabemos, o local com o maior número de pacientes em seguimento longitudinal com essas deficiências no Brasil.Pela raridade, as deficiências de BH4 são ainda pouco conhecidas e há poucos estudos que envolvem pacientes com esse diagnóstico.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0185">7,9–11</a>Existem alguns sinais e sintomas descritos, mas o fenótipo, como um todo, ainda é pouco conhecido, bem como sua evolução clínica. Como em nosso país a maioria dos programas de triagem neonatal para fenilcetonúria não faz a triagem para as deficiências de BH4, conhecer a sintomatologia clínica e a evolução desses pacientes pode contribuir para uma suspeita diagnóstica mais precoce e antecipar medidas diagnósticas e terapêuticas e melhorar sua qualidade de vida. Aos parentes próximos, o aconselhamento genético reveste‐se de grande importância no planejamento familiar.O presente estudo teve como objetivo identificar os tipos, a prevalência geral e a frequência dessas deficiências em recém‐nascidos com hiperfenilalaninemias triados pelo PTNMG, desde sua implantação, em 1993, até dezembro de 2012. Propôs descrever as diversas características clínicas da doença e permitir sua melhor compreensão.MétodosConduziu‐se um estudo transversal e retrospectivo, aprovado pelo Comitê de Ética da Universidade Federal de Minas Gerais – UFMG (CAAE – 04096512.0.0000.5149), em que foram identificados todos os pacientes, triados pelo PETNMG, com diagnóstico de uma das formas de deficiência de BH4 que cursam com hiperfenilalaninemia. Esse diagnóstico foi feito pelos laboratórios de Bioquímica da University Children's Hospital Zürich, na Suíça, e da Faculté Libre de Medicine, na França, a partir da análise de pterinas e da atividade de DHPR em sangue e/ou urina coletados no dia da primeira consulta dos pacientes no ambulatório de fenilcetonúria do Hospital das Clínicas da UFMG e depositados em papel filtro que, após seco, foi enviado via correio.O cálculo da prevalência geral das deficiências de BH4 foi obtido a partir da razão entre o número de casos diagnosticados, desde a implantação do Programa de Triagem até dezembro de 2012, e o número de recém‐nascidos triados no mesmo período. No cálculo da frequência das deficiências de BH4, entre as hiperfenilalaninemias, o denominador usado foi o número de casos de hiperfenilalaninemias identificados no mesmo período.Identificados os pacientes com as deficiências, foram registradas as características clínicas e laboratoriais apresentadas por eles até dezembro de 2012, tais como atraso de desenvolvimento neuropsicomotor, hipotonia, mioclonia, espasticidade, convulsões, hiperreflexia, hipersalivação, coriza serosa, tremor fino, irritabilidade, níveis séricos de fenilalanina. O tempo decorrido entre o início do tratamento e a melhoria ou o desaparecimento dos sintomas foi fator importante na comparação entre os pacientes que tiveram diagnóstico pela suspeita clínica e os que tiveram diagnóstico pela pesquisa sistemática das deficiências de BH4.Coleta de dadosForam consultados os bancos de dados do Núcleo de Ações e Pesquisa em Apoio Diagnóstico da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais (Nupad/FM/UFMG), serviço de referência do Programa de Triagem no Estado de Minas Gerais e do Ambulatório de Fenilcetonúria do Serviço Especial de Genética do Hospital das Clínicas da UFMG, no qual são armazenados dados de todos os pacientes triados e daqueles em acompanhamento. Também foram consultados os prontuários dos pacientes. Os pais dos pacientes com deficiência de BH4 assinaram termo de consentimento livre e esclarecido para autorizar a participação no estudo.Critérios de inclusãoForam incluídos no estudo todos os pacientes com hiperfenilalaninemia por deficiência de BH4, confirmados por análise de pterinas e atividade de DHPR.ResultadosEntre setembro de 1993 e dezembro de 2012, foram triados 4.684.515 recém‐nascidos em Minas Gerais, Brasil. Desses, 586 foram identificados com hiperfenilalaninemia, dos quais 10 por deficiência de BH4, oito do sexo masculino (80%).A prevalência encontrada foi de 2,1 para cada 1.000.000 de nascidos vivos e a frequência foi de 1,71% dentre as hiperfenilalaninemias.Todos os pacientes foram acompanhados em consultas regulares com periodicidade de dois a seis meses.A distribuição, por tipo de deficiência, pode ser vista na <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabela 1</a>.<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia>Três pacientes faleceram antes dos seis anos: dois com deficiência de PTPS (aos cinco e aos 10 meses) e um com deficiência de GTPCH I (aos cinco anos). Foram mortes sem causa reconhecida e ocorreram em seus domicílios.Os seis primeiros pacientes, todos anteriores a 2006, foram, inicialmente, diagnosticados como fenilcetonúricos, mas não responderam adequadamente ao tratamento dietético, passaram a apresentar sinais clínicos sugestivos das deficiências de BH4. A partir de 2006, quando se estabeleceu a pesquisa sistemática para as deficiências de BH4, mais quatro pacientes foram identificados.A <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabela 2</a> resume sinais e sintomas de cada paciente, de acordo com o tipo de deficiência. Essas características clínicas surgiram antes de iniciado o tratamento e nenhuma surgiu após ele.<elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia>As <a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#tbl0015">tabelas 3 e 4</a> mostram (para pacientes com diagnóstico baseado na suspeita clínica e para pacientes com diagnóstico pela triagem neonatal respectivamente) as idades dos primeiros sintomas, do diagnóstico e do início do tratamento e do início da melhoria clinica.<elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0020"></elsevierMultimedia>DiscussãoA frequência das deficiências de BH4 apresenta grande variação regional pelo mundo. Mais da metade dos pacientes é branca (52,9%); 37,2% são turcos; 12% são árabes; 10,4% são chineses; 2,1% são indianos; 2,7% são japoneses.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165">3</a> No entanto, é uma doença muito rara, corresponde, na maioria dos países, a 2% das hiperfenilalaninemias triadas.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155">1</a>A descrição dos fenótipos dos diversos tipos de deficiência de BH4 é importante, pois se trata de uma doença rara, com prevalência de 1:10<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180">6</a> e com poucas descrições de pacientes, especialmente durante longos períodos de observação.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0185">7,9–11</a> No Brasil, isso é mais importante, pois as análises de pterinas ainda não são feitas no país e o diagnóstico depende do envio de material biológico para o exterior. Esse fato determina que diversos estados que fazem a triagem neonatal para fenilcetonúria dependam da avaliação clínica para diagnóstico e tratamento.Em revisão de literatura, encontramos apenas dois relatos de casos descritos no Brasil, ambos no Rio Grande do Sul, pela mesma equipe. Em 1983, Giugliani et al. descreveram dois pacientes com hiperfenilalaninemia que não evoluíam bem com o tratamento dietético para fenilcetonúria. Após análise de pterinas, o diagnóstico de deficiência de BH4 foi confirmado.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210">12</a> Em 1994, Jardim et al. descreveram cinco casos de deficiências de PTPS entre pacientes com suspeita diagnóstica de erros inatos do metabolismo.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215">13</a>Nosso trabalho foi feito no Ambulatório de Fenilcetonúria do Serviço Especial de Genética do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais, no qual são seguidos todos os pacientes com hiperfenilalaninemia do Estado de Minas Gerais.Até 2006, a identificação das deficiências de BH4 era feita a partir da suspeita clínica em pacientes que não apresentavam resposta satisfatória ao tratamento dietético para fenilcetonúria, apesar da adesão. A partir daquele ano, a pesquisa para as deficiências de BH4 começou a ser feita, de forma sistemática, com dosagens de pterinas e medida da atividade da enzima DHPR de todos os pacientes triados com hiperfenilalaninemia, já na primeira consulta no Serviço. É possível que alguns tenham sido perdidos porque apresentavam, na triagem, concentrações de fenilalanina abaixo do ponto de corte usado (240μmol/L ou 4mg/dL). Entretanto, como os pacientes com hiperfenilalaninemia transitória são acompanhados por seis meses e aqueles com hiperfenilalaninemia permanente até os seis anos, as meninas retornam na puberdade<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220">14</a> é provável que as perdas sejam mínimas.A partir de 2006, com a pesquisa sistemática para as deficiências de BH4 em todos os pacientes com hiperfenilalaninemia, as perdas, se ocorreram, devem ter sido ainda menores. Possíveis vieses, especialmente de investigação, podem ter decorrido devido ao pequeno número de casos encontrados. No entanto, considerando o número total de pacientes triados e sem seleção amostral, é possível que os resultados sejam representativos da população.A prevalência encontrada foi um pouco maior do que a descrita, no entanto o percentual de pacientes, dentre as hiperfenilalaninemias, foi semelhante ao descrito na literatura.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0155">1,15,16</a> Em 1994, Jardim et al.,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215">13</a> no Estado do Rio Grande do Sul, Brasil, estudaram pacientes com suspeita de erros inatos do metabolismo e encontraram uma prevalência muito alta de deficiência de PTPS. Isso se explica por se tratar de um estudo de pacientes selecionados com suspeita diagnóstica de doenças afins. Ainda que nossa população estudada tenha sido numerosa (4.684.515 pacientes triados) e a prevalência (2,1: 10<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180">6</a>) maior do que a descrita, o número de casos foi relativamente pequeno. Apesar disso, até onde sabemos, trata‐se do maior número de casos com seguimento longitudinal no Brasil.De forma semelhante ao descrito na literatura,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165">3</a> no presente estudo a deficiência de PTPS foi a mais comum, embora com percentual menor (40%) do que o descrito (em torno de 60%).