Magnesium sulfate infusion for acute asthma in the emergency department

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Gases no sangue, estudos sorológicos ou radiológicos não são necessários para definir ou determinar sua gravidade.Perspectiva sobre um problema de saúdeA asma é a principal causa de doença crônica em crianças, 19‐24% das crianças no Brasil têm sido diagnosticadas com asma em algum momento de suas vidas.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010">2</a> Ela é a terceira causa de internações entre crianças abaixo de 15 anos. A asma grave é uma das doenças graves reversíveis mais comuns vistas no SE.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005">1,2</a> Apesar de a mortalidade relacionada à asma ter apresentado possível melhoria, 1/3 dos óbitos ocorreu antes do atendimento médico.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015">3</a> O manejo no SE para reverter as progressões com relação à insuficiência respiratória deve ser estruturado e agressivo, pois a ventilação mecânica invasiva é repleta de muitas complicações e taxa de mortalidade elevada.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020">4</a> Devido à enorme demanda por cuidados de saúde relacionados à asma, todos os manejos médicos precisam ser examinados com relação a seu custo‐benefício.FisiopatologiaA asma envolve uma cascata inflamatória complexa. Há uma ativação mediada por antígenos de células epiteliais e infiltração das vias aéreas por células circulantes que liberam transmissores solúveis que intensificam a cascata inflamatória. A resposta imediata é broncoespasmo (contração do músculo liso). A liberação contínua de mediadores inflamatórios leva a edema nas vias aéreas, lesão mucosa e descamação da camada protetora do epitélio. O desnudamento das vias aéreas reduz a produção de muco normal, expõe os nervos terminais a estimulação colinérgica excessiva e aumenta a contração do músculo liso.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025">5</a>A progressão dessa fisiopatologia resulta em heterogeneidade pulmonar generalizada com broncoconstrição grave. As áreas pulmonares com entupimento por muco e atelectasia alteram áreas de hiperinflação devido a aprisionamento de ar. Os efeitos combinados dos processos mencionados levam a incompatibilidade de ventilação/perfusão (incompatibilidade V/P) com a expressão clínica de hipoxemia. O aprisionamento de ar coloca o diafragma em uma posição de desvantagem, perde sua área de aposição, produz um esforço ineficaz. A carga de trabalho respiratório aumenta drasticamente e são observadas retrações inspiratórias subesternais que progridem para um padrão paradoxal de respiração toracoabdominal. Em casos graves, o débito cardíaco é comprometido por uma combinação de desidratação, aumento da pressão venosa pulmonar, cria uma diminuição dinâmica no retorno venoso para o átrio direito e uma mudança do septo interventricular, interfere na pré‐carga do ventrículo esquerdo.Apresentação clínicaA maioria das exacerbações de asma grave ocorre após exposição a desencadeadores alérgicos ou em um ambiente de infecção viral do trato respiratório superior. A maior parte das crianças apresenta tosse, pieira, fase expiratória prolongada e aumento do trabalho respiratório em condições hipoxêmicas leves e desidratação. O grau de pieira não está muito correlacionado à gravidade da doença. Os sistemas clínicos de classificação da asma, como o escore de Woods, não têm granularidade, porém são úteis para o acompanhamento da evolução de cada paciente.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030">6</a> Esse e outros escores clínicos expressam as variáveis categóricas (leve/moderada/grave) como um número.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005">1–3</a> Essa descrição facilita a tendência de acuidade em um único paciente, porém qualquer análise estatística desses resultados deve ser feita como variável categórica. O pico de fluxo expiratório (PFE), em pacientes cooperativos previamente treinados, fornece uma avaliação mais granular. Contudo, trata‐se de uma técnica que depende de esforços e difícil de ser usada em estado de insuficiência respiratória, a menos que os investigadores sejam treinados para fazer o teste de espirometria.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035">7</a> A presença de pulso paradoxal (Pulsus paradoxus) denota a presença de gravidade, porém é difícil avaliá‐lo repetidamente em um SE lotado.Manejo inicial no SEÉ necessário manejo inicial em um SE organizado e resoluto devido aos fatos compostos de que a asma grave: a) é uma condição com alta incidência, b) tem um potencial de reversibilidade, c) apresenta o risco de progressão para insuficiência respiratória e d) o SE precisa administrar judiciosamente a internação hospitalar. O principal objetivo é estabilizar os pacientes e identificar rapidamente aqueles nos quais o processo não é rapidamente reversível ou correm alto risco de deterioração.Os tratamentos iniciais incluem: oxigênio, fluidos intravenosos, corticoides intravenosos ou orais, nebulização repetida ou contínua de um agonista adrenérgico ß2 (ou seja, salbutamol), um anticolinérgico muscarínico nebulizador (ou seja, ipratrópio) e MgSO4 intravenoso tardio.A ausência de melhoria com relação ao regime mencionado, avaliado como persistência da insuficiência respiratória após exame clínico, é definida como asma grave ou “estado de mal asmático”.Os beta‐agonistas subcutâneos ou intravenosos e as metilxantinas não são usados rotineiramente como principal terapia nos Estados Unidos. Contudo, um estudo feito em Porto Alegre, que avaliou os efeitos do salbutamol intravenoso no SE, constatou uma redução nas exigências de nebulização de agonistas adrenérgicos ß2 após internação hospitalar dos pacientes.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040">8</a> Esse trabalho estudou apenas as mudanças na frequência respiratória e não observou mudanças em outros achados clínicos. Ele também não mostra se o monitoramento dos sinais vitais foi feito de forma cega. O heliox pode melhorar a entrega de aerolização dos agonistas adrenérgicos ß2 para as vias respiratórias inferiores, porém trata‐se de uma terapia cara, não parece oferecer um benefício consistente e significativo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0045">9,10</a> e precisam ser feitos estudos sobre o custo‐benefício nesse aspecto. O suporte com pressão positiva bifásica nas vias aéreas (BIPAP) no SE parece estabilizar os pacientes com estado de mal asmático antes da internação hospitalar; os dados acumulados (duas publicações) são raros para recomendar essa terapia como padrão.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0055">11,12</a>Por outro lado, o uso de MgSO4 intravenoso surgiu como uma estratégia comprovada para reduzir as internações hospitalares. Os diferentes regimes na administração do MgSO4 e sua contribuição para o manejo da asma grave são o principal objetivo desta análise.Mecanismo de ação do MgSO4 e cinéticaO mecanismo de ação principal do MgSO4 intravenoso é considerado secundário às suas propriedades espasmolíticas. O magnésio (Mg) sérico suprafisiológico não ligado no sangue, diretamente relacionado a Mg ionizado, produz um bloqueio transitório dos canais de cálcio com receptor de N‐metil‐D‐aspartato com relaxamento muscular posterior. O bloqueio da entrada de cálcio (Ca) no músculo liso das vias aéreas interfere na contratação do músculo liso, induz broncodilatação.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0065">13–15</a> Apesar de outros mecanismos que modulam a reação inflamatória, como atenuação da explosão respiratória de neutrófilos, terem efeitos beneficiários punitivos, seu grau de contribuição para o manejo terapêutico da asma aguda é menos claro.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080">16</a> O íon Mg++, por meio de seus efeitos sobre o Ca, também inibe a liberação de acetilcolina dos terminais dos nervos motores, inibe a liberação de histamina dos mastócitos e reduz a produção de muco nas glândulas secretoras.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085">17</a>O MgSO4 intravenoso tem rápido início de ação e, da mesma forma, rápida eliminação renal. Isso apresenta uma mudança terapêutica e uma oportunidade. Atingir efeitos espasmolíticos sustentados é difícil, pois a reabsorção tubular renal do Mg está na capacidade máxima com níveis séricos normais e a liberação renal aumenta linearmente com maiores concentrações.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090">18</a> Portanto, o nível sérico máximo durante a terapia depende mais da taxa de infusão, e não da dosagem total ou duração da infusão. Em crianças, um estudo retrospectivo escreveu que o volume de distribuição do MgSO4 foi 0,3 L/kg com meia‐vida de 2‐2,7 horas.