Autism in 2016: the need for answers

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Obs.: A figura 1 resume várias possíveis interações entre fatores genéticos e ambientais envolvidos na etiopatogenia de transtorno do espectro do autismo não sindrômico. Cada seta significa um efeito facilitador." ] ] ] "textoCompleto" => "IntroduçãoTranstornos do espectro autista (TEAs) são vitalícios e normalmente são doenças devastadoras que afetam gravemente o funcionamento social e a autossuficiência, exercem um impacto muito negativo sobre as vidas de toda a família dos indivíduos afetados. Segundo os critérios do Manual de Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais, 5ª edição (DSM‐5), os TEAs são definidos pelos déficits persistentes na comunicação e interação social, bem como por comportamentos, interesses e atividades restritas e repetitivas.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240">1</a> Presumivelmente, os TEAs têm uma etiopatogenia multifatorial resultante de uma interação muito complexa entre fatores genéticos e ambientais.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0245">2,3</a> A presença de um problema médico definido é demonstrada em apenas uma minoria dos casos.Estudos epidemiológicos mostraram, nas últimas décadas, um aumento drástico na prevalência de TEAs, que, nos últimos anos, atingiram 1‐2% das crianças.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255">4</a> O estudo epidemiológico de Nevison sugere que esse aumento é principalmente real<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260">5</a> e, portanto, atribuível apenas em pequena parte a um conhecimento melhor do problema. Esse fenômeno precisa de mais investigação e possíveis hipóteses explicativas em termos de saúde pública. Obviamente, não podemos explicar esse aumento de prevalência com base apenas em fatores genéticos e devemos considerar com cuidado o papel de possíveis fatores ambientais. Primeiramente, devemos tentar entender o que mudou em nosso ambiente e nossos hábitos nessas últimas décadas. Na literatura, diversas hipóteses foram levadas em consideração. Nesta análise, fizemos uma síntese das hipóteses mais intrigantes a seguir: selecionamos toda a literatura recente (entre 1° de janeiro de 2013 e 20 de agosto de 2016) e relevante (preferencialmente estudos caso‐controle que envolvessem indivíduos humanos) disponível na Biblioteca Nacional de Medicina dos Estados Unidos (PubMed), com as seguintes palavras‐chave: “autismo”, “poluentes atmosféricos”, “poluição”, “pesticidas”, “desreguladores endócrinos”, “fatores ambientais”, “campos eletromagnéticos”, “vacinas”, “ômega 3” e “epigenética”.Poluentes atmosféricosNos últimos anos, o papel etiopatogênico da exposição a poluentes atmosféricos, principalmente metais pesados e material particulado (MP), durante os períodos pré‐, peri‐ e pós‐natal, foi seriamente considerado na literatura, embora não existam conclusões definidas. Segue uma breve descrição de alguns dos mais importantes trabalhos recentes nesse sentido.Becerra et al. investigaram o possível efeito da exposição à poluição atmosférica relacionada ao tráfego durante a gravidez sobre o desenvolvimento de autismo. Os autores fizeram um estudo caso‐controle de base populacional com dados de estações de monitoramento atmosférico e um modelo de regressão baseado no uso do solo (LUR) para estimar as taxas de exposição. Eles identificaram crianças nascidas em Los Angeles, Califórnia, EUA, diagnosticadas com um transtorno autista (TA) primário de acordo com o Manual de Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais, 4ª edição, revisão de texto (DSM‐IV‐TR),<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265">6</a> de 3‐5 anos entre 1998‐2009. Eles incluíram 7.603 crianças com TA e 10 controles (por definição, sem a documentação do autismo) por caso, pareados por sexo, ano de nascimento e idade gestacional mínima. Os autores fizeram uma regressão logística condicional, ajustada por idade materna, local de nascimento, etnia e escolaridade; tipo de parto (único, múltiplo), paridade; tipo de convênio (uma medida opcional da situação socioeconômica); e idade gestacional no nascimento. Eles calcularam um aumento relativo de 12‐15% nas chances de autismo por aumento do intervalo interquartil (IIQ) para ozônio e MP2,5 (MP com um diâmetro aerodinâmico inferior a 2,5μm) quando ajustado mutuamente por ambos os poluentes. Ademais, eles calcularam um aumento relativo de 3‐9% nas chances de TA por aumento do IIQ nas estimativas derivadas da LUR da exposição a óxido nítrico e dióxido de nitrogênio. As associações derivadas da LUR foram mais consistentes para crianças nascidas de mães com escolaridade inferior ao ensino médio. Os autores sugeriram a presença de associações entre a exposição pré‐natal à poluição atmosférica relacionada, na maior parte do tempo, ao tráfego e ao autismo.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270">7</a>Volk et al. examinaram a possível associação entre a poluição atmosférica e o autismo. Eles fizeram, na Califórnia (EUA), um estudo caso‐controle de base populacional que incluiu 279 crianças em idade pré‐escolar com autismo (de acordo com o Programa de Observação Diagnóstica do Autismo [ADOS] e a Entrevista Diagnóstica de Autismo Revisada [ADI‐R]) e 245 controles normais, pareados por sexo, idade e ampla área geográfica. As razões de chance para autismo foram ajustadas pelo sexo e etnia da criança, nível de escolaridade dos pais, idade materna e tabagismo pré‐natal. As crianças com autismo, durante a gestação e no primeiro ano de vida, mostraram‐se mais suscetíveis a morar em casas com o quartil mais alto de exposição à poluição atmosférica relacionada ao tráfego em comparação aos controles. Nos mesmos períodos, a exposição também a dióxido de nitrogênio, MP2,5 e MP10 (MP com um diâmetro aerodinâmico inferior a 10μm) foi associada ao autismo. Os autores concluíram que, durante a gravidez e no primeiro ano de vida, a exposição à poluição atmosférica relacionada ao tráfego, dióxido de nitrogênio, MP2,5 e MP10 está associada ao autismo.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275">8</a>Jung et al. estudaram, em Taiwan, a possível associação entre a exposição pós‐natal de longo prazo à poluição atmosférica e o recém‐diagnóstico de TEA. De 2000 a 2010, eles fizeram um estudo de coorte de base populacional prospectivo que considerou 49.073 indivíduos com menos de três 3 anos. Nessa coorte, 342 crianças desenvolveram TEA, de acordo com os critérios da Classificação Internacional de Doenças, 9ª revisão, modificação clínica (CID‐9‐MC).<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280">9</a> As razões de risco foram ajustadas por idade, ansiedade, sexo, deficiência intelectual, prematuridade e situação socioeconômica. O risco de novos diagnósticos de TEA aumentou de acordo com o aumento nos níveis de ozônio, monóxido de carbono, dióxido de nitrogênio e dióxido de enxofre. Os resultados do estudo sugerem que a exposição das crianças a esses quatro poluentes nos 1‐4 anos anteriores pode aumentar o risco de desenvolvimento de TEA. Nenhuma associação foi encontrada entre MP10 e o risco de novos diagnósticos de TEA.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285">10</a>Roberts et al. estudaram, nos EUA, a possível associação entre a exposição perinatal a poluentes atmosféricos e TEA. Eles estimaram associações entre os níveis de poluentes atmosféricos perigosos no momento/local de nascimento e o TEA nas crianças (325 casos em comparação com 22.101 controles) participantes do II Estudo de Saúde de Enfermeiras (Nurses’ Health Study II), coorte longitudinal prospectivo de enfermeiras recrutadas em 1989. Os autores levaram em consideração possíveis vieses e ajustaram a situação socioeconômica da família e do setor censitário, idade materna no nascimento e ano de nascimento. As exposições perinatais ao maior quintil em comparação com o menor quintil de partículas de diesel, chumbo, manganês, níquel e cádmio, bem como uma medição geral dos metais, foram significativamente associadas ao TEA. Para a maior parte dos poluentes, a associação foi mais forte no sexo masculino do que no feminino. Os autores concluíram que a exposição perinatal a poluentes atmosféricos pode aumentar o risco de desenvolver TEAs e sugeriram estudos adicionais para os possíveis caminhos biológicos específicos de cada sexo que associam a exposição a poluentes atmosféricos aos TEAs.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290">11</a>Von Ehrenstein et al. avaliaram os riscos de autismo relacionados à exposição a poluentes atmosféricos monitorados durante a gravidez no Condado de Los Angeles, Califórnia (EUA). Entre a coorte de crianças nascidas entre 1995 e 2006, os autores consideraram 148.722 indivíduos cujas mães viviam a 5km de estações de monitoramento de poluição atmosférica durante a gravidez. Os autores incluíram 768 crianças diagnosticadas com TA de acordo com os critérios do DSM‐IV‐TR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265">6</a> entre 1998 e 2000. Os riscos de autismo foram elevados pelo aumento do intervalo interquartil em concentrações médias de vários poluentes durante a gravidez, incluindo 1,3‐butadieno, meta/paraxileno, outros solventes aromáticos, chumbo, percloroetileno e formaldeído, e ajustados por idade materna, etnia, natividade, escolaridade, tipo de convênio, paridade, sexo da criança e ano de nascimento. Os autores concluíram que os riscos de autismo em crianças poderão aumentar após exposição no útero a tóxicos do ar ambiente relacionados a tráfego e indústrias.