<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165">3</a> Em seguida, as deficiências mais encontradas foram a deficiência de DHPR (30%) e de GTPCH I (30%). Apesar de a primeira ter apresentado frequência semelhante ao descrito,<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165">3,17</a> a segunda, na literatura, é apresentada com percentual bem menor (4 a 5%).<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165">3,17</a> Não foram identificados casos de deficiência de PCD, que a literatura relata como rara (3 a 4% dos casos).<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165">3,17</a>O início dos sintomas em todos os pacientes com deficiência de BH4 ocorreu entre dois e quatro meses, como descrito na literatura.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0155">1,3,17–19</a> Não foi observada diferença na idade de início dos sintomas nos diversos tipos.Em oito pacientes, o nível de fenilalanina, na triagem, foi compatível com os diagnósticos de fenilcetonúria leve ou clássica. O paciente #7 teve valor de fenilalanina compatível com os diagnósticos prováveis de hiperfenilalaninemias transitória ou permanente. Já a paciente #10 teve valor de fenilalanina abaixo do valor de corte e não seria diagnosticada se a sua irmã gêmea (paciente #9) não o tivesse sido. Esses fatos alertam que as deficiências de BH4 podem ter concentrações de fenilalanina baixas à triagem neonatal e reforçam a necessidade de sua investigação em todos os pacientes, mesmo com níveis levemente aumentados de fenilalanina.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0250">20,21</a> Alertam, ainda, para a possibilidade de falsos negativos, mesmo quando se usa essa triagem para o diagnóstico.Todos os sinais e sintomas surgiram antes do tratamento instituído. Todos os pacientes apresentaram atraso no desenvolvimento e hipotonia muscular, como descrito na literatura.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260">22</a> O terceiro sinal mais frequente foi a coriza serosa (70% dos pacientes), seguida por tremor fino, hiperreflexia e espasticidade, presentes em 50%. Irritabilidade, mioclonias, convulsões e hipersalivação estiveram presentes em 30% dos pacientes. Esses dados, todos descritos na literatura,<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0245">19,23–28</a> alertam que a combinação de sinais e sintomas pode ser variável e que o exame neurológico ajuda na suspeita diagnóstica.O óbito ocorreu em 30% dos pacientes, maior do que o descrito (13%),<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165">3</a> evidenciou a gravidade da doença.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0240">18,29</a> Desses pacientes, dois tinham deficiência de PTPS e um de GTPCH I. Um dos pacientes morreu antes de ser possível iniciar a terapia. Não se sabe a causa exata do óbito de qualquer deles. Na literatura, os casos de mortes por deficiência de BH4 são atribuídos a morte súbita sem especificação exata da causa.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165">3</a> Todos os pacientes que faleceram tiveram o diagnóstico feito na fase anterior ao estudo sistemático das pterinas e da atividade de DHPR.Os pacientes com diagnóstico pós‐suspeita clínica tiveram confirmação e início do tratamento mais tardiamente, entre cinco e 11 meses. Apesar disso, o tratamento apresentou bons resultados, especialmente em relação a quadros distônicos, inclusive em um paciente com deficiência de PTPS (#4) cujo diagnóstico foi feito oito anos após o início dos sintomas. Ele apresentava grave quadro neurológico, mas hoje consegue andar, falar com dificuldade e mantém boa interação com o meio, embora ainda muito dependente para atividades diárias. Esse paciente já tinha suspeita diagnóstica desde os cinco meses, no entanto sua mãe não quis prosseguir na investigação; tinha outro filho igualmente afetado. Somente voltou ao ambulatório oito anos depois, devido à morte do filho mais velho. Esse fato alerta para importância da reação emocional da família quando não se consegue o diagnóstico precoce e o paciente não responde bem à terapêutica instituída.A resposta ao tratamento foi um pouco mais lenta nos pacientes cujos diagnósticos foram feitos após a suspeita clínica. Esses, apesar de boa resposta clínica, permaneceram com algum grau de atraso no desenvolvimento, evidenciaram comprometimento cerebral precoce. Suspeita‐se que o desenvolvimento neuronal, a maturação funcional precoce de sinapses e a mielinização sejam alterados por deficiências de BH4 durante os períodos críticos do desenvolvimento cerebral.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240">18</a>Os pacientes cujos diagnósticos foram feitos após o estudo sistemático das pterinas e da atividade de DHPR apresentaram tempo mais curto entre o início do tratamento e o início de melhoria dos sintomas (cerca de um mês). Apresentaram, também, melhor desenvolvimento neuropsicomotor, dois deles (#7 e #8) apresentaram desenvolvimento aparentemente normal até a conclusão deste estudo. Duas pacientes (#9 e #10), gêmeas, apesar de bom desenvolvimento motor, têm apresentado atraso na fala. A mãe delas teve gravidez complicada por pré‐eclâmpsia, toxoplasmose e parto pré‐termo. Devido à toxoplasmose materna, as pacientes foram tratadas para essa doença até um ano. É importante considerar a superposição da toxoplasmose e dificuldade da fala.O tratamento precoce das deficiências de BH4 só é possível se o diagnóstico diferencial dos tipos de hiperfenilalaninemias for feito o mais brevemente possível, preferencialmente dentro do primeiro mês de vida.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205">11</a> Embora não se tenha conseguido iniciar o tratamento nesse período, pois o diagnóstico ainda é feito fora do país, a evolução satisfatória dos pacientes diagnosticados justifica essa recomendação.Os pacientes com deficiências de DHPR apresentaram a melhor evolução clínica, embora essa seja descrita como a forma mais grave de deficiência de BH4.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260">22</a> O tratamento precoce provavelmente contribuiu para esse comportamento.Nenhum paciente apresentou reações adversas aos medicamentos.O uso da sapropterina (BH4 sintética) não foi efetuado de forma regular devido à dificuldade na obtenção da medicação em nosso meio, já que não se trata de medicação com licença de venda pela Anvisa. Somente dois pacientes (#2 e #3) com deficiência de GTPCH I fizeram o seu uso por curto tempo. O medicamento é disponível em apenas alguns países e a sua importação é muito cara. A aquisição da medicação só foi possível mediante ação judicial. Na ausência da medicação, a hiperfenilalaninemia foi controlada com dieta específica, com bons resultados.A todos os pais foi oferecido aconselhamento genético.O número de casos encontrados foi maior do que o esperado, mas ainda pequeno para conclusões mais definitivas. O tamanho da amostra pode explicar as dissonâncias com os percentuais descritos na literatura. Este trabalho reforça a opinião do Grupo Europeu de Fenilcetonúria, de março de 2011, de que, após a triagem neonatal para fenilcetonúria, todo recém‐nascido, mesmo com níveis séricos levemente elevados de fenilalanina, deve ser triado para deficiência de BH4.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250">20</a> Essa é a recomendação atual daquele grupo aos serviços de triagem neonatal, corroborada por Han et al., que enfatizam que o diagnóstico e o tratamento precoces influenciam no prognóstico da doença e ajudam a maximizar o potencial de desenvolvimento.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300">30</a> Realça, ainda, a necessidade de esses exames serem feitos em nosso país, o que permitirá diagnóstico e aconselhamento genéticos ainda mais precoces.Como são doenças muito raras, muitos profissionais de saúde desconhecem suas características e suas formas de tratamento. Esperamos que este trabalho contribua para uma melhor compreensão dos aspectos clínicos e epidemiológicos das deficiências de BH4 no Estado de Minas Gerais.Os resultados encontrados foram consistentes com a literatura científica. Mutações específicas já foram descritas em pequeno número de casos, mas as relações genótipo‐fenótipo ainda não são consistentes. Essa pode ser um a linha interessante de futuras pesquisas também em nosso meio.Esperamos, no futuro próximo, poder fazer no Brasil os exames que identificam as deficiências de BH4, o que permitirá diagnósticos e tratamentos ainda mais precoces com melhoria importante na evolução clínica dos pacientes afetados.Conflitos de interesseOs autores declaram não haver conflitos de interesse." 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MethodsDescriptive study of patients with BH4 deficiency identified by the Neonatal Screening Program of the State of Minas Gerais. ResultsThe prevalence found was 2.1 for 1,000,000 live births, with a frequency of 1.71% among hyperphenylalaninemias. There were four cases (40%) with 6-pyruvoyl-tetrahydropterin synthase deficiency, three with GTP cyclohydrolase I – autosomal recessive form deficiency, and three with dihydropteridine reductase deficiency (30% each). Six patients were diagnosed due to clinical suspicion and four cases due to systematic screening in neonatal screening. After the start of the treatment, patients identified by neonatal screening had rapid improvement and improved neuropsychomotor development compared to those diagnosed by the medical history. ConclusionsThe prevalence of BH4 deficiencies in Minas Gerais was slightly higher than that found in the literature, but the frequency among hyperphenylalaninemias was similar. 