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095">19</a> Normalmente, a dosagem de MgSO4 intravenoso em bólus tem sido limitada a 2.000mg, independentemente do tamanho e da função renal do paciente. Essa prática é contraditória em termos farmacocinéticos e afeta suas propriedades farmacodinâmicas.Experiência do MgSO4 intravenoso em crianças com asmaO MgSO4 é barato, tem efeitos adversos mínimos nas dosagens indicadas e está amplamente disponível. O início da ação do MgSO4 intravenoso é rápido (em minutos), uma necessidade em serviços de emergência. Desde sua descrição original em 1936, a dosagem ideal do MgSO4 intravenoso em bólus não foi estabelecida, o que levou ao uso de uma ampla variação na dosagem de 25 a > 100mg/kg.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0090">18–22</a> Os estudos multicêntricos não conseguiram mostrar uma redução coerente nas internações hospitalares ou liberação antecipada.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0115">23‐25</a> Esses resultados incoerentes podem, em parte, decorrer: a) da não consideração da farmacocinética do MgSO4, b) da não conceitualização do MgSO4 como uma terapia sensível ao tempo, c) dos desafios inerentes das “variáveis de resultado” mencionadas com relação à asma ou d) das populações participantes com processo infeccioso atual nos quais já há estímulos de broncoconstrição e dano nas vias áreas.Alguns estudos clínicos destacam uma necessidade de regimes com dosagens mais altas.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0110">22,26</a> Ciarallo et al. relataram resultados positivos em dois ensaios clínicos separados por um período de quatro anos, nos quais ele aumentou a dosagem de 25mg/kg para 40mg/kg, administrada por 20 minutos.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110">22</a> Um estudo farmacocinético retrospectivo que envolveu 54 crianças sugere a necessidade de 50‐75mg/kg em bólus para atingir o nível de Mg próximo a 4mg/dL (1,64 mmol/L).<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095">19</a> Devi et al., na Índia, inscreveram 47 crianças e usaram 100mg/kg por 35 minutos, com coadministração de aminofilina intravenosa. Os resultados mostram uma melhoria nos escores clínicos e do PFE e a exibição gráfica indica efeitos benéficos no início da oxigenação nas primeiras horas e continuidade por 10‐12 horas.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135">27</a> Contudo, a coadministração de aminofilina nesse estudo cria dúvidas sobre se foi a ação exclusiva do MgSO4 que levou a esse efeito.O início imediato da terapia pode estar correlacionado à sua eficácia. Um estudo feito na Argentina constatou que a administração antecipada no SE foi associada a um número menor de pacientes, exigiu, mais tarde, ventilação mecânica em uma UTI pediátrica.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125">25</a> Vale salientar que os indivíduos no grupo de controle eram mais novos e neonatos com bronquiolite podem ter sido incluídos. Um grande ensaio clínico randomizado com 100 pacientes na Índia, que usou um escore clínico de gravidade da asma, parece mostrar a superioridade do MgSO4 em bólus antecipadamente para infusões de terbutalina ou aminofilina;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100">20</a> vale salientar que muitos desses pacientes eram muito novos e não foi identificada asma infecciosa.Outro ensaio randomizado em um SE brasileiro demonstrou a superioridade do MgSO4 intravenoso em relação ao placebo com efeitos quase idênticos em relação ao salbutamol intravenoso, ao mesmo tempo em que usou variáveis substitutas da eficácia em pacientes submetidos a internação posterior.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040">8</a> Uma metanálise anterior conduzida por Cheuk et al. Que examinou cinco ensaios que compararam MgSO4 a placebo parece demonstrar sua eficácia na prevenção da internação.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140">28</a> Uma metanálise mais recente e mais rigorosa que envolveu três ensaios (115 crianças) concluiu que a redução estimada real na internação é entre 86% e 26% devido a seu amplo intervalo de confiança (razão de chances de 0,32, IC de 95%, 0,14‐0,74). Contudo, um número necessário ao tratamento (NNT) de cinco pode ser atribuído ao uso de MgSO4 intravenoso no SE para evitar internação hospitalar.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145">29</a> A necessidade posterior de retorno ao pronto socorro após alta não foi bem documentada.Um estudo com 47 crianças relata redução no tempo de permanência de 5,3 horas nos pacientes internados.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140">28</a> Essa é uma variável indescritível, pois, uma vez que o paciente é internado, a alta pode não depender exclusivamente da doença do paciente, porém, em vez disso, da disponibilidade de equipe médica, do horário do dia e do fato de serem fins de semana.Infusão contínua com alta dosagem de MgSO4 (HDMI)A maior parte do Mg no soro está ligada a albumina, ao passo que o Mg ionizado (IoMg), a forma livre, é a forma farmacologicamente ativa na asma. O IoMg constitui 55% do Mg extracelular; contudo, a proporção de Mg/IoMg é adversamente alterada na asma e em pacientes gravemente doentes.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0120">24,25,27</a> Estudos em animais indicam que as concentrações de IoMg ≥ 1 mmol/L devem produzir relaxamento do músculo liso.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075">15</a>Esses e outros fatores nos levam a estudar a infusão contínua com alta dosagem de MgSO4 (HDMI) em crianças na configuração de asma grave e estado de mal asmático. O HDMI foi usado em pacientes com hipertensão pulmonar, lesão cerebral, hemorragia subaracnoide e extensivamente na pré‐eclâmpsia.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0150">30‐33</a> Nesses cenários, a estratégia é manter um nível terapêutico compatível para compensar a rápida eliminação do MgSO4. Essa abordagem foi raramente usada na asma.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0140">28,34</a> A literatura de obstetrícia e ginecologia usa a infusão de MgSO4 na prevenção e no tratamento das convulsões na eclampsia, a intoxicação pode ser facilmente identificada através da avaliação clínica, da diurese materna e dos reflexos patelares. Isso normalmente representa Mg no soro de 4,8‐8,4mg/dL com IoMg de 0,9‐1,6 mmol/L).<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0075">15,35,36</a> Um estudo retrospectivo de Glover et al. do uso contínuo de MgSO4 intravenoso em crianças tentou avaliar a segurança, porém tinha muitas variáveis de confusão. Eles descreveram um grupo heterogêneo com uma grande variação na dosagem e na duração do regime, 35,3 ± 12,7mg/kg em bólus, infusão de 21,6 ± 6mg/kg/hora por 93,8h ± 89,2h sem efeitos colaterais significativos.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130">26</a>Analisamos retrospectivamente nossa própria prática com HDMI na configuração de estado de mal asmático dentro dos limites da unidade de terapia intensiva pediátrica (UTIP).<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185">37</a> Os regimes de HDMI consistiram em bólus inicial com base no peso: 50mg/kg (> 30kg) ou 75mg/kg (≤ 30kg) por 30‐45 minutos, seguido de infusão contínua de 50mg/kg/hora por quatro horas. Os níveis de magnésio no soro foram 4,4 ± 0,8mg/dL e 0,95 ± 0,2 mmol/L de IoMg ao término da infusão. Isso dentro de nosso intervalo‐alvo. Em 12 pacientes, obtivemos os níveis de troponina e eletrocardiogramas e ambos foram normais.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185">37</a>Em um estudo prospectivo posterior, determinamos a farmacocinética, o volume de distribuição (VD) da HDMI de 0,4 ± 0,13 L/kg, a liberação de 1,58 ± 0,24mL/kg/min e a segurança, os níveis documentados de IoMg associados ao relaxamento do músculo liso e a ausência de efeitos colaterais significativos.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190">38</a> Contudo, esse regime foi farmacologicamente preciso, porém complexo, e levou a erros no manejo. Após tentar vários regimes, escolhemos um regime simplificado de 50mg/kg/hora por quatro horas. Em um estudo posterior, comparamos o regime inicial e o simplificado, que demonstraram níveis séricos semelhantes.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195">39</a>HDMI de MgSO4 em comparação com MgSO4 em bólusEm um estudo prospectivo randomizado sobre asma grave em um SE, com pacientes sem comorbidade subjacente ou etiologia infecciosa, determinamos que a HDMI foi superior a MgSO4 em bólus (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">Figura 1</a>) na redução do tempo de permanência no SE, ao mesmo tempo em que reduziu o custo.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200">40</a><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia>Os pacientes foram randomizados para receber 50mg/kg de MgSO4 intravenoso em bólus (por uma hora) ou grupo de HDMI (50/mg/kg/hora por quatro horas) diluído em solução fisiológica a 0,9% em uma concentração de 10mg/mL. O grupo de HDMI apresentou menor tempo de permanência (HDMI 34 ± 19h, bólus 48 ± 19h, p = 0,031; IC de 95% 1,3‐26,5). Ademais, ao tempo de 24 horas, 9/19 (47%) dos pacientes no grupo de HDMI receberam alta hospitalar em comparação com 2/21 (10%) no grupo em bólus (p = 0,012) com redução de risco absoluto (RRA) de 37% (IC de 95% 11‐63). A HDMI foi superior a bólus como um tratamento complementar antecipado, com NNT de 3 (IC de 95% 1,6‐9,5) para facilitar a alta ao tempo de 24 horas do SE.