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295">12</a>Talbott et al. estudaram a possível relação entre exposição pré‐natal e na primeira infância a MP2,5 e risco de TEA. O diagnóstico de TEA era feito se uma criança apresentava escore ≥ 15 no Questionário de Comunicação Social (SCQ) e tinha documentação escrita, inclusive o ADOS ou outros resultados de ferramentas de diagnóstico, de um diagnóstico de TEA de um psicólogo ou psiquiatra infantil. Os autores fizeram um estudo caso‐controle de base populacional e consideraram 217 crianças com TEA, nascidas no Sudoeste da Pensilvânia (EUA) entre 2005 e 2009, em comparação com 226 grupos de controle sem TEA, pareados por idade, sexo e etnia. As razões de chance (ajustadas por idade materna, escolaridade, etnia e tabagismo) eram elevadas, mas não significativas, para intervalos específicos pré‐ e pós‐natal (pré‐gravidez, gravidez e ano um), ao passo que o ano dois pós‐natal era significativo. Os autores também avaliaram o efeito de períodos cumulativos de gravidez: começaram três meses antes da gravidez e até a gravidez as razões de chance ajustadas eram significativas para pré‐gravidez no ano 2. Os autores concluíram que ambas as exposições pré e pós‐natal ao MP2,5 estão relacionadas ao aumento do risco de TEA, sugeriram que estudos futuros devem considerar vários modelos poluentes, bem como a elucidação do envolvimento do MP2,5 na etiopatogenia do TEA.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300">13</a>Novamente, Talbott et al. Fizeram um estudo caso‐controle de base populacional no sudoeste da Pensilvânia (EUA) para estimar a possível relação entre a exposição a 30 neurotoxinas ambientais e o TEA.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300">13</a> Os autores estudaram 217 crianças com TEA nascidas entre 2005 e 2009 em comparação com 224 controles pareados por ano de nascimento, sexo e etnia e 5.007 controles a partir de uma amostra aleatória de certidões de nascimento com o mesmo local de nascimento. Os autores calcularam as razões de chance, ajustadas por idade, escolaridade, etnia e tabagismo da mãe e pelo ano de nascimento e sexo da criança. Eles descobriram que viver em áreas com níveis mais elevados de estireno e cromo durante a gravidez estava associado ao aumento do risco de TEA, ao passo que os efeitos limítrofes foram constatados com relação a hidrocarbonetos aromáticos policíclicos (HAPs) e cloreto de metileno. Entretanto, com base nesses achados, não está claro se os produtos químicos mencionados representam fatores de risco em si ou se refletem o efeito de uma mistura de poluentes.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305">14</a>Considerando que nos EUA crianças com TEA parecem viver em agrupamentos espaciais e o motivo desse agrupamento é difícil de determinar devido a variações ilimitadas de acesso a serviços de saúde e práticas de diagnóstico, Schelly et al. exploraram a difusão do TEA na Costa Rica, em um pequeno ambiente em que nenhuma variação no acesso a serviços de saúde e práticas de diagnóstico está presente. Além disso, na Costa Rica, o potencial de exposição a mercúrio da fonte hipoteticamente implicada no TEA (consulte a seção sobre usinas termelétricas) está ausente e as áreas com níveis elevados de poluição atmosférica estão concentradas espacialmente. O estudo incluiu 118 crianças com TEA diagnosticadas de acordo com o ADOS, avaliado entre 2010‐2013. Os autores identificaram agrupamentos espaciais qie sugeriam um mecanismo que não depende de fatores como informações sobre TEA, acesso a serviços de saúde, práticas de diagnóstico ou toxinas ambientais. Os resultados verificados pelo estudo não corroboram a causa mais provável de agrupamento ambiental – a poluição atmosférica.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310">15</a>Dickerson et al. Fizeram um estudo ecológico em cinco locais dos EUA: Arizona, Maryland, Nova Jersey, Carolina do Sul e Utah, respectivamente. Eles verificaram a associação, durante os anos 1990, entre a prevalência de TEA (diagnosticado de acordo com os critérios do DSM‐IV‐TR),<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265">6</a> no nível do setor censitário, e a proximidade dos centros dos setores com as instalações industriais mais próximas que emitem arsênio, chumbo ou mercúrio. Eles analisaram 2.489 setores censitários com 4.486 casos de TEA, ajustaram às características demográficas e socioeconômicas das áreas. Os autores constataram que a prevalência de TEA foi aumentada em setores censitários no 10° percentil mais próximo comparado com a distância dos setores localizados no 50° percentil mais distante. Os autores concluíram que esses achados sugerem uma associação entre a proximidade residencial com instalações industriais que emitem poluentes atmosféricos e o aumento da prevalência de TEA.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315">16</a>Novamente, Dickerson et al., que consideraram a mesma amostra de 4.486 crianças com TEA que vivem em 2.489 setores censitários, usaram modelos binomiais negativos multinível, estudaram a possível relação entre chumbo, mercúrio e concentrações de arsênio no ar e prevalência de TEA. Ao ajustar pelos fatores demográficos e socioeconômicos, os setores com concentrações de chumbo no quartil mais alto apresentaram prevalência de TEA significativamente maior em comparação com setores com concentrações de chumbo no quartil mais baixo. Além disso, os setores com concentrações de mercúrio acima do 75° percentil e concentrações de arsênio abaixo do 75° percentil apresentaram prevalência de TEA significativamente maior em comparação com setores com concentrações de arsênio, chumbo e mercúrio abaixo do 75° percentil. Os autores sugeriram uma possível relação entre concentrações de chumbo no ar e prevalência de TEA e sustentaram que exposições a vários metais podem gerar efeitos sinérgicos sobre o desenvolvimento de TEA.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320">17</a>Kalkbrenner et al. examinaram nos EUA a exposição a MP10 no local de nascimento de 979 crianças com TEA, diagnosticadas de acordo com o DSM‐IV‐TR,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265">6</a> nascidas de 1994 a 2000 (645 na Carolina do Norte e 334 na Califórnia), em comparação com 14.666 controles amostrados aleatoriamente nascidos nos mesmos condados e anos (12.434 na Carolina do Norte e 2.232 na Califórnia, respectivamente). Os autores calcularam as razões de chance de autismo em um aumento de 10μg/m3 na concentração de MP10 em períodos de três meses a partir do período pré‐concepcional até o primeiro aniversário da criança. As razões de chance foram ajustadas por ano, estado, escolaridade e idade da mãe, etnia, nível de urbanização do bairro e renda familiar média. Além disso, um termo não paramétrico para a semana de nascimento foi incluído para representar tendências sazonais. Os autores constataram que a exposição a MP10 durante o terceiro trimestre, e não no início da gestação, foi associada a um risco maior de autismo. Os autores indicaram que seus dados não permitiram que conhecessem a composição do MP (MP10 surge de tráfego, fumaça de madeira e usinas de energia), mas outra pesquisa nesse campo é importante também para facilitar os esforços de prevenção contra as diferentes fontes das quais o MP pode surgir.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325">18</a>Raz et al. examinaram nos EUA a possível associação entre a exposição da mãe ao MP e as chances de TEA em seu filho, fizeram um estudo caso‐controle aninhado dos participantes do II Estudo de Saúde de Enfermeiras (Nurses’ Health Study II).<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290">11</a> Eles incluíram 245 crianças diagnosticadas com TEA, confirmado pela ADI‐R e pela Escala de Responsividade Social (ERS), e 1.522 crianças sem TEA selecionadas aleatoriamente. Durante a gravidez, a exposição ao MP2,5 foi associada a chances mais altas de TEA, com razão de chance ajustada (por sexo da criança, ano de nascimento, mês de nascimento, idade materna no nascimento, idade paterna no nascimento e renda segundo o censo) de TEA de 1,57 por aumento de IIQ no MP2,5 e consideraram apenas as mulheres que mantiveram o mesmo endereço antes e depois da gravidez (160 casos e 986 indivíduos no grupo de controle). A associação entre a exposição ao MP2,5 e TEA foi mais forte no terceiro trimestre do que nos dois primeiros trimestres de gravidez quando ajustada mutuamente. Foi encontrada pouca associação entre o MP10‐2,5 (MP com diâmetro aerodinâmico entre 10μm e 2,5μm) e TEA. Os autores concluíram que, durante a gravidez, principalmente no terceiro semestre, uma exposição materna maior ao MP2,5 está associada ao aumento das chances de uma criança com TEA.