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MétodosEstudo descritivo de pacientes com deficiência de BH4 do Programa de Triagem Neonatal do Estado de Minas Gerais. ResultadosA prevalência encontrada foi de 2,1 para 1.000.000 recém-nascidos vivos e a frequência de 1,71%, dentre as hiperfenilalaninemias. Quatro casos (40%) com deficiência de 6-piruvoil-tetrahidropterina sintase, três com deficiência de GTP ciclohidrolase I e três com deficiência de dihidropteridina redutase (30% cada um). Seis pacientes foram diagnosticadospor suspeita clínica e quatro pela pesquisa sistemática na triagem neonatal. Após o início do tratamento, os pacientes identificados pela triagem neonatal tiveram melhora rápida e melhor desenvolvimento neuropsicomotor em comparação com aqueles diagnosticados pela história clínica. ConclusõesA prevalência das deficiências de BH4 em Minas Gerais foi um pouco maior que a encontrada na literatura, mas a frequência, entre as hiperfenilalaninemias, foi semelhante. Embora raras, são graves e, se não tratadas, levam a atraso de desenvolvimento, movimentos anormais, convulsões e morte precoce. O tratamento precoce (início antes dos 5 meses) mostrou bons resultados na prevenção de deficiência intelectual, justificando a pesquisa dessas deficiências nos recém-nascidos com hiperfenilalaninemia pelos programas de triagem neonatalpara fenilcetonúria." "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0025" "titulo" => "Objetivos" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0030" "titulo" => "Métodos" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0035" "titulo" => "Resultados" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0040" "titulo" => "Conclusões" ] ] ] ] "NotaPie" => array:2 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "☆" "nota" => "Como citar este artigo: Souza CA, Alves MR, Soares RD, Kanufre V, Rodrigues VM, Norton RC, et al. BH4 deficiency identified in a neonatal screening program for hyperphenylalaninemia. 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entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Atraso de desenvolvimento \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Hipotonia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Mioclonia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">‐ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">‐ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">‐ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">‐ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">‐ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">‐ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">‐ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Espasticidade \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">‐ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">‐ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">‐ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">‐ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">‐ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Convulsões \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">‐ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">‐ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">‐ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">‐ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">‐ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">‐ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">‐ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Hiperreflexia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">‐ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">‐ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">‐ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">‐ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">‐ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Hipersalivação \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">‐ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">‐ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">‐ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">‐ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">‐ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">‐ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">‐ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Coriza serosa \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">‐ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">‐ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">‐ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Tremor fino \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">‐ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">‐ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">‐ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">‐ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">‐ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Irritabilidade \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">‐ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">‐ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">‐ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">‐ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">‐ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">‐ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">‐ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Morte \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">‐ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">‐ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">‐ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">‐ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">‐ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">‐ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">‐ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Fenilalanina na triagem neonatal (μ mol/ L) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1461 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">616,30 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">743,5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">730,5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2582 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2359,6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">538,3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1400 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">626 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">161,2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1702243.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "pt" => "Sinais e sintomas encontrados nos pacientes com deficiências de BH4 em Minas Gerais: (+) sintomas presentes (‐) sintomas ausentes" ] ] 2 => array:8 [ "identificador" => "tbl0015" "etiqueta" => "Tabela 3" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at3" "detalle" => "Tabela " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Deficiência de BH4 (paciente #) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Início dos sintomas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Confirmação diagnóstica e idade de início do tratamento \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Início de melhoria clínica (meses após início de tratamento) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">GTPCH I#1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2 meses \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">11 meses \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">4 meses (falecido aos 5 anos) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">GTPCH I#2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">4 meses \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">9 meses \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2 a 3 meses \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">GTPCH I#3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2 meses (sintomas graves) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">5 meses \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2 meses \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">PTPS#4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">3 meses \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">8 anos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">5 meses \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">PTPS#5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">4 meses \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Falecido aos 5 meses \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">PTPS#6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2 meses \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">5 meses  \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2 meses (falecido aos 10 meses) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1702241.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "pt" => "Idades de início de sintomas/sinais, da confirmação diagnóstica e do início de melhoria clínica de pacientes com deficiência de BH4, identificados a partir da suspeita clínica da doença" ] ] 3 => array:8 [ "identificador" => "tbl0020" "etiqueta" => "Tabela 4" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at4" "detalle" => "Tabela " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Deficiência de BH4 (paciente #) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Início dos sintomas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Confirmação diagnóstica e idade de início do tratamento \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Início de melhoria clínica (meses após início do tratamento) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">PTPS#7 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">3 meses \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">4 meses \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1 mês \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">DHPR#8 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">4 meses \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">5 meses \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1 mês \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">DHPR#9 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2 meses \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2 meses \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1 mês \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">DHPR#10 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2 meses \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">4 meses \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1 mês \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1702242.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "pt" => "Idades de início de sintomas/sinais, da confirmação diagnóstica e do início de melhoria clínica de pacientes com deficiência de BH4, identificados pela triagem neonatal para a doença" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Referências" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0015" "bibliografiaReferencia" => array:30 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0155" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Disorders of tetrahydrobiopterin and related biogenic amines" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "N. 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Artigo Original