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195">39</a> A análise intermediária ao tempo de 12 e 36 horas mostrou as mesmas tendências, favoreceu o grupo de HDMI, e 2/3 dos pacientes receberam alta ao tempo de 36 horas, p = 0,009 (RRA de 42%, IC de 95% 14‐70%; NNT de 3, IC de 95% 1,4‐7,3). A incorporação da HDMI no manejo da asma no SE nessa instituição apresentou bom custo‐benefício.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195">39</a>Efeitos colaterais e possíveis desafiosO enfraquecimento muscular induzido por MgSO4, com o risco consequente de insuficiência respiratória, e a possível vasodilatação, com hipotensão posterior, são preocupantes no contexto de asma.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0205">41,42</a> Apesar de muitos estudos anteriores terem mostrado efeitos adversos mínimos ou não terem mostrado efeitos adversos, o medo desses efeitos colaterais é generalizado. Efeitos colaterais insignificantes foram descritos em 16% dos pacientes: calor epigástrico, formigamento, dormência e dor no local da infusão; todos eles apareceram dentro de cinco minutos do início e desaparecem logo após.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135">27</a> Deve‐se salientar que esse estudo parece ter usado 100mg/kg em bólus por 35 minutos.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135">27</a> Schuh et al. constataram um comportamento contraditório em uma pesquisa on‐line de médicos em SEs. Apesar de mais de 80% dos respondedores terem concordado que havia dados para corroborar o uso de MgSO4, ele foi usado em menos de 20% do tempo; 24% dos médicos pesquisados lembraram ter observado pelo menos um episódio de hipotensão que exigiu intervenção e 23% dos médicos tinham preocupações acerca de seus efeitos colaterais. Uma pesquisa on‐line, uma metodologia que sofre de viés de autosseleção e viés de memória subjetiva, enfatizou a predisposição geral de os médicos desenvolverem opiniões quando há falta de dados.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170">34</a>Em quatro estudos de HDMI, não foram observados efeitos colaterais significativos, exceto um paciente que relatou náusea, dois pacientes relataram dor no local da injeção e dois relataram rubor generalizado. Nenhum deles apresentou enfraquecimento muscular significativo ou necessidade de apoio respiratório. Deve‐se esperar baixa pressão arterial diastólica durante a HDMI, caso aferida por esfigmomanômetro automatizado. Documentamos níveis normais de troponina de 0,05 ± 0,01 ng/mL e nenhuma alteração no ECG durante a HDMI.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190">38</a> Deve‐se salientar, em um método não invasivo, que as alterações nos sons de Korotkoff entre 4 a 5 determinam a pressão sanguínea diastólica.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215">43</a> O esfigmomanômetro automatizado dificulta a elucidação dessa alteração quando os pacientes recebem altas doses de agonista adrenérgico ß2 ou HDMI. Um estudo com cateter intra‐arterial invasivo pode conseguir refinar esse ponto.Um problema contemporâneo é que uma proporção cada vez maior de pacientes com asma é obesa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0220">44,45</a> e isso exige a necessidade de ajuste da dosagem intravenosa. Em nosso estudo, ajustamos para peso corporal ideal quando o IMC é ≥ 25. Também são necessários estudos adicionais nessa área.MgSO4 inalado em casos de asmaA grande eficácia dos beta‐agonistas nebulizados no tratamento de asma torna seu papel incontestável. Contudo, os medicamentos inalados são difíceis de chegar aos brônquios afetados, mesmo em condições ideais. Estudos mostraram que apenas cerca de 10% dos broncodilatadores atingem o pulmão e são, em grande parte, afetados pela frequência respiratória, pelos volumes correntes, pela ventilação do espaço morto (Vd/Vt), pela broncoconstrição, pelo método de entrega, pela “respiração bucal” e pelo tamanho e pela deposição de partículas.O uso de sulfato de magnésio inalado apresentou resultados incoerentes. Uma análise sistemática mostrou que os ensaios clínicos que estudam o uso de MgSO4 inalado não constatam um efeito benéfico e seu uso não é amplamente recomendado.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230">46</a>ConclusõesAs melhorias no manejo da asma grave no SE e um diagnóstico correto para internações em hospitais podem ter um impacto econômico significativo, especialmente em áreas com poucos recursos. Um manejo inicial no SE pré‐planejado, organizado e decisivo é essencial para reverter uma doença que pode evoluir para insuficiência respiratória. Enfatizamos o papel do MgSO4 como terapia adjuvante no manejo inicial da asma, ao passo que os agonistas adrenérgicos ß2 e corticosteroides continuam o manejo principal. Existe a possibilidade de que os resultados incompatíveis de estudos anteriores com MgSO4 tenham decorrido de uma falha em atingir efeitos do magnésio e espasmolíticos no sangue para que os agonistas adrenérgicos ß2 atingissem o local de ação. A incorporação de HDMI a 50mg/kg/hora por cinco horas nos SEs facilita a alta antecipada, reduz as taxas de internação e tem bom custo‐benefício.Conflitos de interesseOs autores declaram não haver conflitos de interesse." 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SourcePublications were searched in the PubMed and Cochrane databases using the following keywords: magnesium AND asthma AND children AND clinical trial. A total of 53 publications were retrieved using this criteria. References of relevant articles were also screened. The authors included the summary of relevant publications where intravenous magnesium sulfate was studied in children (age <18 years) with acute asthma. The NAEPP and Global Initiative for Asthma expert panel guidelines were also reviewed. Summary of the dataThere is a large variability in the ED practices on the intravenous administration of MgSO4 for severe asthma. The pharmacokinetics of MgSO4 is often not taken into account with a consequent impact in its pharmacodynamics properties. The cumulative evidence points to the effectiveness of intravenous MgSO4 in preventing hospitalization, if utilized in a timely manner and at an appropriate dosage (50–75mg/kg). For every five children treated in the ED, one hospital admission could be prevented. Another administration modality is a high‐dose continuous magnesium sulfate infusion (HDMI) as 50mg/kg/h/4h (200mg/kg/4h). The early utilization of HDMI for non‐infectious mediated asthma may be superior to a MgSO4 bolus in avoiding admissions and expediting discharges from the ED. HDMI appears to be cost‐effective if applied early to a selected population. Intravenous MgSO4 has a similar safety profile than other asthma therapies. ConclusionsTreatment with intravenous MgSO4 reduces the odds of hospital admissions. The use of intravenous MgSO4 in the emergency room was not associated with significant side effects or harm. The authors emphasize the role of MgSO4 as an adjunctive therapy, while corticosteroids and beta agonist remain the primary acute therapeutic agents." 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Revisamos também as diretrizes do Programa Nacional para a Educação e Prevenção da Asma (NAEPP) e do painel de especialistas da Iniciativa Global para Asma. Resumo dos dadosHá uma grande variabilidade nas práticas do SE na administração intravenosa do MgSO4 para asma grave. A farmacocinética do MgSO4 normalmente não leva em conta um impacto posterior em suas propriedades farmacodinâmicas. A comprovação cumulativa aponta para a eficácia do MgSO4 intravenoso na prevenção da internação, se usado quando necessário e em uma dosagem adequada (50‐75mg/kg). Uma internação hospitalar pode ser evitada para cada cinco crianças tratadas no SE. Outra modalidade de administração é a infusão prolongada de alta dose de sulfato de magnésio (HDMI) a 50mg/kg/hora/4 horas (200mg/kg/4 horas). O uso precoce da HDMI, para asma não infecciosa mediada, pode ser superior a um MgSO4 em bólus para evitar internações e antecipar as altas do SE. A HDMI parece ter bom custo‐benefício se aplicada precocemente em uma população selecionada. O MgSO4 intravenoso tem um perfil de segurança semelhante a outras terapias de asma. ConclusõesO tratamento com MgSO4 intravenoso reduz as chances de internações hospitalares. O uso de MgSO4 intravenoso no pronto socorro não é associado a efeitos colaterais ou danos significativos. Enfatizamos o papel do MgSO4 como uma terapia adjuvante, ao passo que os corticosteroides e as beta‐agonistas continuam os agentes terapêuticos agudos primários." "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0025" "titulo" => "Objetivos" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0030" "titulo" => "Fonte" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0035" "titulo" => "Resumo dos dados" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0040" "titulo" => "Conclusões" ] ] ] ] "NotaPie" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "☆" "nota" => "Como citar este artigo: Irazuzta JE, Chiriboga N. 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Artigo de revisão