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330">19</a>Guxens et al. Fizeram um estudo em quatro coortes de base populacional de nascimento/crianças da Europa. Eles avaliaram se a exposição pré‐natal a óxidos de nitrogênio e MP, estimada entre 2008 e 2011, estava associada a traços de autismo. Os autores incluíram 8.079 crianças entre 4 e 10 anos no estudo. Os traços de autismo foram avaliados com, respectivamente, o módulo de TEA do inventário de tiques de autismo, transtornos de déficit de atenção e hiperatividade e outras comorbidades (A‐TAC) na coorte sueca; a subescala de problemas invasivos do desenvolvimento da lista de verificação do comportamento infantil (CBCL1½‐5) nas coortes holandesa e italiana; uma versão adaptada de 18 itens da ERS na coorte holandesa; e o teste do espectro de autismo na infância (Cast) nas coortes espanholas. A exposição pré‐natal a óxidos de nitrogênio e ao MP não estava associada a traços de autismo. Os autores trabalharam com a hipótese de que a exposição pré‐natal à poluição atmosférica poderia estar relacionada ao TEA, porém não a amplos traços de autismo. Eles sugeriram uma pesquisa adicional, inclusive estudos europeus sobre crianças diagnosticadas com TEA; comparação da manifestação e da detecção de TEA entre os EUA e a Europa; e exploração de mecanismos subjacentes à associação entre poluentes atmosféricos e TEA para melhor entender os diferentes resultados em comparação com estudos anteriores.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335">20</a>Pesticidas e outros desreguladores endócrinosOs desreguladores endócrinos (DEs) normalmente são substâncias feitas pelo homem que podem interferir no sistema endócrino e estão presentes em uma grande quantidade de produtos domésticos e industriais. A possível relação entre DEs, principalmente pesticidas, e o autismo tem sido muito discutida nos últimos anos, até agora sem chegar a conclusões definidas.No contexto do estudo caso‐controle de base populacional chamado riscos de autismo infantil devido à genética e ao meio ambiente (Charge), Shelton et al. exploraram na Califórnia (EUA) a possível relação entre a proximidade da residência com pesticidas agrícolas durante a gestação e TEA ou atraso no desenvolvimento (AD). No que diz respeito a 970 participantes de 2‐5 anos, os dados de aplicação de pesticida comercial coletados com o uso do relatório de uso de pesticidas na Califórnia (de 1997 a 2008) estavam relacionados com os endereços durante a gestação. As libras do princípio ativo aplicado em organofosforados, organoclorados, piretroides e carbamatos (quatro famílias de pesticida selecionadas pelos autores) foram agregadas às distâncias de 1,25km, 1,5km e 1,75kmda residência. Os autores usaram regressão logística multinomial para calcular a razão de chance de exposição, compararam casos afetados por TEA (486, diagnosticados de acordo com a ADI‐R e o ADOS) ou por AD (168, avaliados pela Escala de Mullen de Aprendizagem Precoce e pela Escala de Comportamento Adaptativo Vineland) com controles normais (316) pareados com os casos de TEA por sexo, idade e área de captação regional. Os dados foram ajustados por escolaridade paterna, propriedade da casa, local de nascimento da mãe, raça/etnia da criança, ingestão de vitaminas pré‐natal materna e ano de nascimento. Durante a gravidez, cerca de um terço das mães vivia a 1,5kmda aplicação de pesticidas agrícolas. Viver próximo a organofosforados por algum tempo durante a gravidez foi associado a um risco 60% maior de TEA, mais alto na exposição a organofosforados em geral no terceiro trimestre e na aplicação de clorpirifós (organofosforado explorado independentemente) no segundo trimestre. Crianças de mães que viviam próximo de aplicações de piretroides durante o período pré‐concepcional ou gravidez no terceiro trimestre estavam sujeitas a um risco maior de TEA e AD. O risco de AD foi maior naqueles que vivem próximo às aplicações de carbamatos, sem período vulnerável específico. Os autores concluíram que esse estudo corrobora a associação entre a exposição a pesticidas durante a gravidez, principalmente organofosforados, e os transtornos do neurodesenvolvimento e fornece novos achados sobre as associações de piretroides e carbamatos com TEA e AD.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340">21</a>Keil et al., na Califórnia (EUA), examinaram a possível associação entre o uso de imidacloprida relatado pelas mães, pesticida doméstico comum usado para o tratamento de pulgas e carrapatos em animais de estimação, e TEA. Os participantes foram inscritos como parte do estudo Charge mencionado.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340">21</a> O conjunto de dados analíticos incluiu informações completas, coletadas antes de setembro de 2011, de 407 crianças com TEA (avaliadas com a ADI‐R e o ADOS) e 262 controles normais, pareados por sexo, idade na entrevista e região de nascimento. Os autores usaram os modelos de Bayesian para avaliar a associação entre imidacloprida e TEA, bem como corrigir a possível classificação errônea da exposição diferencial devido à memória em um estudo caso‐controle de TEA. Na entrevista, os casos de controle eram ligeiramente mais novos do que as crianças com TEA (média de três anos e sete meses e três anos e 10 meses, respectivamente). Os dados foram ajustados por sexo da criança, centro regional de nascimento e idade; escolaridade da mãe, etnia e paridade; e se possuíam animais durante o período pré‐natal. As chances de exposição pré‐natal à imidacloprida entre os casos com TEA foram apenas ligeiramente maiores do que entre os controles. Uma análise da janela de susceptibilidade apresentou maiores razões de chance para exposições durante a gestação do que para exposições durante o início da vida e, apesar de considerar apenas usuários sistemáticos de imidacloprida, as razões de chance aumentaram para 20. Os autores concluíram que a associação entre a exposição à imidacloprida e o TEA pode resultar da classificação errônea da exposição em si, devido ao viés de memória. Contudo, eles sugeriram uma investigação adicional sobre essa associação e enfatizaram a necessidade de estudos de validação com relação à exposição pré‐natal à imidacloprida em pacientes com TEA.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345">22</a>Infelizmente, os dois estudos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0340">21,22</a> tiveram como base dados coletados retrospectivamente, sem coleta de amostras biológicas durante a gravidez. Nesse sentido, o trabalho de Braun et al. representa um passo à frente. Nesse estudo sobre a exposição gestacional a DEs e comportamentos autistas, os autores consideraram, além de seis pesticidas organoclorados, oito metabólitos de ftalatos (ftalatos são usados principalmente como plastificantes), bisfenol A (usado para produzir alguns plásticos e resinas epóxi), 25 bifenilos policlorados (PCBs) (por exemplo, amplamente usado em equipamentos elétricos como fluidos dielétricos e de refrigeração), oito retardantes de chamas bromados (amplamente usados, por exemplo, em produtos eletrônicos) e quatro substâncias perfluoroalquilos (usadas em materiais plásticos de laboratório e tubulações). No contexto do estudo chamado Home (Resultados de Saúde e Medidas do Meio Ambiente), os autores mediram as concentrações sanguíneas ou na urina das substâncias mencionadas em 175 mulheres grávidas que residem na região metropolitana de Cincinnati (Ohio, EUA), inscritas para participar entre 2003 e 2006 (estudo prospectivo de coorte de nascimento). Quando as crianças chegaram a 4 e 5 anos, as mães receberam a ERS. Os dados foram ajustados por idade materna no parto, etnia, estado civil, escolaridade, paridade, cobertura de convênio, trabalho, renda familiar, uso de vitaminas no período pré‐natal, sintomas de depressão e QI da mãe, ambiente de cuidado e exposição gestacional a fumaça de cigarro. Os autores exploraram as associações ajustadas pelo fator de confusão entre os DEs mencionados e os comportamentos de autismo avaliados pela ERS com um modelo de regressão hierárquica de dois estágios para considerar as medidas e os fatores de confusão por DEs correlacionados. Grande parte dos DEs foi associada a diferenças sem importância em pontos na ERS. Cada aumento de 2 dp nas concentrações séricas do éter difenil polibromado‐28 (PBDE‐28) (retardante de chamas bromado) ou transnonacloro (pesticida organoclorado) foi associado a comportamentos mais relacionados a autismo. Por outro lado, os autores constataram menos comportamentos autistas em filhos de mulheres com PCB‐178 (bifenilo policlorado), β‐hexaclorocicloexano (pesticida organoclorado) ou PBDE‐85 (retardante de chamas bromado) em concentrações detectáveis em comparação com não detectáveis. O aumento das concentrações de perfluoro‐octanoato (PFOA) (substância perfluoroalquilada) também estava associado a menos comportamentos autistas. Essas últimas associações com menos comportamentos autistas podem sugerir uma possível ação protetora das substâncias envolvidas. Os autores concluíram que alguns DEs estavam associados a mais ou menos comportamentos de autismo na infância, porém o tamanho pequeno da amostra não permitiu que chegassem a conclusões definidas.