Deficiências de BH4 identificadas em um programa de triagem neonatal para hiperfenilalaninemias

Cezar Antonio Abreu de Souzaa,

Autor para correspondência

cezarabreu35@gmail.com

Autor para correspondência.

, Michelle Rosa Andrade Alvesb, Rosangelis del Lama Soaresb, Viviane de Cássia Kanufrea,b, Valéria de Melo Rodriguesb,c, Rocksane de Carvalho Nortonb,c, Ana Lúcia Pimenta Starlingb,c, Marcos José Burle de Aguiarb,c

a Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG), Hospital das Clínicas, Belo Horizonte, MG, Brasil

b Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG), Faculdade de Medicina, Núcleo de Ações e Pesquisa em Apoio Diagnóstico (Nupad), Belo Horizonte, MG, Brasil

c Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG), Department of Pediatrics, Belo Horizonte, MG, Brasil

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forma autoss&#244;mica recessiva &#40;GTPCH I&#41;&#44; defici&#234;ncia de 6&#8208;piruvoil&#8208;tetrahidropterina sintase &#40;PTPS&#41;&#44; defici&#234;ncia de dihidropteridina redutase &#40;DHPR&#41; e defici&#234;ncia de pterina&#8208;4&#945;&#8208;carbinolamina desidratase &#40;PCD&#41;&#46; Representam&#44; aproximadamente&#44; 2&#37; dos casos de hiperfenilalaninemia com uma preval&#234;ncia mundial de 1 para 1&#46;000&#46;000 de nascidos vivos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a></p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como a BH<span class="elsevierStyleInf">4</span> est&#225; envolvida na s&#237;ntese de neurotransmissores como dopamina e serotonina&#44; as defici&#234;ncias desse cofator podem levar n&#227;o s&#243; a estados de hiperfenilalaninemia&#44; como tamb&#233;m a sintomas e sinais neurol&#243;gicos decorrentes da defici&#234;ncia desses neurotransmissores&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a></p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Uma vez que essas defici&#234;ncias cursam com hiperfenilalaninemia&#44; &#233; poss&#237;vel sua identifica&#231;&#227;o pelos programas de triagem neonatal para fenilceton&#250;ria&#46; Isso permite que o diagn&#243;stico seja feito j&#225; nas primeiras semanas de vida<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;6</span></a> e seja iniciado&#44; prontamente&#44; o tratamento&#46; A rotina atual de se pesquisarem as defici&#234;ncias de BH<span class="elsevierStyleInf">4</span> em todo rec&#233;m&#8208;nascido com hiperfenilalaninemia&#44; pela an&#225;lise de pterinas e atividade da enzima DHPR em amostras de sangue em papel filtro&#44; e iniciar o tratamento precoce tem resultado em melhores n&#237;veis intelectuais em pacientes afetados do que os encontrados anteriormente a essa rotina&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a></p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O tratamento das defici&#234;ncias de BH<span class="elsevierStyleInf">4</span> deve ser individualizado em virtude da grande heterogeneidade interindividual al&#233;lica e n&#227;o al&#233;lica&#44; caracter&#237;stica da doen&#231;a&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a></p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No Brasil&#44; a triagem neonatal para hiperfenilalaninemias come&#231;ou na d&#233;cada de 1980&#46; Em 2001&#44; foi criado o Programa Nacional de Triagem Neonatal e&#44; desde ent&#227;o&#44; a triagem neonatal para hiperfenilalaninemias foi ampliada e hoje cobre todo o pa&#237;s&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a> No entanto&#44; a maioria dos estados n&#227;o faz a triagem sistem&#225;tica para as defici&#234;ncias de BH<span class="elsevierStyleInf">4</span>&#44; o que leva a atraso no diagn&#243;stico e no in&#237;cio do tratamento&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Em Minas Gerais&#44; o Programa de Triagem Neonatal &#40;PTNMG&#41; &#233; coordenado pelo N&#250;cleo de A&#231;&#245;es e Pesquisa em Apoio Diagn&#243;stico &#40;Nupad&#41; e abrange os 853 munic&#237;pios&#46; Desde a sua implanta&#231;&#227;o&#44; j&#225; triou mais de 4&#46;300&#46;000 rec&#233;m&#8208;nascidos&#46; Objetiva diagnosticar e tratar precocemente anemia falciforme&#44; fibrose c&#237;stica&#44; hipotireoidismo cong&#234;nito&#44; defici&#234;ncia de biotinidase e fenilceton&#250;ria&#46; Desde 2006 faz&#44; de forma sistem&#225;tica&#44; a pesquisa para as defici&#234;ncias de BH<span class="elsevierStyleInf">4</span>&#46; &#201;&#44; at&#233; onde sabemos&#44; o local com o maior n&#250;mero de pacientes em seguimento longitudinal com essas defici&#234;ncias no Brasil&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pela raridade&#44; as defici&#234;ncias de BH<span class="elsevierStyleInf">4</span> s&#227;o ainda pouco conhecidas e h&#225; poucos estudos que envolvem pacientes com esse diagn&#243;stico&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;9&#8211;11</span></a></p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existem alguns sinais e sintomas descritos&#44; mas o fen&#243;tipo&#44; como um todo&#44; ainda &#233; pouco conhecido&#44; bem como sua evolu&#231;&#227;o cl&#237;nica&#46; Como em nosso pa&#237;s a maioria dos programas de triagem neonatal para fenilceton&#250;ria n&#227;o faz a triagem para as defici&#234;ncias de BH<span class="elsevierStyleInf">4</span>&#44; conhecer a sintomatologia cl&#237;nica e a evolu&#231;&#227;o desses pacientes pode contribuir para uma suspeita diagn&#243;stica mais precoce e antecipar medidas diagn&#243;sticas e terap&#234;uticas e melhorar sua qualidade de vida&#46; Aos parentes pr&#243;ximos&#44; o aconselhamento gen&#233;tico reveste&#8208;se de grande import&#226;ncia no planejamento familiar&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O presente estudo teve como objetivo identificar os tipos&#44; a preval&#234;ncia geral e a frequ&#234;ncia dessas defici&#234;ncias em rec&#233;m&#8208;nascidos com hiperfenilalaninemias triados pelo PTNMG&#44; desde sua implanta&#231;&#227;o&#44; em 1993&#44; at&#233; dezembro de 2012&#46; Prop&#244;s descrever as diversas caracter&#237;sticas cl&#237;nicas da doen&#231;a e permitir sua melhor compreens&#227;o&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">M&#233;todos</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Conduziu&#8208;se um estudo transversal e retrospectivo&#44; aprovado pelo Comit&#234; de &#201;tica da Universidade Federal de Minas Gerais &#8211; UFMG &#40;CAAE &#8211; 04096512&#46;0&#46;0000&#46;5149&#41;&#44; em que foram identificados todos os pacientes&#44; triados pelo PETNMG&#44; com diagn&#243;stico de uma das formas de defici&#234;ncia de BH<span class="elsevierStyleInf">4</span> que cursam com hiperfenilalaninemia&#46; Esse diagn&#243;stico foi feito pelos laborat&#243;rios de Bioqu&#237;mica da University Children&#39;s Hospital Z&#252;rich&#44; na Su&#237;&#231;a&#44; e da Facult&#233; Libre de Medicine&#44; na Fran&#231;a&#44; a partir da an&#225;lise de pterinas e da atividade de DHPR em sangue e&#47;ou urina coletados no dia da primeira consulta dos pacientes no ambulat&#243;rio de fenilceton&#250;ria do Hospital das Cl&#237;nicas da UFMG e depositados em papel filtro que&#44; ap&#243;s seco&#44; foi enviado via correio&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O c&#225;lculo da preval&#234;ncia geral das defici&#234;ncias de BH<span class="elsevierStyleInf">4</span> foi obtido a partir da raz&#227;o entre o n&#250;mero de casos diagnosticados&#44; desde a implanta&#231;&#227;o do Programa de Triagem at&#233; dezembro de 2012&#44; e o n&#250;mero de rec&#233;m&#8208;nascidos triados no mesmo per&#237;odo&#46; No c&#225;lculo da frequ&#234;ncia das defici&#234;ncias de BH<span class="elsevierStyleInf">4</span>&#44; entre as hiperfenilalaninemias&#44; o denominador usado foi o n&#250;mero de casos de hiperfenilalaninemias identificados no mesmo per&#237;odo&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Identificados os pacientes com as defici&#234;ncias&#44; foram registradas as caracter&#237;sticas cl&#237;nicas e laboratoriais apresentadas por eles at&#233; dezembro de 2012&#44; tais como atraso de desenvolvimento neuropsicomotor&#44; hipotonia&#44; mioclonia&#44; espasticidade&#44; convuls&#245;es&#44; hiperreflexia&#44; hipersaliva&#231;&#227;o&#44; coriza serosa&#44; tremor fino&#44; irritabilidade&#44; n&#237;veis s&#233;ricos de fenilalanina&#46; O tempo decorrido entre o in&#237;cio do tratamento e a melhoria ou o desaparecimento dos sintomas foi fator importante na compara&#231;&#227;o entre os pacientes que tiveram diagn&#243;stico pela suspeita cl&#237;nica e os que tiveram diagn&#243;stico pela pesquisa sistem&#225;tica das defici&#234;ncias de BH<span class="elsevierStyleInf">4</span>&#46;</p><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Coleta de dados</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Foram consultados os bancos de dados do N&#250;cleo de A&#231;&#245;es e Pesquisa em Apoio Diagn&#243;stico da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais &#40;Nupad&#47;FM&#47;UFMG&#41;&#44; servi&#231;o de refer&#234;ncia do Programa de Triagem no Estado de Minas Gerais e do Ambulat&#243;rio de Fenilceton&#250;ria do Servi&#231;o Especial de Gen&#233;tica do Hospital das Cl&#237;nicas da UFMG&#44; no qual s&#227;o armazenados dados de todos os pacientes triados e daqueles em acompanhamento&#46; Tamb&#233;m foram consultados os prontu&#225;rios dos pacientes&#46; Os pais dos pacientes com defici&#234;ncia de BH<span class="elsevierStyleInf">4</span> assinaram termo de consentimento livre e esclarecido para autorizar a participa&#231;&#227;o no estudo&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Crit&#233;rios de inclus&#227;o</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Foram inclu&#237;dos no estudo todos os pacientes com hiperfenilalaninemia por