Infusão de sulfato de magnésio para asma aguda no serviço de emergência

Jose Enrique Irazuztaa,b,

Autor para correspondência

Jose.Irazuzta@jax.ufl.edu

Autor para correspondência.

, Nicolas Chiribogaa,b

a Wolfson Children’s Hospital, Jacksonville, Estados Unidos

b University of Florida, Jacksonville, Estados Unidos

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    "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Introdu&#231;&#227;o</span><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A asma &#233; uma obstru&#231;&#227;o revers&#237;vel difusa das vias a&#233;reas inferiores causada por inflama&#231;&#245;es das vias a&#233;reas e edema&#44; espasmo do m&#250;sculo liso br&#244;nquico e entupimento por muco&#46; O efeito composto leva a obstru&#231;&#227;o do fluxo de ar expirat&#243;rio&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a> A asma pode ser fatal e deve ser tratada prontamente&#46; A asma grave normalmente &#233; definida como aus&#234;ncia de melhoria ap&#243;s duas horas de tratamento convencional no servi&#231;o de emerg&#234;ncia &#40;SE&#41; e comumente presente com hipoxemia moderada&#46; A presen&#231;a de hipoxemia deve ser avaliada de forma n&#227;o invasiva com ox&#237;metro de pulso&#46; Gases no sangue&#44; estudos sorol&#243;gicos ou radiol&#243;gicos n&#227;o s&#227;o necess&#225;rios para definir ou determinar sua gravidade&#46;</p><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Perspectiva sobre um problema de sa&#250;de</span><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A asma &#233; a principal causa de doen&#231;a cr&#244;nica em crian&#231;as&#44; 19&#8208;24&#37; das crian&#231;as no Brasil t&#234;m sido diagnosticadas com asma em algum momento de suas vidas&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a> Ela &#233; a terceira causa de interna&#231;&#245;es entre crian&#231;as abaixo de 15 anos&#46; A asma grave &#233; uma das doen&#231;as graves revers&#237;veis mais comuns vistas no SE&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;2</span></a> Apesar de a mortalidade relacionada &#224; asma ter apresentado poss&#237;vel melhoria&#44; 1&#47;3 dos &#243;bitos ocorreu antes do atendimento m&#233;dico&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a> O manejo no SE para reverter as progress&#245;es com rela&#231;&#227;o &#224; insufici&#234;ncia respirat&#243;ria deve ser estruturado e agressivo&#44; pois a ventila&#231;&#227;o mec&#226;nica invasiva &#233; repleta de muitas complica&#231;&#245;es e taxa de mortalidade elevada&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a> Devido &#224; enorme demanda por cuidados de sa&#250;de relacionados &#224; asma&#44; todos os manejos m&#233;dicos precisam ser examinados com rela&#231;&#227;o a seu custo&#8208;benef&#237;cio&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Fisiopatologia</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A asma envolve uma cascata inflamat&#243;ria complexa&#46; H&#225; uma ativa&#231;&#227;o mediada por ant&#237;genos de c&#233;lulas epiteliais e infiltra&#231;&#227;o das vias a&#233;reas por c&#233;lulas circulantes que liberam transmissores sol&#250;veis que intensificam a cascata inflamat&#243;ria&#46; A resposta imediata &#233; broncoespasmo &#40;contra&#231;&#227;o do m&#250;sculo liso&#41;&#46; A libera&#231;&#227;o cont&#237;nua de mediadores inflamat&#243;rios leva a edema nas vias a&#233;reas&#44; les&#227;o mucosa e descama&#231;&#227;o da camada protetora do epit&#233;lio&#46; O desnudamento das vias a&#233;reas reduz a produ&#231;&#227;o de muco normal&#44; exp&#245;e os nervos terminais a estimula&#231;&#227;o colin&#233;rgica excessiva e aumenta a contra&#231;&#227;o do m&#250;sculo liso&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a></p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A progress&#227;o dessa fisiopatologia resulta em heterogeneidade pulmonar generalizada com broncoconstri&#231;&#227;o grave&#46; As &#225;reas pulmonares com entupimento por muco e atelectasia alteram &#225;reas de hiperinfla&#231;&#227;o devido a aprisionamento de ar&#46; Os efeitos combinados dos processos mencionados levam a incompatibilidade de ventila&#231;&#227;o&#47;perfus&#227;o &#40;incompatibilidade V&#47;P&#41; com a express&#227;o cl&#237;nica de hipoxemia&#46; O aprisionamento de ar coloca o diafragma em uma posi&#231;&#227;o de desvantagem&#44; perde sua &#225;rea de aposi&#231;&#227;o&#44; produz um esfor&#231;o ineficaz&#46; A carga de trabalho respirat&#243;rio aumenta drasticamente e s&#227;o observadas retra&#231;&#245;es inspirat&#243;rias subesternais que progridem para um padr&#227;o paradoxal de respira&#231;&#227;o toracoabdominal&#46; Em casos graves&#44; o d&#233;bito card&#237;aco &#233; comprometido por uma combina&#231;&#227;o de desidrata&#231;&#227;o&#44; aumento da press&#227;o venosa pulmonar&#44; cria uma diminui&#231;&#227;o din&#226;mica no retorno venoso para o &#225;trio direito e uma mudan&#231;a do septo interventricular&#44; interfere na pr&#233;&#8208;carga do ventr&#237;culo esquerdo&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Apresenta&#231;&#227;o cl&#237;nica</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A maioria das exacerba&#231;&#245;es de asma grave ocorre ap&#243;s exposi&#231;&#227;o a desencadeadores al&#233;rgicos ou em um ambiente de infec&#231;&#227;o viral do trato respirat&#243;rio superior&#46; A maior parte das crian&#231;as apresenta tosse&#44; pieira&#44; fase expirat&#243;ria prolongada e aumento do trabalho respirat&#243;rio em condi&#231;&#245;es hipox&#234;micas leves e desidrata&#231;&#227;o&#46; O grau de pieira n&#227;o est&#225; muito correlacionado &#224; gravidade da doen&#231;a&#46; Os sistemas cl&#237;nicos de classifica&#231;&#227;o da asma&#44; como o escore de Woods&#44; n&#227;o t&#234;m granularidade&#44; por&#233;m s&#227;o &#250;teis para o acompanhamento da evolu&#231;&#227;o de cada paciente&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> Esse e outros escores cl&#237;nicos expressam as vari&#225;veis categ&#243;ricas &#40;leve&#47;moderada&#47;grave&#41; como um n&#250;mero&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1&#8211;3</span></a> Essa descri&#231;&#227;o facilita a tend&#234;ncia de acuidade em um &#250;nico paciente&#44; por&#233;m qualquer an&#225;lise estat&#237;stica desses resultados deve ser feita como vari&#225;vel categ&#243;rica&#46; O pico de fluxo expirat&#243;rio &#40;PFE&#41;&#44; em pacientes cooperativos previamente treinados&#44; fornece uma avalia&#231;&#227;o mais granular&#46; Contudo&#44; trata&#8208;se de uma t&#233;cnica que depende de esfor&#231;os e dif&#237;cil de ser usada em estado de insufici&#234;ncia respirat&#243;ria&#44; a menos que os investigadores sejam treinados para fazer o teste de espirometria&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> A presen&#231;a de pulso paradoxal &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Pulsus paradoxus&#41;</span> denota a presen&#231;a de gravidade&#44; por&#233;m &#233; dif&#237;cil avali&#225;&#8208;lo repetidamente em um SE lotado&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Manejo inicial no SE</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">&#201; necess&#225;rio manejo inicial em um SE organizado e resoluto devido aos fatos compostos de que a asma grave&#58; a&#41; &#233; uma condi&#231;&#227;o com alta incid&#234;ncia&#44; b&#41; tem um potencial de reversibilidade&#44; c&#41; apresenta o risco de progress&#227;o para insufici&#234;ncia respirat&#243;ria e d&#41; o SE precisa administrar judiciosamente a interna&#231;&#227;o hospitalar&#46; O principal objetivo &#233; estabilizar os pacientes e identificar rapidamente aqueles nos quais o processo n&#227;o &#233; rapidamente revers&#237;vel ou correm alto risco de deteriora&#231;&#227;o&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os tratamentos iniciais incluem&#58; oxig&#234;nio&#44; fluidos intravenosos&#44; corticoides intravenosos ou orais&#44; nebuliza&#231;&#227;o repetida ou cont&#237;nua de um agonista adren&#233;rgico &#223;<span class="elsevierStyleInf">2</span> &#40;ou seja&#44; salbutamol&#41;&#44; um anticolin&#233;rgico muscar&#237;nico nebulizador &#40;ou seja&#44; ipratr&#243;pio&#41; e MgSO<span class="elsevierStyleInf">4</span> intravenoso tardio&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A aus&#234;ncia de melhoria com rela&#231;&#227;o ao regime mencionado&#44; avaliado como persist&#234;ncia da insufici&#234;ncia respirat&#243;ria ap&#243;s exame cl&#237;nico&#44; &#233; definida como asma grave ou &#8220;estado de mal asm&#225;tico&#8221;&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os beta&#8208;agonistas subcut&#226;neos