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350">23</a>A hipótese intrigante de que os DEs podem modificar os eixos de hormônios endógenos, interferir no neurodesenvolvimento esteroide‐dependente e aumentar o risco de TEA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0350">23,24</a> ainda exige confirmação experimental.Outros fatores ambientaisGao et al. investigaram a associação entre fatores de risco ambiental pré‐natal e autismo em Tianjin (China). Eles fizeram um estudo caso‐controle que incluiu 193 crianças com autismo e 733 controles normalmente desenvolvidos pareados por idade e sexo de 2007 a 2012 com o uso de um questionário. O grupo do caso consistiu em crianças diagnosticadas por um pediatra segundo os critérios do DSM‐IV‐TR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265">6</a> e com escore ≥ 30 na Escala de Classificação de Autismo na Infância (CARS). A análise estatística foi feita com a Árvore Estatística Rápida, Imparcial e Eficiente (Quest) e a análise de regressão logística para calcular a razão de chance de cada fator de risco ajustado por fatores socioeconômicos. Ao combinar uma árvore de classificação à análise de regressão logística, os autores constataram que a depressão materna durante a gravidez e as complicações neonatais (anóxia, icterícia e pneumonia aspirativa) estavam associadas ao aumento do risco de autismo na infância, ao passo que o uso de ar condicionado pela mãe e a dieta com peixes de água doce do pai antes da gravidez estavam associados à redução do risco de autismo na infância. Os autores mencionaram que o uso do ar condicionado pode diminuir a concentração de poluentes atmosféricos resultante da redução de MP no ar pelos filtros. Outra hipótese é que um ambiente interno mais bem controlado pode reduzir a umidade e as condições que favorecem o crescimento de micróbios. A dieta de peixes dos pais pode ajudar a reduzir ou evitar a obesidade paterna; além disso, o óleo dos peixes pode melhorar a qualidade do esperma.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360">25</a>Em nossa opinião, o possível envolvimento da poluição eletromagnética na etiopatogenia dos TEAs é uma das hipóteses mais intrigantes, porém, ao mesmo tempo, uma das menos estudadas.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365">26</a> O grande aumento na poluição eletromagnética, relacionado ao uso de tecnologias sem fio, parece se sobrepor cronologicamente ao aumento da prevalência do autismo detectada nas últimas décadas. Muitos estudos da literatura sugeriram os possíveis efeitos biológicos e sobre a saúde, inclusive carcinogenicidade, atribuível à exposição eletromagnética, provavelmente mediada, pelo menos em parte, pelos danos ao DNA.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0370">27–29</a> Principalmente no que diz respeito ao TEA, os mecanismos patogênicos hipotéticos de poluição eletromagnética incluem: danos ao DNA, estresse oxidativo, aumento do cálcio intracelular, disfunção do sistema imunológico e rompimento da barreira hematoencefálica.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0375">28,29</a> O estudo caso‐controle observacional feito por Pino‐López e Romero‐Ayuso na Espanha, que envolveu 70 casos com TEA e 136 controles (com idade de 16‐36 meses), sugeriu a presença de uma correlação entre exposição eletromagnética relacionada ao trabalho dos pais, principalmente do pai, e TEA em seus filhos.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385">30</a> Contudo, o estudo mostra algumas limitações em termos de metodologia, inclusive o fato de que os autores usaram dados de um único centro (Ciudad Real) e uma ferramenta (Lista de Verificação Modificada para Autismo em Crianças de Um a Três Anos: M‐Chat) não totalmente confiável para o diagnóstico de TEA. Um estudo epidemiológico sistemático que envolva centros localizados em diferentes áreas geográficas com diversos níveis de exposição eletromagnética é necessário para avaliar a hipótese de uma relação entre a extensão de poluição eletromagnética e prevalência de autismo.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365">26</a> Porém, infelizmente, até agora esses tipos de estudos sobre esse tópico estão em falta.O possível papel de vacinas infantis na etiopatogenia do TEA foi muito discutido ao longo dos anos e o debate ainda é atual. Em sua metanálise com base em evidência, Taylor et al. consideraram cinco coortes e cinco estudos de caso‐controle sobre esse tópico que envolveram 1.256.407 e 9.920 crianças, respectivamente. Os dados da coorte não apresentaram relação entre vacinação e autismo ou TEA nem entre várias vacinas (SCR), timerosal ou mercúrio e autismo ou TEA. Da mesma forma, os dados do caso‐controle não apresentaram um aumento do risco de autismo ou TEA após exposição a SCR, mercúrio ou timerosal quando agrupados por doença ou tipo de exposição. Os autores sugeriram que vacinações, bem como os componentes da vacina (timerosal ou mercúrio) ou SCR, não estão associadas a um aumento do risco de autismo ou TEA.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390">31</a> Contudo, deve‐se notar que, de acordo com a observação de Turville e Golden, a metanálise de Taylor et al. confirmou estudos anteriores, os quais mostraram que a incidência de TEA é semelhante em grupos de crianças que foram vacinadas de maneira diferente, mas não compararam a incidência de TEA em crianças vacinadas e não vacinadas.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395">32</a> Portanto, ainda existe alguma incerteza a respeito dessa questão e, de acordo com Sealy et al., esse assunto deve ser estudado ainda mais e a comunidade científica ainda deve estar atenta a respeito da possível associação entre vacinas e TEA.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400">33</a> Entretanto, no momento, desistir das vacinas parece uma escolha injustificada e perigosa para a saúde pública.Van Elst et al. desenvolveram uma teoria animadora de acordo com a qual pode existir um vínculo entre ácidos graxos poli‐insaturados (Pufa) e TEA. Os autores indicaram que, nas últimas décadas, o aumento na prevalência de TEA parece ser concomitante às modificações na composição dos ácidos graxos da dieta, a saber: a substituição do colesterol pelo ômega 6 em muitos produtos alimentícios, o que causou um aumento impressionante na razão ômega 6/ômega 3. Os autores trabalharam com a hipótese de que, durante os primeiros estágios da vida, o déficit de ômega 3 poderá levar a alterações: na neurogênese, sinaptogênese, mielinização; síntese e rotatividade de neurotransmissores; conectividade do cérebro; expressão de receptores ativados por proliferador de peroxissoma; respostas à inflamação; funcionamento e comportamento cognitivo; todos eles parecem estar relacionados ao TAE.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405">34</a> Infelizmente, até o momento, os ensaios clínicos randomizados como um todo não mostraram efeitos significativos da suplementação com ômega 3 em crianças afetadas pelo TEA, mesmo sem excluir a existência de um subgrupo de pacientes com TEA que possa responder a esse tratamento.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410">35</a>DiscussãoAtualmente, se aceita amplamente que ambos os fatores genéticos e ambientais são implicados na etiopatogenia do denominado TEA não sindrômico, que não é secundário a uma doença genética bem conhecida (como o complexo da esclerose tuberosa ou a síndrome do X frágil). Por muito tempo, o peso do componente genético foi considerado claramente prevalente, porém, nos últimos anos, considerando o aumento drástico na prevalência do ASD, o papel dos fatores ambientais ganhou uma importância relativamente maior. Além dessas considerações epidemiológicas óbvias, conforme sugerido por Wong et al., a hipótese de que a exposição a fatores ambientais pode contribuir consideravelmente para o desenvolvimento de TEA é justificada pela presença de diferentes subconjuntos de genes candidatos em cada indivíduo com TEA e pela ampla variedade de fenótipos desses indivíduos.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415">36</a> Contudo, ainda há muito a se descobrir sobre a complexa interação entre esses fatores causais. O conceito relativamente novo de epigenética pode ser muito útil nesse sentido, pelo menos em uma subpopulação de casos com TEA. A epigenética representa um mecanismo fundamental de regulação genética com base nas modificações químicas de DNA e das proteínas de histonas sem alterar a sequência de DNA. Foi proposto que os fatores ambientais, como os metais pesados e os DEs, podem modificar o status epigenético e a expressão do gene e causar o TEA.