defici&#234;ncia de BH<span class="elsevierStyleInf">4</span>&#44; confirmados por an&#225;lise de pterinas e atividade de DHPR&#46;</p></span></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Resultados</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Entre setembro de 1993 e dezembro de 2012&#44; foram triados 4&#46;684&#46;515 rec&#233;m&#8208;nascidos em Minas Gerais&#44; Brasil&#46; Desses&#44; 586 foram identificados com hiperfenilalaninemia&#44; dos quais 10 por defici&#234;ncia de BH<span class="elsevierStyleInf">4</span>&#44; oito do sexo masculino &#40;80&#37;&#41;&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A preval&#234;ncia encontrada foi de 2&#44;1 para cada 1&#46;000&#46;000 de nascidos vivos e a frequ&#234;ncia foi de 1&#44;71&#37; dentre as hiperfenilalaninemias&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Todos os pacientes foram acompanhados em consultas regulares com periodicidade de dois a seis meses&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A distribui&#231;&#227;o&#44; por tipo de defici&#234;ncia&#44; pode ser vista na <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabela 1</a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tr&#234;s pacientes faleceram antes dos seis anos&#58; dois com defici&#234;ncia de PTPS &#40;aos cinco e aos 10 meses&#41; e um com defici&#234;ncia de GTPCH I &#40;aos cinco anos&#41;&#46; Foram mortes sem causa reconhecida e ocorreram em seus domic&#237;lios&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os seis primeiros pacientes&#44; todos anteriores a 2006&#44; foram&#44; inicialmente&#44; diagnosticados como fenilceton&#250;ricos&#44; mas n&#227;o responderam adequadamente ao tratamento diet&#233;tico&#44; passaram a apresentar sinais cl&#237;nicos sugestivos das defici&#234;ncias de BH<span class="elsevierStyleInf">4</span>&#46; A partir de 2006&#44; quando se estabeleceu a pesquisa sistem&#225;tica para as defici&#234;ncias de BH<span class="elsevierStyleInf">4</span>&#44; mais quatro pacientes foram identificados&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabela 2</a> resume sinais e sintomas de cada paciente&#44; de acordo com o tipo de defici&#234;ncia&#46; Essas caracter&#237;sticas cl&#237;nicas surgiram antes de iniciado o tratamento e nenhuma surgiu ap&#243;s ele&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As <a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#tbl0015">tabelas 3 e 4</a> mostram &#40;para pacientes com diagn&#243;stico baseado na suspeita cl&#237;nica e para pacientes com diagn&#243;stico pela triagem neonatal respectivamente&#41; as idades dos primeiros sintomas&#44; do diagn&#243;stico e do in&#237;cio do tratamento e do in&#237;cio da melhoria clinica&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0020"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Discuss&#227;o</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A frequ&#234;ncia das defici&#234;ncias de BH<span class="elsevierStyleInf">4</span> apresenta grande varia&#231;&#227;o regional pelo mundo&#46; Mais da metade dos pacientes &#233; branca &#40;52&#44;9&#37;&#41;&#59; 37&#44;2&#37; s&#227;o turcos&#59; 12&#37; s&#227;o &#225;rabes&#59; 10&#44;4&#37; s&#227;o chineses&#59; 2&#44;1&#37; s&#227;o indianos&#59; 2&#44;7&#37; s&#227;o japoneses&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a> No entanto&#44; &#233; uma doen&#231;a muito rara&#44; corresponde&#44; na maioria dos pa&#237;ses&#44; a 2&#37; das hiperfenilalaninemias triadas&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a></p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A descri&#231;&#227;o dos fen&#243;tipos dos diversos tipos de defici&#234;ncia de BH<span class="elsevierStyleInf">4</span> &#233; importante&#44; pois se trata de uma doen&#231;a rara&#44; com preval&#234;ncia de 1&#58;10<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> e com poucas descri&#231;&#245;es de pacientes&#44; especialmente durante longos per&#237;odos de observa&#231;&#227;o&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;9&#8211;11</span></a> No Brasil&#44; isso &#233; mais importante&#44; pois as an&#225;lises de pterinas ainda n&#227;o s&#227;o feitas no pa&#237;s e o diagn&#243;stico depende do envio de material biol&#243;gico para o exterior&#46; Esse fato determina que diversos estados que fazem a triagem neonatal para fenilceton&#250;ria dependam da avalia&#231;&#227;o cl&#237;nica para diagn&#243;stico e tratamento&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Em revis&#227;o de literatura&#44; encontramos apenas dois relatos de casos descritos no Brasil&#44; ambos no Rio Grande do Sul&#44; pela mesma equipe&#46; Em 1983&#44; Giugliani et al&#46; descreveram dois pacientes com hiperfenilalaninemia que n&#227;o evolu&#237;am bem com o tratamento diet&#233;tico para fenilceton&#250;ria&#46; Ap&#243;s an&#225;lise de pterinas&#44; o diagn&#243;stico de defici&#234;ncia de BH<span class="elsevierStyleInf">4</span> foi confirmado&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a> Em 1994&#44; Jardim et al&#46; descreveram cinco casos de defici&#234;ncias de PTPS entre pacientes com suspeita diagn&#243;stica de erros inatos do metabolismo&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a></p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nosso trabalho foi feito no Ambulat&#243;rio de Fenilceton&#250;ria do Servi&#231;o Especial de Gen&#233;tica do Hospital das Cl&#237;nicas da Universidade Federal de Minas Gerais&#44; no qual s&#227;o seguidos todos os pacientes com hiperfenilalaninemia do Estado de Minas Gerais&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">At&#233; 2006&#44; a identifica&#231;&#227;o das defici&#234;ncias de BH<span class="elsevierStyleInf">4</span> era feita a partir da suspeita cl&#237;nica em pacientes que n&#227;o apresentavam resposta satisfat&#243;ria ao tratamento diet&#233;tico para fenilceton&#250;ria&#44; apesar da ades&#227;o&#46; A partir daquele ano&#44; a pesquisa para as defici&#234;ncias de BH<span class="elsevierStyleInf">4</span> come&#231;ou a ser feita&#44; de forma sistem&#225;tica&#44; com dosagens de pterinas e medida da atividade da enzima DHPR de todos os pacientes triados com hiperfenilalaninemia&#44; j&#225; na primeira consulta no Servi&#231;o&#46; &#201; poss&#237;vel que alguns tenham sido perdidos porque apresentavam&#44; na triagem&#44; concentra&#231;&#245;es de fenilalanina abaixo do ponto de corte usado &#40;240<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;mol&#47;L ou 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;dL&#41;&#46; Entretanto&#44; como os pacientes com hiperfenilalaninemia transit&#243;ria s&#227;o acompanhados por seis meses e aqueles com hiperfenilalaninemia permanente at&#233; os seis anos&#44; as meninas retornam na puberdade<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> &#233; prov&#225;vel que as perdas sejam m&#237;nimas&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A partir de 2006&#44; com a pesquisa sistem&#225;tica para as defici&#234;ncias de BH<span class="elsevierStyleInf">4</span> em todos os pacientes com hiperfenilalaninemia&#44; as perdas&#44; se ocorreram&#44; devem ter sido ainda menores&#46; Poss&#237;veis vieses&#44; especialmente de investiga&#231;&#227;o&#44; podem ter decorrido devido ao pequeno n&#250;mero de casos encontrados&#46; No entanto&#44; considerando o n&#250;mero total de pacientes triados e sem sele&#231;&#227;o amostral&#44; &#233; poss&#237;vel que os resultados sejam representativos da popula&#231;&#227;o&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A preval&#234;ncia encontrada foi um pouco maior do que a descrita&#44; no entanto o percentual de pacientes&#44; dentre as hiperfenilalaninemias&#44; foi semelhante ao descrito na literatura&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;15&#44;16</span></a> Em 1994&#44; Jardim et al&#46;&#44;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> no Estado do Rio Grande do Sul&#44; Brasil&#44; estudaram pacientes com suspeita de erros inatos do metabolismo e encontraram uma preval&#234;ncia muito alta de defici&#234;ncia de PTPS&#46; Isso se explica por se tratar de um estudo de pacientes selecionados com suspeita diagn&#243;stica de doen&#231;as afins&#46; Ainda que nossa popula&#231;&#227;o estudada tenha sido numerosa &#40;4&#46;684&#46;515 pacientes triados&#41; e a preval&#234;ncia &#40;2&#44;1&#58; 10<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#41; maior do que a descrita&#44; o n&#250;mero de casos foi relativamente pequeno&#46; Apesar disso&#44; at&#233; onde sabemos&#44; trata&#8208;se do maior n&#250;mero de casos com seguimento longitudinal no Brasil&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De forma semelhante ao descrito na literatura&#44;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a> no presente estudo a defici&#234;ncia de PTPS foi a mais comum&#44; embora com percentual menor &#40;40&#37;&#41; do que o descrito &#40;em torno de 60&#37;&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a> Em seguida&#44; as defici&#234;ncias mais encontradas foram a defici&#234;ncia de DHPR &#40;30&#37;&#41; e de GTPCH I &#40;30&#37;&#41;&#46; Apesar de a primeira ter apresentado frequ&#234;ncia semelhante ao descrito&#44;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;17</span></a> a segunda&#44; na literatura&#44; &#233; apresentada com percentual bem menor &#40;4 a 5&#37;&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;17</span></a> N&#227;o foram identificados casos de defici&#234;ncia de PCD&#44; que a literatura relata como rara &#40;3 a 4&#37; dos casos&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;17</span></a></p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O in&#237;cio dos sintomas em todos os pacientes