ou intravenosos e as metilxantinas n&#227;o s&#227;o usados rotineiramente como principal terapia nos Estados Unidos&#46; Contudo&#44; um estudo feito em Porto Alegre&#44; que avaliou os efeitos do salbutamol intravenoso no SE&#44; constatou uma redu&#231;&#227;o nas exig&#234;ncias de nebuliza&#231;&#227;o de agonistas adren&#233;rgicos &#223;<span class="elsevierStyleInf">2</span> ap&#243;s interna&#231;&#227;o hospitalar dos pacientes&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a> Esse trabalho estudou apenas as mudan&#231;as na frequ&#234;ncia respirat&#243;ria e n&#227;o observou mudan&#231;as em outros achados cl&#237;nicos&#46; Ele tamb&#233;m n&#227;o mostra se o monitoramento dos sinais vitais foi feito de forma cega&#46; O heliox pode melhorar a entrega de aeroliza&#231;&#227;o dos agonistas adren&#233;rgicos &#223;<span class="elsevierStyleInf">2</span> para as vias respirat&#243;rias inferiores&#44; por&#233;m trata&#8208;se de uma terapia cara&#44; n&#227;o parece oferecer um benef&#237;cio consistente e significativo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;10</span></a> e precisam ser feitos estudos sobre o custo&#8208;benef&#237;cio nesse aspecto&#46; O suporte com press&#227;o positiva bif&#225;sica nas vias a&#233;reas &#40;BIPAP&#41; no SE parece estabilizar os pacientes com estado de mal asm&#225;tico antes da interna&#231;&#227;o hospitalar&#59; os dados acumulados &#40;duas publica&#231;&#245;es&#41; s&#227;o raros para recomendar essa terapia como padr&#227;o&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;12</span></a></p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por outro lado&#44; o uso de MgSO<span class="elsevierStyleInf">4</span> intravenoso surgiu como uma estrat&#233;gia comprovada para reduzir as interna&#231;&#245;es hospitalares&#46; Os diferentes regimes na administra&#231;&#227;o do MgSO<span class="elsevierStyleInf">4</span> e sua contribui&#231;&#227;o para o manejo da asma grave s&#227;o o principal objetivo desta an&#225;lise&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Mecanismo de a&#231;&#227;o do MgSO<span class="elsevierStyleInf">4</span> e cin&#233;tica</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O mecanismo de a&#231;&#227;o principal do MgSO<span class="elsevierStyleInf">4</span> intravenoso &#233; considerado secund&#225;rio &#224;s suas propriedades espasmol&#237;ticas&#46; O magn&#233;sio &#40;Mg&#41; s&#233;rico suprafisiol&#243;gico n&#227;o ligado no sangue&#44; diretamente relacionado a Mg ionizado&#44; produz um bloqueio transit&#243;rio dos canais de c&#225;lcio com receptor de N&#8208;metil&#8208;D&#8208;aspartato com relaxamento muscular posterior&#46; O bloqueio da entrada de c&#225;lcio &#40;Ca&#41; no m&#250;sculo liso das vias a&#233;reas interfere na contrata&#231;&#227;o do m&#250;sculo liso&#44; induz broncodilata&#231;&#227;o&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13&#8211;15</span></a> Apesar de outros mecanismos que modulam a rea&#231;&#227;o inflamat&#243;ria&#44; como atenua&#231;&#227;o da explos&#227;o respirat&#243;ria de neutr&#243;filos&#44; terem efeitos benefici&#225;rios punitivos&#44; seu grau de contribui&#231;&#227;o para o manejo terap&#234;utico da asma aguda &#233; menos claro&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a> O &#237;on Mg<span class="elsevierStyleSup">&#43;&#43;</span>&#44; por meio de seus efeitos sobre o Ca&#44; tamb&#233;m inibe a libera&#231;&#227;o de acetilcolina dos terminais dos nervos motores&#44; inibe a libera&#231;&#227;o de histamina dos mast&#243;citos e reduz a produ&#231;&#227;o de muco nas gl&#226;ndulas secretoras&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a></p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O MgSO<span class="elsevierStyleInf">4</span> intravenoso tem r&#225;pido in&#237;cio de a&#231;&#227;o e&#44; da mesma forma&#44; r&#225;pida elimina&#231;&#227;o renal&#46; Isso apresenta uma mudan&#231;a terap&#234;utica e uma oportunidade&#46; Atingir efeitos espasmol&#237;ticos sustentados &#233; dif&#237;cil&#44; pois a reabsor&#231;&#227;o tubular renal do Mg est&#225; na capacidade m&#225;xima com n&#237;veis s&#233;ricos normais e a libera&#231;&#227;o renal aumenta linearmente com maiores concentra&#231;&#245;es&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a> Portanto&#44; o n&#237;vel s&#233;rico m&#225;ximo durante a terapia depende mais da taxa de infus&#227;o&#44; e n&#227;o da dosagem total ou dura&#231;&#227;o da infus&#227;o&#46; Em crian&#231;as&#44; um estudo retrospectivo escreveu que o volume de distribui&#231;&#227;o do MgSO<span class="elsevierStyleInf">4</span> foi 0&#44;3 L&#47;kg com meia&#8208;vida de 2&#8208;2&#44;7 horas&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a> Normalmente&#44; a dosagem de MgSO<span class="elsevierStyleInf">4</span> intravenoso em b&#243;lus tem sido limitada a 2&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#44; independentemente do tamanho e da fun&#231;&#227;o renal do paciente&#46; Essa pr&#225;tica &#233; contradit&#243;ria em termos farmacocin&#233;ticos e afeta suas propriedades farmacodin&#226;micas&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Experi&#234;ncia do MgSO<span class="elsevierStyleInf">4</span> intravenoso em crian&#231;as com asma</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O MgSO<span class="elsevierStyleInf">4</span> &#233; barato&#44; tem efeitos adversos m&#237;nimos nas dosagens indicadas e est&#225; amplamente dispon&#237;vel&#46; O in&#237;cio da a&#231;&#227;o do MgSO<span class="elsevierStyleInf">4</span> intravenoso &#233; r&#225;pido &#40;em minutos&#41;&#44; uma necessidade em servi&#231;os de emerg&#234;ncia&#46; Desde sua descri&#231;&#227;o original em 1936&#44; a dosagem ideal do MgSO<span class="elsevierStyleInf">4</span> intravenoso em b&#243;lus n&#227;o foi estabelecida&#44; o que levou ao uso de uma ampla varia&#231;&#227;o na dosagem de 25 a &#62; 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18&#8211;22</span></a> Os estudos multic&#234;ntricos n&#227;o conseguiram mostrar uma redu&#231;&#227;o coerente nas interna&#231;&#245;es hospitalares ou libera&#231;&#227;o antecipada&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23&#8208;25</span></a> Esses resultados incoerentes podem&#44; em parte&#44; decorrer&#58; a&#41; da n&#227;o considera&#231;&#227;o da farmacocin&#233;tica do MgSO<span class="elsevierStyleInf">4</span>&#44; b&#41; da n&#227;o conceitualiza&#231;&#227;o do MgSO<span class="elsevierStyleInf">4</span> como uma terapia sens&#237;vel ao tempo&#44; c&#41; dos desafios inerentes das &#8220;vari&#225;veis de resultado&#8221; mencionadas com rela&#231;&#227;o &#224; asma ou d&#41; das popula&#231;&#245;es participantes com processo infeccioso atual nos quais j&#225; h&#225; est&#237;mulos de broncoconstri&#231;&#227;o e dano nas vias &#225;reas&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Alguns estudos cl&#237;nicos destacam uma necessidade de regimes com dosagens mais altas&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22&#44;26</span></a> Ciarallo et al&#46; relataram resultados positivos em dois ensaios cl&#237;nicos separados por um per&#237;odo de quatro anos&#44; nos quais ele aumentou a dosagem de 25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg para 40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#44; administrada por 20 minutos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a> Um estudo farmacocin&#233;tico retrospectivo que envolveu 54 crian&#231;as sugere a necessidade de 50&#8208;75<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg em b&#243;lus para atingir o n&#237;vel de Mg pr&#243;ximo a 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;dL &#40;1&#44;64 mmol&#47;L&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a> Devi et al&#46;&#44; na &#205;ndia&#44; inscreveram 47 crian&#231;as e usaram 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg por 35 minutos&#44; com coadministra&#231;&#227;o de aminofilina intravenosa&#46; Os resultados mostram uma melhoria nos escores cl&#237;nicos e do PFE e a exibi&#231;&#227;o gr&#225;fica indica efeitos ben&#233;ficos no in&#237;cio da oxigena&#231;&#227;o nas primeiras horas e continuidade por 10&#8208;12 horas&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a> Contudo&#44; a coadministra&#231;&#227;o de aminofilina nesse estudo cria d&#250;vidas sobre se foi a a&#231;&#227;o exclusiva do MgSO<span class="elsevierStyleInf">4</span> que levou a esse efeito&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O in&#237;cio imediato da terapia pode estar correlacionado &#224; sua efic&#225;cia&#46; Um estudo feito na Argentina constatou que a administra&#231;&#227;o antecipada