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0420">37,38</a>Contudo, o papel etiopatogênico dos fatores ambientais ainda precisa ser considerado com cuidado devido à falta de dados conclusivos. Apesar de a associação entre, por exemplo, os poluentes atmosféricos e o risco de TEAs receber cada vez mais confirmação, a hipótese de uma relação causal real entre eles precisa de dados adicionais e os possíveis mecanismos patogênicos dos poluentes atmosféricos envolvidos nos TEAs continuam hipotéticos. Em humanos, a exposição a poluentes atmosféricos tem mostrado um favorecimento do estresse oxidativo e das inflamações,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315">16</a> o que pode contribuir para a patogênese dos TEAs.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430">39</a> Adicionalmente, chumbo, mercúrio e arsênio são neurotóxicos conhecidos que podem ultrapassar a barreira hematoencefálica e prejudicar o neurodesenvolvimento.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315">16</a> Os mecanismos epigenéticos podem ser hipotetizados com base nos resultados do estudo experimental em animais feito por Hill et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420">37</a> Outra coisa que deve ser considerada é a possibilidade de as misturas de poluentes atmosféricos, e não poluentes isolados, estarem relacionadas aos TEAs devido a efeitos sinérgicos:<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0295">12,17</a> obviamente, isso tornaria a interpretação dos dados resultantes dos estudos sobre poluentes e TEAs muito mais difícil. Segundo Guxens et al., a exposição do pai a poluentes atmosféricos durante o período pré‐concepção também pode ter um papel na etiopatogenia dos TEAs,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335">20</a> porém são escassos os estudos sobre esse assunto. Infelizmente, atualmente nosso conhecimento nessa área ainda está nas suposições ou apenas um pouco mais adiante.Por outro lado, não devemos esquecer a importância do componente genético na etiopatogenia dos TEAs, demonstrada por uma quantidade expressiva de dados na literatura durante os últimos anos e confirmada hoje também por uma simples observação: apesar do aumento na prevalência da doença nas últimas décadas, a grande desproporção entre homens e mulheres em favor dos primeiros tem sido confirmada.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255">4</a> Caso a etiopatogenia dos TEAs estivesse relacionada apenas a fatores ambientais, com os quais homens e mulheres estão inevitavelmente em contato, não deve haver motivo para essa persistência na diferença na prevalência entre os sexos.A <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">figura 1</a> representa uma tentativa de resumir várias possíveis interações entre fatores genéticos e ambientais envolvidos na etiopatogenia de TEAs não sindrômicos. O esquema mostra que, em indivíduos geneticamente predispostos, os fatores ambientais podem levar a autismo diretamente ou por meio de mecanismos epigenéticos, alterações na função imune da mãe durante a gravidez (ativação imune materna) e do indivíduo afetado e modificações do microbioma (representado pela totalidade de microrganismos simbióticos abrigados pelo corpo humano), que, por sua vez, interage de forma recíproca com a função imune, o estresse oxidativo e a disfunção mitocondrial.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0420">37–45</a> Esse esquema não pretende ser exaustivo e, certamente, precisará de atualizações.<elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia>Contudo, apesar da falta de dados conclusivos, o possível impacto dos poluentes ambientais sobre a saúde pública deve ser lembrado e, assim, o princípio da precaução, segundo Suades‐González et al., deve ser aplicado para proteger as crianças de possíveis fatores patogênicos.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465">46</a> Primeiro, há motivos éticos e morais óbvios para incitar uma abordagem preventiva com relação aos poluentes na hipótese de isso conseguir reduzir a ocorrência de novos casos de TEAs. Contudo, mesmo além dessas considerações essenciais, há também motivos relacionados à possibilidade de obter, com uma prevenção adequada, uma redução no uso de recursos humanos e financeiros devido aos custos elevados à sociedade causados pelo tratamento de pessoas com TEA.ConclusõesApesar dos grandes esforços envidados nas últimas décadas em pesquisa médica que envolve recursos humanos e financeiros consideráveis, atualmente muitos aspectos da etiopatogenia do TEA ainda são desconhecidos, ao passo que a prevalência dessa doença heterogênea aumentou muito sem explicações satisfatórias. Isso nos levou a desenvolver várias hipóteses normalmente divergentes que ainda precisam de confirmação. Graças à enorme quantidade de dados da pesquisa sobre o autismo esses anos, atualmente sabemos muito mais informações sobre o funcionamento do cérebro desses indivíduos, mas também dos indivíduos desenvolvidos normalmente. Contudo, infelizmente, mesmo atualmente não existe um tratamento específico que o cure. Em 2016, ainda observamos que essa doença invalidante é cada vez mais frequente, sem uma etiopatogenia conhecida ou tratamentos decisivos. Essa situação favoreceu indiretamente, nas famílias envolvidas, o uso de tratamentos de medicina complementar e alternativa,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470">47</a> fenômeno que nem sempre é seguro para os pacientes.Futuras pesquisas devem investigar se há uma diferença significativa na prevalência de TEA entre nações com níveis altos e baixos de vários tipos de poluição. Até agora, a ampla maioria dos estudos que buscaram uma correlação entre poluentes e autismo foi feita nos EUA e isso pode ser um fator limitante do ponto de vista epidemiológico, também porque a maioria dos poucos estudos feitos em outros locais não confirmou os resultados obtidos nos EUA. Não está claro se isso é devido a problemas metodológicos ou a diferenças reais entre as áreas geográficas levadas em consideração. De acordo com Shelton et al.,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340">21</a> um objetivo muito importante da pesquisa a respeito das interações entre genética e ambiente é a identificação de populações vulneráveis, também em virtude da prevenção adequada. Por fim, outro aspecto que consideramos muito importante na pesquisa nessa área é a uniformidade dos critérios de diagnóstico e das ferramentas de avaliação de TEA para tornar comparáveis os resultados dos estudos feitos em todo o mundo.Conflitos de interesseOs autores declaram não haver conflitos de interesse." 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The etiopathogenesis is presumably multifactorial, resulting from a very complex interaction between genetic and environmental factors. The dramatic increase in autism spectrum disorder prevalence observed during the last decades has led to placing more emphasis on the role of environmental factors in the etiopathogenesis. The objective of this narrative biomedical review was to summarize and discuss the results of the most recent and relevant studies about the environmental factors hypothetically involved in autism spectrum disorder etiopathogenesis. SourcesA search was performed in PubMed (United States National Library of Medicine) about the environmental factors hypothetically involved in the non‐syndromic autism spectrum disorder etiopathogenesis, including: air pollutants, pesticides and other endocrine‐disrupting chemicals, electromagnetic pollution, vaccinations, and diet modifications. Summary of the findingsWhile the association between air pollutants, pesticides and other endocrine‐disrupting chemicals, and risk for autism spectrum disorder is receiving increasing confirmation, the hypothesis of a real causal relation between them needs further data. The possible pathogenic mechanisms by which environmental factors can lead to autism spectrum disorder in genetically predisposed individuals were summarized, giving particular emphasis to the increasingly important role of epigenetics. ConclusionsFuture research should investigate whether there is a significant difference in the prevalence of autism spectrum disorder among nations with high and low levels of the various types of pollution. A very important goal of the research concerning the interactions between genetic and environmental factors in autism spectrum disorder etiopathogenesis is the identification of vulnerable populations, also in view of proper prevention." 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Os possíveis mecanismos patogênicos por meio dos quais os fatores ambientais podem causar TEA em indivíduos geneticamente predispostos foram resumidos, com ênfase especial no papel cada vez mais importante da epigenética. ConclusõesFuturas pesquisas devem investigar se há uma diferença significativa na prevalência de TEA entre nações com níveis altos e baixos de vários tipos de poluição. Um objetivo muito importante da pesquisa a respeito das interações entre fatores genéticos e ambientais na etiopatogenia do TEA é a identificação de populações vulneráveis, também em virtude da prevenção adequada." 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Artigo de revisão