com defici&#234;ncia de BH<span class="elsevierStyleInf">4</span> ocorreu entre dois e quatro meses&#44; como descrito na literatura&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;3&#44;17&#8211;19</span></a> N&#227;o foi observada diferen&#231;a na idade de in&#237;cio dos sintomas nos diversos tipos&#46;</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Em oito pacientes&#44; o n&#237;vel de fenilalanina&#44; na triagem&#44; foi compat&#237;vel com os diagn&#243;sticos de fenilceton&#250;ria leve ou cl&#225;ssica&#46; O paciente &#35;7 teve valor de fenilalanina compat&#237;vel com os diagn&#243;sticos prov&#225;veis de hiperfenilalaninemias transit&#243;ria ou permanente&#46; J&#225; a paciente &#35;10 teve valor de fenilalanina abaixo do valor de corte e n&#227;o seria diagnosticada se a sua irm&#227; g&#234;mea &#40;paciente &#35;9&#41; n&#227;o o tivesse sido&#46; Esses fatos alertam que as defici&#234;ncias de BH<span class="elsevierStyleInf">4</span> podem ter concentra&#231;&#245;es de fenilalanina baixas &#224; triagem neonatal e refor&#231;am a necessidade de sua investiga&#231;&#227;o em todos os pacientes&#44; mesmo com n&#237;veis levemente aumentados de fenilalanina&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">20&#44;21</span></a> Alertam&#44; ainda&#44; para a possibilidade de falsos negativos&#44; mesmo quando se usa essa triagem para o diagn&#243;stico&#46;</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Todos os sinais e sintomas surgiram antes do tratamento institu&#237;do&#46; Todos os pacientes apresentaram atraso no desenvolvimento e hipotonia muscular&#44; como descrito na literatura&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a> O terceiro sinal mais frequente foi a coriza serosa &#40;70&#37; dos pacientes&#41;&#44; seguida por tremor fino&#44; hiperreflexia e espasticidade&#44; presentes em 50&#37;&#46; Irritabilidade&#44; mioclonias&#44; convuls&#245;es e hipersaliva&#231;&#227;o estiveram presentes em 30&#37; dos pacientes&#46; Esses dados&#44; todos descritos na literatura&#44;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">19&#44;23&#8211;28</span></a> alertam que a combina&#231;&#227;o de sinais e sintomas pode ser vari&#225;vel e que o exame neurol&#243;gico ajuda na suspeita diagn&#243;stica&#46;</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O &#243;bito ocorreu em 30&#37; dos pacientes&#44; maior do que o descrito &#40;13&#37;&#41;&#44;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a> evidenciou a gravidade da doen&#231;a&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">18&#44;29</span></a> Desses pacientes&#44; dois tinham defici&#234;ncia de PTPS e um de GTPCH I&#46; Um dos pacientes morreu antes de ser poss&#237;vel iniciar a terapia&#46; N&#227;o se sabe a causa exata do &#243;bito de qualquer deles&#46; Na literatura&#44; os casos de mortes por defici&#234;ncia de BH<span class="elsevierStyleInf">4</span> s&#227;o atribu&#237;dos a morte s&#250;bita sem especifica&#231;&#227;o exata da causa&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a> Todos os pacientes que faleceram tiveram o diagn&#243;stico feito na fase anterior ao estudo sistem&#225;tico das pterinas e da atividade de DHPR&#46;</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os pacientes com diagn&#243;stico p&#243;s&#8208;suspeita cl&#237;nica tiveram confirma&#231;&#227;o e in&#237;cio do tratamento mais tardiamente&#44; entre cinco e 11 meses&#46; Apesar disso&#44; o tratamento apresentou bons resultados&#44; especialmente em rela&#231;&#227;o a quadros dist&#244;nicos&#44; inclusive em um paciente com defici&#234;ncia de PTPS &#40;&#35;4&#41; cujo diagn&#243;stico foi feito oito anos ap&#243;s o in&#237;cio dos sintomas&#46; Ele apresentava grave quadro neurol&#243;gico&#44; mas hoje consegue andar&#44; falar com dificuldade e mant&#233;m boa intera&#231;&#227;o com o meio&#44; embora ainda muito dependente para atividades di&#225;rias&#46; Esse paciente j&#225; tinha suspeita diagn&#243;stica desde os cinco meses&#44; no entanto sua m&#227;e n&#227;o quis prosseguir na investiga&#231;&#227;o&#59; tinha outro filho igualmente afetado&#46; Somente voltou ao ambulat&#243;rio oito anos depois&#44; devido &#224; morte do filho mais velho&#46; Esse fato alerta para import&#226;ncia da rea&#231;&#227;o emocional da fam&#237;lia quando n&#227;o se consegue o diagn&#243;stico precoce e o paciente n&#227;o responde bem &#224; terap&#234;utica institu&#237;da&#46;</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A resposta ao tratamento foi um pouco mais lenta nos pacientes cujos diagn&#243;sticos foram feitos ap&#243;s a suspeita cl&#237;nica&#46; Esses&#44; apesar de boa resposta cl&#237;nica&#44; permaneceram com algum grau de atraso no desenvolvimento&#44; evidenciaram comprometimento cerebral precoce&#46; Suspeita&#8208;se que o desenvolvimento neuronal&#44; a matura&#231;&#227;o funcional precoce de sinapses e a mieliniza&#231;&#227;o sejam alterados por defici&#234;ncias de BH<span class="elsevierStyleInf">4</span> durante os per&#237;odos cr&#237;ticos do desenvolvimento cerebral&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a></p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os pacientes cujos diagn&#243;sticos foram feitos ap&#243;s o estudo sistem&#225;tico das pterinas e da atividade de DHPR apresentaram tempo mais curto entre o in&#237;cio do tratamento e o in&#237;cio de melhoria dos sintomas &#40;cerca de um m&#234;s&#41;&#46; Apresentaram&#44; tamb&#233;m&#44; melhor desenvolvimento neuropsicomotor&#44; dois deles &#40;&#35;7 e &#35;8&#41; apresentaram desenvolvimento aparentemente normal at&#233; a conclus&#227;o deste estudo&#46; Duas pacientes &#40;&#35;9 e &#35;10&#41;&#44; g&#234;meas&#44; apesar de bom desenvolvimento motor&#44; t&#234;m apresentado atraso na fala&#46; A m&#227;e delas teve gravidez complicada por pr&#233;&#8208;ecl&#226;mpsia&#44; toxoplasmose e parto pr&#233;&#8208;termo&#46; Devido &#224; toxoplasmose materna&#44; as pacientes foram tratadas para essa doen&#231;a at&#233; um ano&#46; &#201; importante considerar a superposi&#231;&#227;o da toxoplasmose e dificuldade da fala&#46;</p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O tratamento precoce das defici&#234;ncias de BH<span class="elsevierStyleInf">4</span> s&#243; &#233; poss&#237;vel se o diagn&#243;stico diferencial dos tipos de hiperfenilalaninemias for feito o mais brevemente poss&#237;vel&#44; preferencialmente dentro do primeiro m&#234;s de vida&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a> Embora n&#227;o se tenha conseguido iniciar o tratamento nesse per&#237;odo&#44; pois o diagn&#243;stico ainda &#233; feito fora do pa&#237;s&#44; a evolu&#231;&#227;o satisfat&#243;ria dos pacientes diagnosticados justifica essa recomenda&#231;&#227;o&#46;</p><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os pacientes com defici&#234;ncias de DHPR apresentaram a melhor evolu&#231;&#227;o cl&#237;nica&#44; embora essa seja descrita como a forma mais grave de defici&#234;ncia de BH<span class="elsevierStyleInf">4</span>&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a> O tratamento precoce provavelmente contribuiu para esse comportamento&#46;</p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nenhum paciente apresentou rea&#231;&#245;es adversas aos medicamentos&#46;</p><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O uso da sapropterina &#40;BH4 sint&#233;tica&#41; n&#227;o foi efetuado de forma regular devido &#224; dificuldade na obten&#231;&#227;o da medica&#231;&#227;o em nosso meio&#44; j&#225; que n&#227;o se trata de medica&#231;&#227;o com licen&#231;a de venda pela Anvisa&#46; Somente dois pacientes &#40;&#35;2 e &#35;3&#41; com defici&#234;ncia de GTPCH I fizeram o seu uso por curto tempo&#46; O medicamento &#233; dispon&#237;vel em apenas alguns pa&#237;ses e a sua importa&#231;&#227;o &#233; muito cara&#46; A aquisi&#231;&#227;o da medica&#231;&#227;o s&#243; foi poss&#237;vel mediante a&#231;&#227;o judicial&#46; Na aus&#234;ncia da medica&#231;&#227;o&#44; a hiperfenilalaninemia foi controlada com dieta espec&#237;fica&#44; com bons resultados&#46;</p><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A todos os pais foi oferecido aconselhamento gen&#233;tico&#46;</p><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O n&#250;mero de casos encontrados foi maior do que o esperado&#44; mas ainda pequeno para conclus&#245;es mais definitivas&#46; O tamanho da amostra pode explicar as disson&#226;ncias com os percentuais descritos na literatura&#46; Este trabalho refor&#231;a a opini&#227;o do Grupo Europeu de Fenilceton&#250;ria&#44; de mar&#231;o de 2011&#44; de que&#44; ap&#243;s a triagem neonatal para fenilceton&#250;ria&#44; todo rec&#233;m&#8208;nascido&#44; mesmo com n&#237;veis s&#233;ricos levemente elevados de fenilalanina&#44; deve ser triado para defici&#234;ncia de BH<span class="elsevierStyleInf">4</span>&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a> Essa &#233; a recomenda&#231;&#227;o atual daquele grupo aos servi&#231;os de triagem neonatal&#44; corroborada por Han et al&#46;&#44; que enfatizam que o diagn&#243;stico e o tratamento precoces influenciam no progn&#243;stico da doen&#231;a e ajudam a maximizar o potencial de desenvolvimento&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a> Real&#231;a&#44; ainda&#44; a necessidade de esses exames serem feitos em nosso pa&#237;s&#44; o que permitir&#225; diagn&#243;stico e aconselhamento gen&#233;ticos ainda mais precoces&#46;</p><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como s&#227;o doen&#231;as muito raras&#44; muitos profissionais de sa&#250;de desconhecem suas caracter&#237;sticas e suas formas de tratamento&#46; Esperamos que este trabalho contribua para uma melhor compreens&#227;o