no SE foi associada a um n&#250;mero menor de pacientes&#44; exigiu&#44; mais tarde&#44; ventila&#231;&#227;o mec&#226;nica em uma UTI pedi&#225;trica&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a> Vale salientar que os indiv&#237;duos no grupo de controle eram mais novos e neonatos com bronquiolite podem ter sido inclu&#237;dos&#46; Um grande ensaio cl&#237;nico randomizado com 100 pacientes na &#205;ndia&#44; que usou um escore cl&#237;nico de gravidade da asma&#44; parece mostrar a superioridade do MgSO<span class="elsevierStyleInf">4</span> em b&#243;lus antecipadamente para infus&#245;es de terbutalina ou aminofilina&#59;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a> vale salientar que muitos desses pacientes eram muito novos e n&#227;o foi identificada asma infecciosa&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Outro ensaio randomizado em um SE brasileiro demonstrou a superioridade do MgSO<span class="elsevierStyleInf">4</span> intravenoso em rela&#231;&#227;o ao placebo com efeitos quase id&#234;nticos em rela&#231;&#227;o ao salbutamol intravenoso&#44; ao mesmo tempo em que usou vari&#225;veis substitutas da efic&#225;cia em pacientes submetidos a interna&#231;&#227;o posterior&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a> Uma metan&#225;lise anterior conduzida por Cheuk et al&#46; Que examinou cinco ensaios que compararam MgSO<span class="elsevierStyleInf">4</span> a placebo parece demonstrar sua efic&#225;cia na preven&#231;&#227;o da interna&#231;&#227;o&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a> Uma metan&#225;lise mais recente e mais rigorosa que envolveu tr&#234;s ensaios &#40;115 crian&#231;as&#41; concluiu que a redu&#231;&#227;o estimada real na interna&#231;&#227;o &#233; entre 86&#37; e 26&#37; devido a seu amplo intervalo de confian&#231;a &#40;raz&#227;o de chances de 0&#44;32&#44; IC de 95&#37;&#44; 0&#44;14&#8208;0&#44;74&#41;&#46; Contudo&#44; um n&#250;mero necess&#225;rio ao tratamento &#40;NNT&#41; de cinco pode ser atribu&#237;do ao uso de MgSO<span class="elsevierStyleInf">4</span> intravenoso no SE para evitar interna&#231;&#227;o hospitalar&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a> A necessidade posterior de retorno ao pronto socorro ap&#243;s alta n&#227;o foi bem documentada&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Um estudo com 47 crian&#231;as relata redu&#231;&#227;o no tempo de perman&#234;ncia de 5&#44;3 horas nos pacientes internados&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a> Essa &#233; uma vari&#225;vel indescrit&#237;vel&#44; pois&#44; uma vez que o paciente &#233; internado&#44; a alta pode n&#227;o depender exclusivamente da doen&#231;a do paciente&#44; por&#233;m&#44; em vez disso&#44; da disponibilidade de equipe m&#233;dica&#44; do hor&#225;rio do dia e do fato de serem fins de semana&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Infus&#227;o cont&#237;nua com alta dosagem de MgSO<span class="elsevierStyleInf">4</span> &#40;HDMI&#41;</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A maior parte do Mg no soro est&#225; ligada a albumina&#44; ao passo que o Mg ionizado &#40;IoMg&#41;&#44; a forma livre&#44; &#233; a forma farmacologicamente ativa na asma&#46; O IoMg constitui 55&#37; do Mg extracelular&#59; contudo&#44; a propor&#231;&#227;o de Mg&#47;IoMg &#233; adversamente alterada na asma e em pacientes gravemente doentes&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24&#44;25&#44;27</span></a> Estudos em animais indicam que as concentra&#231;&#245;es de IoMg &#8805; 1 mmol&#47;L devem produzir relaxamento do m&#250;sculo liso&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a></p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esses e outros fatores nos levam a estudar a infus&#227;o cont&#237;nua com alta dosagem de MgSO<span class="elsevierStyleInf">4</span> &#40;HDMI&#41; em crian&#231;as na configura&#231;&#227;o de asma grave e estado de mal asm&#225;tico&#46; O HDMI foi usado em pacientes com hipertens&#227;o pulmonar&#44; les&#227;o cerebral&#44; hemorragia subaracnoide e extensivamente na pr&#233;&#8208;ecl&#226;mpsia&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">30&#8208;33</span></a> Nesses cen&#225;rios&#44; a estrat&#233;gia &#233; manter um n&#237;vel terap&#234;utico compat&#237;vel para compensar a r&#225;pida elimina&#231;&#227;o do MgSO<span class="elsevierStyleInf">4</span>&#46; Essa abordagem foi raramente usada na asma&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28&#44;34</span></a> A literatura de obstetr&#237;cia e ginecologia usa a infus&#227;o de MgSO<span class="elsevierStyleInf">4</span> na preven&#231;&#227;o e no tratamento das convuls&#245;es na eclampsia&#44; a intoxica&#231;&#227;o pode ser facilmente identificada atrav&#233;s da avalia&#231;&#227;o cl&#237;nica&#44; da diurese materna e dos reflexos patelares&#46; Isso normalmente representa Mg no soro de 4&#44;8&#8208;8&#44;4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;dL com IoMg de 0&#44;9&#8208;1&#44;6 mmol&#47;L&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15&#44;35&#44;36</span></a> Um estudo retrospectivo de Glover et al&#46; do uso cont&#237;nuo de MgSO<span class="elsevierStyleInf">4</span> intravenoso em crian&#231;as tentou avaliar a seguran&#231;a&#44; por&#233;m tinha muitas vari&#225;veis de confus&#227;o&#46; Eles descreveram um grupo heterog&#234;neo com uma grande varia&#231;&#227;o na dosagem e na dura&#231;&#227;o do regime&#44; 35&#44;3 &#177; 12&#44;7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg em b&#243;lus&#44; infus&#227;o de 21&#44;6 &#177; 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;hora por 93&#44;8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h &#177; 89&#44;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h sem efeitos colaterais significativos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a></p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Analisamos retrospectivamente nossa pr&#243;pria pr&#225;tica com HDMI na configura&#231;&#227;o de estado de mal asm&#225;tico dentro dos limites da unidade de terapia intensiva pedi&#225;trica &#40;UTIP&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a> Os regimes de HDMI consistiram em b&#243;lus inicial com base no peso&#58; 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg &#40;&#62; 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kg&#41; ou 75<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg &#40;&#8804; 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kg&#41; por 30&#8208;45 minutos&#44; seguido de infus&#227;o cont&#237;nua de 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;hora por quatro horas&#46; Os n&#237;veis de magn&#233;sio no soro foram 4&#44;4 &#177; 0&#44;8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;dL e 0&#44;95 &#177; 0&#44;2 mmol&#47;L de IoMg ao t&#233;rmino da infus&#227;o&#46; Isso dentro de nosso intervalo&#8208;alvo&#46; Em 12 pacientes&#44; obtivemos os n&#237;veis de troponina e eletrocardiogramas e ambos foram normais&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a></p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Em um estudo prospectivo posterior&#44; determinamos a farmacocin&#233;tica&#44; o volume de distribui&#231;&#227;o &#40;VD&#41; da HDMI de 0&#44;4 &#177; 0&#44;13 L&#47;kg&#44; a libera&#231;&#227;o de 1&#44;58 &#177; 0&#44;24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mL&#47;kg&#47;min e a seguran&#231;a&#44; os n&#237;veis documentados de IoMg associados ao relaxamento do m&#250;sculo liso e a aus&#234;ncia de efeitos colaterais significativos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a> Contudo&#44; esse regime foi farmacologicamente preciso&#44; por&#233;m complexo&#44; e levou a erros no manejo&#46; Ap&#243;s tentar v&#225;rios regimes&#44; escolhemos um regime simplificado de 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;hora por quatro horas&#46; Em um estudo posterior&#44; comparamos o regime inicial e o simplificado&#44; que demonstraram n&#237;veis s&#233;ricos semelhantes&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a></p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">HDMI de MgSO<span class="elsevierStyleInf">4</span> em compara&#231;&#227;o com MgSO<span class="elsevierStyleInf">4</span> em b&#243;lus</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Em um estudo prospectivo randomizado sobre asma grave em um SE&#44; com pacientes sem comorbidade subjacente ou etiologia infecciosa&#44; determinamos que a HDMI foi superior a MgSO<span class="elsevierStyleInf">4</span> em b&#243;lus &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">Figura 1</a>&#41; na redu&#231;&#227;o do tempo de perman&#234;ncia no