Autismo em 2016: necessidade de respostas

Annio Posara,b,

Autor para correspondência

annio.posar@unibo.it

Autor para correspondência.

, Paola Viscontia

a IRCCS Institute of Neurological Sciences of Bologna, Child Neurology and Psychiatry Unit, Bologna, Itália

b University of Bologna, Department of Biomedical and Neuromotor Sciences, Bologna, Itália

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Esse fen&#244;meno precisa de mais investiga&#231;&#227;o e poss&#237;veis hip&#243;teses explicativas em termos de sa&#250;de p&#250;blica&#46; Obviamente&#44; n&#227;o podemos explicar esse aumento de preval&#234;ncia com base apenas em fatores gen&#233;ticos e devemos considerar com cuidado o papel de poss&#237;veis fatores ambientais&#46; Primeiramente&#44; devemos tentar entender o que mudou em nosso ambiente e nossos h&#225;bitos nessas &#250;ltimas d&#233;cadas&#46; Na literatura&#44; diversas hip&#243;teses foram levadas em considera&#231;&#227;o&#46; Nesta an&#225;lise&#44; fizemos uma s&#237;ntese das hip&#243;teses mais intrigantes a seguir&#58; selecionamos toda a literatura recente &#40;entre 1&#176; de janeiro de 2013 e 20 de agosto de 2016&#41; e relevante &#40;preferencialmente estudos caso&#8208;controle que envolvessem indiv&#237;duos humanos&#41; dispon&#237;vel na Biblioteca Nacional de Medicina dos Estados Unidos &#40;PubMed&#41;&#44; com as seguintes palavras&#8208;chave&#58; &#8220;autismo&#8221;&#44; &#8220;poluentes atmosf&#233;ricos&#8221;&#44; &#8220;polui&#231;&#227;o&#8221;&#44; &#8220;pesticidas&#8221;&#44; &#8220;desreguladores end&#243;crinos&#8221;&#44; &#8220;fatores ambientais&#8221;&#44; &#8220;campos eletromagn&#233;ticos&#8221;&#44; &#8220;vacinas&#8221;&#44; &#8220;&#244;mega 3&#8221; e &#8220;epigen&#233;tica&#8221;&#46;</p><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Poluentes atmosf&#233;ricos</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nos &#250;ltimos anos&#44; o papel etiopatog&#234;nico da exposi&#231;&#227;o a poluentes atmosf&#233;ricos&#44; principalmente metais pesados e material particulado &#40;MP&#41;&#44; durante os per&#237;odos pr&#233;&#8208;&#44; peri&#8208; e p&#243;s&#8208;natal&#44; foi seriamente considerado na literatura&#44; embora n&#227;o existam conclus&#245;es definidas&#46; Segue uma breve descri&#231;&#227;o de alguns dos mais importantes trabalhos recentes nesse sentido&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Becerra et al&#46; investigaram o poss&#237;vel efeito da exposi&#231;&#227;o &#224; polui&#231;&#227;o atmosf&#233;rica relacionada ao tr&#225;fego durante a gravidez sobre o desenvolvimento de autismo&#46; Os autores fizeram um estudo caso&#8208;controle de base populacional com dados de esta&#231;&#245;es de monitoramento atmosf&#233;rico e um modelo de regress&#227;o baseado no uso do solo &#40;LUR&#41; para estimar as taxas de exposi&#231;&#227;o&#46; Eles identificaram crian&#231;as nascidas em Los Angeles&#44; Calif&#243;rnia&#44; EUA&#44; diagnosticadas com um transtorno autista &#40;TA&#41; prim&#225;rio de acordo com o Manual de Diagn&#243;stico e Estat&#237;stico de Transtornos Mentais&#44; 4&#170; edi&#231;&#227;o&#44; revis&#227;o de texto &#40;DSM&#8208;IV&#8208;TR&#41;&#44;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> de 3&#8208;5 anos entre 1998&#8208;2009&#46; Eles inclu&#237;ram 7&#46;603 crian&#231;as com TA e 10 controles &#40;por defini&#231;&#227;o&#44; sem a documenta&#231;&#227;o do autismo&#41; por caso&#44; pareados por sexo&#44; ano de nascimento e idade gestacional m&#237;nima&#46; Os autores fizeram uma regress&#227;o log&#237;stica condicional&#44; ajustada por idade materna&#44; local de nascimento&#44; etnia e escolaridade&#59; tipo de parto &#40;&#250;nico&#44; m&#250;ltiplo&#41;&#44; paridade&#59; tipo de conv&#234;nio &#40;uma medida opcional da situa&#231;&#227;o socioecon&#244;mica&#41;&#59; e idade gestacional no nascimento&#46; Eles calcularam um aumento relativo de 12&#8208;15&#37; nas chances de autismo por aumento do intervalo interquartil &#40;IIQ&#41; para oz&#244;nio e MP<span class="elsevierStyleInf">2&#44;5</span> &#40;MP com um di&#226;metro aerodin&#226;mico inferior a 2&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;m&#41; quando ajustado mutuamente por ambos os poluentes&#46; Ademais&#44; eles calcularam um aumento relativo de 3&#8208;9&#37; nas chances de TA por aumento do IIQ nas estimativas derivadas da LUR da exposi&#231;&#227;o a &#243;xido n&#237;trico e di&#243;xido de nitrog&#234;nio&#46; As associa&#231;&#245;es derivadas da LUR foram mais consistentes para crian&#231;as nascidas de m&#227;es com escolaridade inferior ao ensino m&#233;dio&#46; Os autores sugeriram a presen&#231;a de associa&#231;&#245;es entre a exposi&#231;&#227;o pr&#233;&#8208;natal &#224; polui&#231;&#227;o atmosf&#233;rica relacionada&#44; na maior parte do tempo&#44; ao tr&#225;fego e ao autismo&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a></p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Volk et al&#46; examinaram a poss&#237;vel associa&#231;&#227;o entre a polui&#231;&#227;o atmosf&#233;rica e o autismo&#46; Eles fizeram&#44; na Calif&#243;rnia &#40;EUA&#41;&#44; um estudo caso&#8208;controle de base populacional que incluiu 279 crian&#231;as em idade pr&#233;&#8208;escolar com autismo &#40;de acordo com o Programa de Observa&#231;&#227;o Diagn&#243;stica do Autismo &#91;ADOS&#93; e a Entrevista Diagn&#243;stica de Autismo Revisada &#91;ADI&#8208;R&#93;&#41; e 245 controles normais&#44; pareados por sexo&#44; idade e ampla &#225;rea geogr&#225;fica&#46; As raz&#245;es de chance para autismo foram ajustadas pelo sexo e etnia da crian&#231;a&#44; n&#237;vel de escolaridade dos pais&#44; idade materna e tabagismo pr&#233;&#8208;natal&#46; As crian&#231;as com autismo&#44; durante a gesta&#231;&#227;o e no primeiro ano de vida&#44; mostraram&#8208;se mais suscet&#237;veis a morar em casas com o quartil mais alto de exposi&#231;&#227;o &#224; polui&#231;&#227;o atmosf&#233;rica relacionada ao tr&#225;fego em compara&#231;&#227;o aos controles&#46; Nos mesmos per&#237;odos&#44; a exposi&#231;&#227;o tamb&#233;m a di&#243;xido de nitrog&#234;nio&#44; MP<span class="elsevierStyleInf">2&#44;5</span> e MP<span class="elsevierStyleInf">10</span> &#40;MP com um di&#226;metro aerodin&#226;mico inferior a 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;m&#41; foi associada ao autismo&#46; Os autores conclu&#237;ram que&#44; durante a gravidez e no primeiro ano de vida&#44; a exposi&#231;&#227;o &#224; polui&#231;&#227;o atmosf&#233;rica relacionada ao tr&#225;fego&#44; di&#243;xido de nitrog&#234;nio&#44; MP<span class="elsevierStyleInf">2&#44;5</span> e MP<span class="elsevierStyleInf">10</span> est&#225; associada ao autismo&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a></p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Jung et al&#46; estudaram&#44; em Taiwan&#44; a poss&#237;vel associa&#231;&#227;o entre a exposi&#231;&#227;o p&#243;s&#8208;natal de longo prazo &#224; polui&#231;&#227;o atmosf&#233;rica e o rec&#233;m&#8208;diagn&#243;stico de TEA&#46; De 2000 a 2010&#44; eles fizeram um estudo de coorte de base populacional prospectivo que considerou 49&#46;073 indiv&#237;duos com menos de tr&#234;s 3 anos&#46; Nessa coorte&#44; 342 crian&#231;as desenvolveram TEA&#44; de acordo com os crit&#233;rios da Classifica&#231;&#227;o Internacional de Doen&#231;as&#44; 9&#170; revis&#227;o&#44; modifica&#231;&#227;o cl&#237;nica &#40;CID&#8208;9&#8208;MC&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a> As raz&#245;es de risco foram ajustadas por idade&#44; ansiedade&#44; sexo&#44; defici&#234;ncia intelectual&#44; prematuridade e situa&#231;&#227;o socioecon&#244;mica&#46; O risco de novos diagn&#243;sticos de TEA aumentou de acordo com o aumento nos n&#237;veis de oz&#244;nio&#44; mon&#243;xido de carbono&#44; di&#243;xido de nitrog&#234;nio e di&#243;xido de enxofre&#46; Os resultados do estudo sugerem que a exposi&#231;&#227;o das crian&#231;as a esses quatro poluentes nos 1&#8208;4 anos anteriores pode aumentar o risco de desenvolvimento de TEA&#46; Nenhuma associa&#231;&#227;o foi encontrada entre MP<span class="elsevierStyleInf">10</span> e o risco de novos diagn&#243;sticos de TEA&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a></p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Roberts et al&#46; estudaram&#44; nos EUA&#44; a poss&#237;vel associa&#231;&#227;o entre a exposi&#231;&#227;o perinatal a poluentes atmosf&#233;ricos e TEA&#46; Eles estimaram associa&#231;&#245;es entre os n&#237;veis de poluentes atmosf&#233;ricos perigosos