dos aspectos cl&#237;nicos e epidemiol&#243;gicos das defici&#234;ncias de BH<span class="elsevierStyleInf">4</span> no Estado de Minas Gerais&#46;</p><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os resultados encontrados foram consistentes com a literatura cient&#237;fica&#46; Muta&#231;&#245;es espec&#237;ficas j&#225; foram descritas em pequeno n&#250;mero de casos&#44; mas as rela&#231;&#245;es gen&#243;tipo&#8208;fen&#243;tipo ainda n&#227;o s&#227;o consistentes&#46; Essa pode ser um a linha interessante de futuras pesquisas tamb&#233;m em nosso meio&#46;</p><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esperamos&#44; no futuro pr&#243;ximo&#44; poder fazer no Brasil os exames que identificam as defici&#234;ncias de BH<span class="elsevierStyleInf">4</span>&#44; o que permitir&#225; diagn&#243;sticos e tratamentos ainda mais precoces com melhoria importante na evolu&#231;&#227;o cl&#237;nica dos pacientes afetados&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Conflitos de interesse</span><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os autores declaram n&#227;o haver conflitos de interesse&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">N&#250;mero de pacientes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Defici&#234;ncia de BH<span class="elsevierStyleInf">4</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">4 pacientes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Defici&#234;ncia de DHPR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">3 pacientes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top" style="border-bottom: 2px solid black">Defici&#234;ncia de GTPCH I&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">3 pacientes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Defici&#234;ncia de PCD&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Zero&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " colspan="3" align="center" valign="top" scope="col">Defici&#234;ncia de GTPCH I<br>1&#8208;4</th><th class="td" title="table-head  " colspan="4" align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Defici&#234;ncia de PTPS<br>5&#8208;7</th><th class="td" title="table-head  " colspan="3" align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Defici&#234;ncia de DHPH<br>8&#8208;10</th></tr><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">10&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Atraso de desenvolvimento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Hipotonia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Mioclonia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8208;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8208;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8208;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8208;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8208;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Espasticidade&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8208;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8208;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8208;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8208;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8208;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Convuls&#245;es&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8208;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8208;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8208;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8208;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8208;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8208;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8208;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Hiperreflexia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8208;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8208;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8208;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8208;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8208;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Hipersaliva&#231;&#227;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8208;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8208;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8208;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8208;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8208;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8208;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8208;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Coriza serosa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8208;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8208;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8208;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Tremor fino&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8208;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8208;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8208;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8208;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8208;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Irritabilidade&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8208;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8208;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8208;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8208;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8208;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8208;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8208;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Morte&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8208;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8208;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8208;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8208;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8208;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8208;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8208;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Fenilalanina na triagem neonatal &#40;&#956; mol&#47; L&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1461&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">616&#44;30&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">743&#44;5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">730&#44;5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2582&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2359&#44;6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">538&#44;3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1400&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">626&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">161&#44;2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Defici&#234;ncia de BH<span class="elsevierStyleInf">4</span><br>&#40;paciente &#35;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">In&#237;cio dos sintomas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Confirma&#231;&#227;o diagn&#243;stica e idade de in&#237;cio do tratamento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">In&#237;cio de melhoria cl&#237;nica &#40;meses ap&#243;s in&#237;cio de tratamento&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">GTPCH I&#35;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">11 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">4 meses<br>&#40;falecido aos 5 anos&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">GTPCH I&#35;2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">4 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">9 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2 a 3 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">GTPCH I&#35;3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2 meses &#40;sintomas graves&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">5 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">PTPS&#35;4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">3 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">8 anos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">5 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">PTPS&#35;5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">4 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Falecido aos 5 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">PTPS&#35;6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">5 meses<br>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2 meses<br>&#40;falecido aos 10 meses&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">In&#237;cio dos sintomas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Confirma&#231;&#227;o diagn&#243;stica e idade de in&#237;cio do tratamento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">In&#237;cio de melhoria cl&#237;nica &#40;meses ap&#243;s in&#237;cio do tratamento&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">PTPS&#35;7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">3 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">4 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1 m&#234;s&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">DHPR&#35;8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">4 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">5 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1 m&#234;s&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">DHPR&#35;9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1 m&#234;s&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">DHPR&#35;10&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">4 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1 m&#234;s&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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Informação do artigo