SE&#44; ao mesmo tempo em que reduziu o custo&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a></p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os pacientes foram randomizados para receber 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg de MgSO<span class="elsevierStyleInf">4</span> intravenoso em b&#243;lus &#40;por uma hora&#41; ou grupo de HDMI &#40;50&#47;mg&#47;kg&#47;hora por quatro horas&#41; dilu&#237;do em solu&#231;&#227;o fisiol&#243;gica a 0&#44;9&#37; em uma concentra&#231;&#227;o de 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;mL&#46; O grupo de HDMI apresentou menor tempo de perman&#234;ncia &#40;HDMI 34 &#177; 19<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#44; b&#243;lus 48 &#177; 19<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#44; p &#61; 0&#44;031&#59; IC de 95&#37; 1&#44;3&#8208;26&#44;5&#41;&#46; Ademais&#44; ao tempo de 24 horas&#44; 9&#47;19 &#40;47&#37;&#41; dos pacientes no grupo de HDMI receberam alta hospitalar em compara&#231;&#227;o com 2&#47;21 &#40;10&#37;&#41; no grupo em b&#243;lus &#40;p &#61; 0&#44;012&#41; com redu&#231;&#227;o de risco absoluto &#40;RRA&#41; de 37&#37; &#40;IC de 95&#37; 11&#8208;63&#41;&#46; A HDMI foi superior a b&#243;lus como um tratamento complementar antecipado&#44; com NNT de 3 &#40;IC de 95&#37; 1&#44;6&#8208;9&#44;5&#41; para facilitar a alta ao tempo de 24 horas do SE&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a> A an&#225;lise intermedi&#225;ria ao tempo de 12 e 36 horas mostrou as mesmas tend&#234;ncias&#44; favoreceu o grupo de HDMI&#44; e 2&#47;3 dos pacientes receberam alta ao tempo de 36 horas&#44; p &#61; 0&#44;009 &#40;RRA de 42&#37;&#44; IC de 95&#37; 14&#8208;70&#37;&#59; NNT de 3&#44; IC de 95&#37; 1&#44;4&#8208;7&#44;3&#41;&#46; A incorpora&#231;&#227;o da HDMI no manejo da asma no SE nessa institui&#231;&#227;o apresentou bom custo&#8208;benef&#237;cio&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a></p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Efeitos colaterais e poss&#237;veis desafios</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O enfraquecimento muscular induzido por MgSO<span class="elsevierStyleInf">4</span>&#44; com o risco consequente de insufici&#234;ncia respirat&#243;ria&#44; e a poss&#237;vel vasodilata&#231;&#227;o&#44; com hipotens&#227;o posterior&#44; s&#227;o preocupantes no contexto de asma&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">41&#44;42</span></a> Apesar de muitos estudos anteriores terem mostrado efeitos adversos m&#237;nimos ou n&#227;o terem mostrado efeitos adversos&#44; o medo desses efeitos colaterais &#233; generalizado&#46; Efeitos colaterais insignificantes foram descritos em 16&#37; dos pacientes&#58; calor epig&#225;strico&#44; formigamento&#44; dorm&#234;ncia e dor no local da infus&#227;o&#59; todos eles apareceram dentro de cinco minutos do in&#237;cio e desaparecem logo ap&#243;s&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a> Deve&#8208;se salientar que esse estudo parece ter usado 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg em b&#243;lus por 35 minutos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a> Schuh et al&#46; constataram um comportamento contradit&#243;rio em uma pesquisa on&#8208;line de m&#233;dicos em SEs&#46; Apesar de mais de 80&#37; dos respondedores terem concordado que havia dados para corroborar o uso de MgSO4&#44; ele foi usado em menos de 20&#37; do tempo&#59; 24&#37; dos m&#233;dicos pesquisados lembraram ter observado pelo menos um epis&#243;dio de hipotens&#227;o que exigiu interven&#231;&#227;o e 23&#37; dos m&#233;dicos tinham preocupa&#231;&#245;es acerca de seus efeitos colaterais&#46; Uma pesquisa on&#8208;line&#44; uma metodologia que sofre de vi&#233;s de autossele&#231;&#227;o e vi&#233;s de mem&#243;ria subjetiva&#44; enfatizou a predisposi&#231;&#227;o geral de os m&#233;dicos desenvolverem opini&#245;es quando h&#225; falta de dados&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a></p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Em quatro estudos de HDMI&#44; n&#227;o foram observados efeitos colaterais significativos&#44; exceto um paciente que relatou n&#225;usea&#44; dois pacientes relataram dor no local da inje&#231;&#227;o e dois relataram rubor generalizado&#46; Nenhum deles apresentou enfraquecimento muscular significativo ou necessidade de apoio respirat&#243;rio&#46; Deve&#8208;se esperar baixa press&#227;o arterial diast&#243;lica durante a HDMI&#44; caso aferida por esfigmoman&#244;metro automatizado&#46; Documentamos n&#237;veis normais de troponina de 0&#44;05 &#177; 0&#44;01 ng&#47;mL e nenhuma altera&#231;&#227;o no ECG durante a HDMI&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a> Deve&#8208;se salientar&#44; em um m&#233;todo n&#227;o invasivo&#44; que as altera&#231;&#245;es nos sons de Korotkoff entre 4 a 5 determinam a press&#227;o sangu&#237;nea diast&#243;lica&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a> O esfigmoman&#244;metro automatizado dificulta a elucida&#231;&#227;o dessa altera&#231;&#227;o quando os pacientes recebem altas doses de agonista adren&#233;rgico &#223;<span class="elsevierStyleInf">2</span> ou HDMI&#46; Um estudo com cateter intra&#8208;arterial invasivo pode conseguir refinar esse ponto&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Um problema contempor&#226;neo &#233; que uma propor&#231;&#227;o cada vez maior de pacientes com asma &#233; obesa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">44&#44;45</span></a> e isso exige a necessidade de ajuste da dosagem intravenosa&#46; Em nosso estudo&#44; ajustamos para peso corporal ideal quando o IMC &#233; &#8805; 25&#46; Tamb&#233;m s&#227;o necess&#225;rios estudos adicionais nessa &#225;rea&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">MgSO<span class="elsevierStyleInf">4</span> inalado em casos de asma</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A grande efic&#225;cia dos beta&#8208;agonistas nebulizados no tratamento de asma torna seu papel incontest&#225;vel&#46; Contudo&#44; os medicamentos inalados s&#227;o dif&#237;ceis de chegar aos br&#244;nquios afetados&#44; mesmo em condi&#231;&#245;es ideais&#46; Estudos mostraram que apenas cerca de 10&#37; dos broncodilatadores atingem o pulm&#227;o e s&#227;o&#44; em grande parte&#44; afetados pela frequ&#234;ncia respirat&#243;ria&#44; pelos volumes correntes&#44; pela ventila&#231;&#227;o do espa&#231;o morto &#40;Vd&#47;Vt&#41;&#44; pela broncoconstri&#231;&#227;o&#44; pelo m&#233;todo de entrega&#44; pela &#8220;respira&#231;&#227;o bucal&#8221; e pelo tamanho e pela deposi&#231;&#227;o de part&#237;culas&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O uso de sulfato de magn&#233;sio inalado apresentou resultados incoerentes&#46; Uma an&#225;lise sistem&#225;tica mostrou que os ensaios cl&#237;nicos que estudam o uso de MgSO<span class="elsevierStyleInf">4</span> inalado n&#227;o constatam um efeito ben&#233;fico e seu uso n&#227;o &#233; amplamente recomendado&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a></p></span></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">Conclus&#245;es</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As melhorias no manejo da asma grave no SE e um diagn&#243;stico correto para interna&#231;&#245;es em hospitais podem ter um impacto econ&#244;mico significativo&#44; especialmente em &#225;reas com poucos recursos&#46; Um manejo inicial no SE pr&#233;&#8208;planejado&#44; organizado e decisivo &#233; essencial para reverter uma doen&#231;a que pode evoluir para insufici&#234;ncia respirat&#243;ria&#46; Enfatizamos o papel do MgSO<span class="elsevierStyleInf">4</span> como terapia adjuvante no manejo inicial da asma&#44; ao passo que os agonistas adren&#233;rgicos &#223;<span class="elsevierStyleInf">2</span> e corticosteroides continuam o manejo principal&#46; Existe a possibilidade de que os resultados incompat&#237;veis de estudos anteriores com MgSO<span class="elsevierStyleInf">4</span> tenham decorrido de uma falha em atingir efeitos do magn&#233;sio e espasmol&#237;ticos no sangue para que os agonistas adren&#233;rgicos &#223;<span class="elsevierStyleInf">2</span> atingissem o local de a&#231;&#227;o&#46; A incorpora&#231;&#227;o de HDMI a 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;hora por cinco horas nos SEs facilita a alta antecipada&#44; reduz as taxas de interna&#231;&#227;o e tem bom custo&#8208;benef&#237;cio&#46;</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0125">Conflitos de interesse</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os autores declaram n&#227;o haver conflitos de interesse&#46;</p></span></span>"
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Informação do artigo