no momento&#47;local de nascimento e o TEA nas crian&#231;as &#40;325 casos em compara&#231;&#227;o com 22&#46;101 controles&#41; participantes do II Estudo de Sa&#250;de de Enfermeiras &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Nurses&#8217; Health Study II</span>&#41;&#44; coorte longitudinal prospectivo de enfermeiras recrutadas em 1989&#46; Os autores levaram em considera&#231;&#227;o poss&#237;veis vieses e ajustaram a situa&#231;&#227;o socioecon&#244;mica da fam&#237;lia e do setor censit&#225;rio&#44; idade materna no nascimento e ano de nascimento&#46; As exposi&#231;&#245;es perinatais ao maior quintil em compara&#231;&#227;o com o menor quintil de part&#237;culas de diesel&#44; chumbo&#44; mangan&#234;s&#44; n&#237;quel e c&#225;dmio&#44; bem como uma medi&#231;&#227;o geral dos metais&#44; foram significativamente associadas ao TEA&#46; Para a maior parte dos poluentes&#44; a associa&#231;&#227;o foi mais forte no sexo masculino do que no feminino&#46; Os autores conclu&#237;ram que a exposi&#231;&#227;o perinatal a poluentes atmosf&#233;ricos pode aumentar o risco de desenvolver TEAs e sugeriram estudos adicionais para os poss&#237;veis caminhos biol&#243;gicos espec&#237;ficos de cada sexo que associam a exposi&#231;&#227;o a poluentes atmosf&#233;ricos aos TEAs&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a></p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Von Ehrenstein et al&#46; avaliaram os riscos de autismo relacionados &#224; exposi&#231;&#227;o a poluentes atmosf&#233;ricos monitorados durante a gravidez no Condado de Los Angeles&#44; Calif&#243;rnia &#40;EUA&#41;&#46; Entre a coorte de crian&#231;as nascidas entre 1995 e 2006&#44; os autores consideraram 148&#46;722 indiv&#237;duos cujas m&#227;es viviam a 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>km de esta&#231;&#245;es de monitoramento de polui&#231;&#227;o atmosf&#233;rica durante a gravidez&#46; Os autores inclu&#237;ram 768 crian&#231;as diagnosticadas com TA de acordo com os crit&#233;rios do DSM&#8208;IV&#8208;TR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> entre 1998 e 2000&#46; Os riscos de autismo foram elevados pelo aumento do intervalo interquartil em concentra&#231;&#245;es m&#233;dias de v&#225;rios poluentes durante a gravidez&#44; incluindo 1&#44;3&#8208;butadieno&#44; meta&#47;paraxileno&#44; outros solventes arom&#225;ticos&#44; chumbo&#44; percloroetileno e formalde&#237;do&#44; e ajustados por idade materna&#44; etnia&#44; natividade&#44; escolaridade&#44; tipo de conv&#234;nio&#44; paridade&#44; sexo da crian&#231;a e ano de nascimento&#46; Os autores conclu&#237;ram que os riscos de autismo em crian&#231;as poder&#227;o aumentar ap&#243;s exposi&#231;&#227;o no &#250;tero a t&#243;xicos do ar ambiente relacionados a tr&#225;fego e ind&#250;strias&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a></p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Talbott et al&#46; estudaram a poss&#237;vel rela&#231;&#227;o entre exposi&#231;&#227;o pr&#233;&#8208;natal e na primeira inf&#226;ncia a MP<span class="elsevierStyleInf">2&#44;5</span> e risco de TEA&#46; O diagn&#243;stico de TEA era feito se uma crian&#231;a apresentava escore &#8805; 15 no Question&#225;rio de Comunica&#231;&#227;o Social &#40;SCQ&#41; e tinha documenta&#231;&#227;o escrita&#44; inclusive o ADOS ou outros resultados de ferramentas de diagn&#243;stico&#44; de um diagn&#243;stico de TEA de um psic&#243;logo ou psiquiatra infantil&#46; Os autores fizeram um estudo caso&#8208;controle de base populacional e consideraram 217 crian&#231;as com TEA&#44; nascidas no Sudoeste da Pensilv&#226;nia &#40;EUA&#41; entre 2005 e 2009&#44; em compara&#231;&#227;o com 226 grupos de controle sem TEA&#44; pareados por idade&#44; sexo e etnia&#46; As raz&#245;es de chance &#40;ajustadas por idade materna&#44; escolaridade&#44; etnia e tabagismo&#41; eram elevadas&#44; mas n&#227;o significativas&#44; para intervalos espec&#237;ficos pr&#233;&#8208; e p&#243;s&#8208;natal &#40;pr&#233;&#8208;gravidez&#44; gravidez e ano um&#41;&#44; ao passo que o ano dois p&#243;s&#8208;natal era significativo&#46; Os autores tamb&#233;m avaliaram o efeito de per&#237;odos cumulativos de gravidez&#58; come&#231;aram tr&#234;s meses antes da gravidez e at&#233; a gravidez as raz&#245;es de chance ajustadas eram significativas para pr&#233;&#8208;gravidez no ano 2&#46; Os autores conclu&#237;ram que ambas as exposi&#231;&#245;es pr&#233; e p&#243;s&#8208;natal ao MP<span class="elsevierStyleInf">2&#44;5</span> est&#227;o relacionadas ao aumento do risco de TEA&#44; sugeriram que estudos futuros devem considerar v&#225;rios modelos poluentes&#44; bem como a elucida&#231;&#227;o do envolvimento do MP<span class="elsevierStyleInf">2&#44;5</span> na etiopatogenia do TEA&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a></p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Novamente&#44; Talbott et al&#46; Fizeram um estudo caso&#8208;controle de base populacional no sudoeste da Pensilv&#226;nia &#40;EUA&#41; para estimar a poss&#237;vel rela&#231;&#227;o entre a exposi&#231;&#227;o a 30 neurotoxinas ambientais e o TEA&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> Os autores estudaram 217 crian&#231;as com TEA nascidas entre 2005 e 2009 em compara&#231;&#227;o com 224 controles pareados por ano de nascimento&#44; sexo e etnia e 5&#46;007 controles a partir de uma amostra aleat&#243;ria de certid&#245;es de nascimento com o mesmo local de nascimento&#46; Os autores calcularam as raz&#245;es de chance&#44; ajustadas por idade&#44; escolaridade&#44; etnia e tabagismo da m&#227;e e pelo ano de nascimento e sexo da crian&#231;a&#46; Eles descobriram que viver em &#225;reas com n&#237;veis mais elevados de estireno e cromo durante a gravidez estava associado ao aumento do risco de TEA&#44; ao passo que os efeitos lim&#237;trofes foram constatados com rela&#231;&#227;o a hidrocarbonetos arom&#225;ticos polic&#237;clicos &#40;HAPs&#41; e cloreto de metileno&#46; Entretanto&#44; com base nesses achados&#44; n&#227;o est&#225; claro se os produtos qu&#237;micos mencionados representam fatores de risco em si ou se refletem o efeito de uma mistura de poluentes&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a></p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Considerando que nos EUA crian&#231;as com TEA parecem viver em agrupamentos espaciais e o motivo desse agrupamento &#233; dif&#237;cil de determinar devido a varia&#231;&#245;es ilimitadas de acesso a servi&#231;os de sa&#250;de e pr&#225;ticas de diagn&#243;stico&#44; Schelly et al&#46; exploraram a difus&#227;o do TEA na Costa Rica&#44; em um pequeno ambiente em que nenhuma varia&#231;&#227;o no acesso a servi&#231;os de sa&#250;de e pr&#225;ticas de diagn&#243;stico est&#225; presente&#46; Al&#233;m disso&#44; na Costa Rica&#44; o potencial de exposi&#231;&#227;o a merc&#250;rio da fonte hipoteticamente implicada no TEA &#40;consulte a se&#231;&#227;o sobre usinas termel&#233;tricas&#41; est&#225; ausente e as &#225;reas com n&#237;veis elevados de polui&#231;&#227;o atmosf&#233;rica est&#227;o concentradas espacialmente&#46; O estudo incluiu 118 crian&#231;as com TEA diagnosticadas de acordo com o ADOS&#44; avaliado entre 2010&#8208;2013&#46; Os autores identificaram agrupamentos espaciais qie sugeriam um mecanismo que n&#227;o depende de fatores como informa&#231;&#245;es sobre TEA&#44; acesso a servi&#231;os de sa&#250;de&#44; pr&#225;ticas de diagn&#243;stico ou toxinas ambientais&#46; Os resultados verificados pelo estudo n&#227;o corroboram a causa mais prov&#225;vel de agrupamento ambiental &#8211; a polui&#231;&#227;o atmosf&#233;rica&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a></p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dickerson et al&#46; Fizeram um estudo ecol&#243;gico em cinco locais dos EUA&#58; Arizona&#44; Maryland&#44; Nova Jersey&#44; Carolina do Sul e Utah&#44; respectivamente&#46; Eles verificaram a associa&#231;&#227;o&#44; durante os anos 1990&#44; entre a preval&#234;ncia de TEA &#40;diagnosticado de acordo com os crit&#233;rios do DSM&#8208;IV&#8208;TR&#41;&#44;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> no n&#237;vel do setor censit&#225;rio&#44; e a proximidade dos centros dos setores com as instala&#231;&#245;es industriais mais pr&#243;ximas que emitem ars&#234;nio&#44; chumbo ou merc&#250;rio&#46; Eles analisaram 2&#46;489 setores censit&#225;rios com 4&#46;486 casos de TEA&#44; ajustaram &#224;s caracter&#237;sticas demogr&#225;ficas e socioecon&#244;micas das &#225;reas&#46; Os autores constataram que a preval&#234;ncia de TEA foi aumentada em setores censit&#225;rios no 10&#176; percentil mais pr&#243;ximo comparado com a dist&#226;ncia dos setores localizados no 50&#176; percentil mais distante&#46; Os autores conclu&#237;ram que esses achados sugerem uma associa&#231;&#227;o entre a proximidade residencial com instala&#231;&#245;es industriais que emitem poluentes atmosf&#233;ricos e o