ISSN: 22555536
Idioma original: Português

DOI:10.1016/j.jpedp.2017.08.013

Dados atualizados diariamente

Ano/Mês	Html	Pdf	Total

2024 Novembro	3	4	7
2024 Outubro	21	17	38
2024 Setembro	25	31	56
2024 Agosto	42	37	79
2024 Julho	53	43	96
2024 Junho	25	26	51
2024 Maio	23	10	33
2024 Abril	24	23	47
2024 Mar�o	42	23	65
2024 Fevereiro	64	21	85
2024 Janeiro	23	18	41
2023 Dezembro	16	24	40
2023 Novembro	39	37	76
2023 Outubro	21	30	51
2023 Setembro	24	42	66
2023 Agosto	13	11	24
2023 Julho	21	18	39
2023 Junho	20	9	29
2023 Maio	22	14	36
2023 Abril	14	11	25
2023 Mar�o	33	26	59
2023 Fevereiro	30	27	57
2023 Janeiro	23	32	55
2022 Dezembro	59	34	93
2022 Novembro	37	38	75
2022 Outubro	45	43	88
2022 Setembro	19	54	73
2022 Agosto	18	41	59
2022 Julho	27	43	70
2022 Junho	28	43	71
2022 Maio	15	39	54
2022 Abril	33	39	72
2022 Mar�o	31	46	77
2022 Fevereiro	20	30	50
2022 Janeiro	17	22	39
2021 Dezembro	26	34	60
2021 Novembro	10	16	26
2021 Outubro	8	18	26
2021 Setembro	7	9	16
2021 Agosto	7	9	16
2021 Julho	4	8	12
2021 Junho	13	11	24
2021 Maio	13	13	26
2021 Abril	21	17	38
2021 Mar�o	13	12	25
2021 Fevereiro	10	5	15
2021 Janeiro	17	6	23
2020 Dezembro	31	31	62
2020 Novembro	11	12	23
2020 Outubro	9	13	22
2020 Setembro	8	19	27
2020 Agosto	3	7	10
2020 Julho	7	13	20
2020 Junho	8	8	16
2020 Maio	9	5	14
2020 Abril	12	11	23
2020 Mar�o	8	5	13
2020 Fevereiro	15	12	27
2020 Janeiro	19	23	42
2019 Dezembro	19	8	27
2019 Novembro	7	4	11
2019 Outubro	10	12	22
2019 Setembro	19	7	26
2019 Agosto	19	14	33
2019 Julho	19	10	29
2019 Junho	16	15	31
2019 Maio	23	14	37
2019 Abril	33	14	47
2019 Mar�o	30	10	40
2019 Fevereiro	28	9	37
2019 Janeiro	32	8	40
2018 Dezembro	30	13	43
2018 Novembro	52	11	63
2018 Outubro	126	21	147
2018 Setembro	58	4	62
2018 Julho	1	0	1
2018 Maio	41	9	50
2018 Abril	80	20	100
2018 Mar�o	50	21	71
2018 Fevereiro	5	0	5
2018 Janeiro	2	2	4
2017 Dezembro	5	2	7
2017 Novembro	1	1	2
2017 Outubro	1	2	3

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