ISSN: 22555536
Idioma original: Português

DOI:10.1016/j.jpedp.2017.08.007

Dados atualizados diariamente

Ano/Mês	Html	Pdf	Total

2024 Novembro	12	3	15
2024 Outubro	28	23	51
2024 Setembro	57	30	87
2024 Agosto	70	41	111
2024 Julho	47	42	89
2024 Junho	50	27	77
2024 Maio	41	13	54
2024 Abril	28	31	59
2024 Mar�o	39	17	56
2024 Fevereiro	40	22	62
2024 Janeiro	44	24	68
2023 Dezembro	40	23	63
2023 Novembro	46	34	80
2023 Outubro	35	37	72
2023 Setembro	40	41	81
2023 Agosto	19	16	35
2023 Julho	21	15	36
2023 Junho	22	9	31
2023 Maio	25	17	42
2023 Abril	21	7	28
2023 Mar�o	32	16	48
2023 Fevereiro	31	14	45
2023 Janeiro	19	20	39
2022 Dezembro	51	26	77
2022 Novembro	20	20	40
2022 Outubro	59	40	99
2022 Setembro	23	29	52
2022 Agosto	26	31	57
2022 Julho	30	31	61
2022 Junho	22	29	51
2022 Maio	26	34	60
2022 Abril	51	45	96
2022 Mar�o	31	36	67
2022 Fevereiro	21	24	45
2022 Janeiro	20	23	43
2021 Dezembro	25	20	45
2021 Novembro	21	20	41
2021 Outubro	11	28	39
2021 Setembro	18	14	32
2021 Agosto	15	17	32
2021 Julho	12	6	18
2021 Junho	15	13	28
2021 Maio	20	12	32
2021 Abril	42	23	65
2021 Mar�o	22	17	39
2021 Fevereiro	11	10	21
2021 Janeiro	21	15	36
2020 Dezembro	26	11	37
2020 Novembro	23	18	41
2020 Outubro	19	8	27
2020 Setembro	28	17	45
2020 Agosto	43	2	45
2020 Julho	32	10	42
2020 Junho	20	8	28
2020 Maio	21	11	32
2020 Abril	18	15	33
2020 Mar�o	15	9	24
2020 Fevereiro	26	16	42
2020 Janeiro	48	14	62
2019 Dezembro	31	9	40
2019 Novembro	122	13	135
2019 Outubro	124	17	141
2019 Setembro	132	9	141
2019 Agosto	34	12	46
2019 Julho	47	21	68
2019 Junho	31	14	45
2019 Maio	20	7	27
2019 Abril	24	16	40
2019 Mar�o	13	7	20
2019 Fevereiro	14	17	31
2019 Janeiro	9	13	22
2018 Dezembro	12	11	23
2018 Novembro	12	3	15
2018 Outubro	25	22	47
2018 Setembro	9	9	18
2018 Maio	10	4	14
2018 Abril	16	5	21
2018 Mar�o	22	6	28
2018 Fevereiro	17	9	26
2018 Janeiro	14	7	21
2017 Dezembro	21	6	27
2017 Novembro	19	5	24
2017 Outubro	5	3	8
2017 Setembro	1	0	1

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