aumento da preval&#234;ncia de TEA&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a></p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Novamente&#44; Dickerson et al&#46;&#44; que consideraram a mesma amostra de 4&#46;486 crian&#231;as com TEA que vivem em 2&#46;489 setores censit&#225;rios&#44; usaram modelos binomiais negativos multin&#237;vel&#44; estudaram a poss&#237;vel rela&#231;&#227;o entre chumbo&#44; merc&#250;rio e concentra&#231;&#245;es de ars&#234;nio no ar e preval&#234;ncia de TEA&#46; Ao ajustar pelos fatores demogr&#225;ficos e socioecon&#244;micos&#44; os setores com concentra&#231;&#245;es de chumbo no quartil mais alto apresentaram preval&#234;ncia de TEA significativamente maior em compara&#231;&#227;o com setores com concentra&#231;&#245;es de chumbo no quartil mais baixo&#46; Al&#233;m disso&#44; os setores com concentra&#231;&#245;es de merc&#250;rio acima do 75&#176; percentil e concentra&#231;&#245;es de ars&#234;nio abaixo do 75&#176; percentil apresentaram preval&#234;ncia de TEA significativamente maior em compara&#231;&#227;o com setores com concentra&#231;&#245;es de ars&#234;nio&#44; chumbo e merc&#250;rio abaixo do 75&#176; percentil&#46; Os autores sugeriram uma poss&#237;vel rela&#231;&#227;o entre concentra&#231;&#245;es de chumbo no ar e preval&#234;ncia de TEA e sustentaram que exposi&#231;&#245;es a v&#225;rios metais podem gerar efeitos sin&#233;rgicos sobre o desenvolvimento de TEA&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a></p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Kalkbrenner et al&#46; examinaram nos EUA a exposi&#231;&#227;o a MP<span class="elsevierStyleInf">10</span> no local de nascimento de 979 crian&#231;as com TEA&#44; diagnosticadas de acordo com o DSM&#8208;IV&#8208;TR&#44;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> nascidas de 1994 a 2000 &#40;645 na Carolina do Norte e 334 na Calif&#243;rnia&#41;&#44; em compara&#231;&#227;o com 14&#46;666 controles amostrados aleatoriamente nascidos nos mesmos condados e anos &#40;12&#46;434 na Carolina do Norte e 2&#46;232 na Calif&#243;rnia&#44; respectivamente&#41;&#46; Os autores calcularam as raz&#245;es de chance de autismo em um aumento de 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;m<span class="elsevierStyleSup">3</span> na concentra&#231;&#227;o de MP<span class="elsevierStyleInf">10</span> em per&#237;odos de tr&#234;s meses a partir do per&#237;odo pr&#233;&#8208;concepcional at&#233; o primeiro anivers&#225;rio da crian&#231;a&#46; As raz&#245;es de chance foram ajustadas por ano&#44; estado&#44; escolaridade e idade da m&#227;e&#44; etnia&#44; n&#237;vel de urbaniza&#231;&#227;o do bairro e renda familiar m&#233;dia&#46; Al&#233;m disso&#44; um termo n&#227;o param&#233;trico para a semana de nascimento foi inclu&#237;do para representar tend&#234;ncias sazonais&#46; Os autores constataram que a exposi&#231;&#227;o a MP<span class="elsevierStyleInf">10</span> durante o terceiro trimestre&#44; e n&#227;o no in&#237;cio da gesta&#231;&#227;o&#44; foi associada a um risco maior de autismo&#46; Os autores indicaram que seus dados n&#227;o permitiram que conhecessem a composi&#231;&#227;o do MP &#40;MP<span class="elsevierStyleInf">10</span> surge de tr&#225;fego&#44; fuma&#231;a de madeira e usinas de energia&#41;&#44; mas outra pesquisa nesse campo &#233; importante tamb&#233;m para facilitar os esfor&#231;os de preven&#231;&#227;o contra as diferentes fontes das quais o MP pode surgir&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a></p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Raz et al&#46; examinaram nos EUA a poss&#237;vel associa&#231;&#227;o entre a exposi&#231;&#227;o da m&#227;e ao MP e as chances de TEA em seu filho&#44; fizeram um estudo caso&#8208;controle aninhado dos participantes do II Estudo de Sa&#250;de de Enfermeiras &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Nurses&#8217; Health Study II</span>&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a> Eles inclu&#237;ram 245 crian&#231;as diagnosticadas com TEA&#44; confirmado pela ADI&#8208;R e pela Escala de Responsividade Social &#40;ERS&#41;&#44; e 1&#46;522 crian&#231;as sem TEA selecionadas aleatoriamente&#46; Durante a gravidez&#44; a exposi&#231;&#227;o ao MP<span class="elsevierStyleInf">2&#44;5</span> foi associada a chances mais altas de TEA&#44; com raz&#227;o de chance ajustada &#40;por sexo da crian&#231;a&#44; ano de nascimento&#44; m&#234;s de nascimento&#44; idade materna no nascimento&#44; idade paterna no nascimento e renda segundo o censo&#41; de TEA de 1&#44;57 por aumento de IIQ no MP<span class="elsevierStyleInf">2&#44;5</span> e consideraram apenas as mulheres que mantiveram o mesmo endere&#231;o antes e depois da gravidez &#40;160 casos e 986 indiv&#237;duos no grupo de controle&#41;&#46; A associa&#231;&#227;o entre a exposi&#231;&#227;o ao MP<span class="elsevierStyleInf">2&#44;5</span> e TEA foi mais forte no terceiro trimestre do que nos dois primeiros trimestres de gravidez quando ajustada mutuamente&#46; Foi encontrada pouca associa&#231;&#227;o entre o MP<span class="elsevierStyleInf">10&#8208;2&#44;5</span> &#40;MP com di&#226;metro aerodin&#226;mico entre 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;m e 2&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;m&#41; e TEA&#46; Os autores conclu&#237;ram que&#44; durante a gravidez&#44; principalmente no terceiro semestre&#44; uma exposi&#231;&#227;o materna maior ao MP<span class="elsevierStyleInf">2&#44;5</span> est&#225; associada ao aumento das chances de uma crian&#231;a com TEA&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a></p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Guxens et al&#46; Fizeram um estudo em quatro coortes de base populacional de nascimento&#47;crian&#231;as da Europa&#46; Eles avaliaram se a exposi&#231;&#227;o pr&#233;&#8208;natal a &#243;xidos de nitrog&#234;nio e MP&#44; estimada entre 2008 e 2011&#44; estava associada a tra&#231;os de autismo&#46; Os autores inclu&#237;ram 8&#46;079 crian&#231;as entre 4 e 10 anos no estudo&#46; Os tra&#231;os de autismo foram avaliados com&#44; respectivamente&#44; o m&#243;dulo de TEA do invent&#225;rio de tiques de autismo&#44; transtornos de d&#233;ficit de aten&#231;&#227;o e hiperatividade e outras comorbidades &#40;A&#8208;TAC&#41; na coorte sueca&#59; a subescala de problemas invasivos do desenvolvimento da lista de verifica&#231;&#227;o do comportamento infantil &#40;CBCL1&#189;&#8208;5&#41; nas coortes holandesa e italiana&#59; uma vers&#227;o adaptada de 18 itens da ERS na coorte holandesa&#59; e o teste do espectro de autismo na inf&#226;ncia &#40;Cast&#41; nas coortes espanholas&#46; A exposi&#231;&#227;o pr&#233;&#8208;natal a &#243;xidos de nitrog&#234;nio e ao MP n&#227;o estava associada a tra&#231;os de autismo&#46; Os autores trabalharam com a hip&#243;tese de que a exposi&#231;&#227;o pr&#233;&#8208;natal &#224; polui&#231;&#227;o atmosf&#233;rica poderia estar relacionada ao TEA&#44; por&#233;m n&#227;o a amplos tra&#231;os de autismo&#46; Eles sugeriram uma pesquisa adicional&#44; inclusive estudos europeus sobre crian&#231;as diagnosticadas com TEA&#59; compara&#231;&#227;o da manifesta&#231;&#227;o e da detec&#231;&#227;o de TEA entre os EUA e a Europa&#59; e explora&#231;&#227;o de mecanismos subjacentes &#224; associa&#231;&#227;o entre poluentes atmosf&#233;ricos e TEA para melhor entender os diferentes resultados em compara&#231;&#227;o com estudos anteriores&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a></p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Pesticidas e outros desreguladores end&#243;crinos</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os desreguladores end&#243;crinos &#40;DEs&#41; normalmente s&#227;o subst&#226;ncias feitas pelo homem que podem interferir no sistema end&#243;crino e est&#227;o presentes em uma grande quantidade de produtos dom&#233;sticos e industriais&#46; A poss&#237;vel rela&#231;&#227;o entre DEs&#44; principalmente pesticidas&#44; e o autismo tem sido muito discutida nos &#250;ltimos anos&#44; at&#233; agora sem chegar a conclus&#245;es definidas&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No contexto do estudo caso&#8208;controle de base populacional chamado riscos de autismo infantil devido &#224; gen&#233;tica e ao meio ambiente &#40;Charge&#41;&#44; Shelton et al&#46; exploraram na Calif&#243;rnia &#40;EUA&#41; a poss&#237;vel rela&#231;&#227;o entre a proximidade da resid&#234;ncia com pesticidas agr&#237;colas durante a gesta&#231;&#227;o e TEA ou atraso no desenvolvimento &#40;AD&#41;&#46; No que diz respeito a 970 participantes de 2&#8208;5 anos&#44; os dados de aplica&#231;&#227;o de pesticida comercial coletados com o uso do relat&#243;rio de uso de pesticidas na Calif&#243;rnia &#40;de 1997 a 2008&#41; estavam relacionados com os endere&#231;os durante a gesta&#231;&#227;o&#46; As libras do princ&#237;pio ativo aplicado em organofosforados&#44; organoclorados&#44; piretroides e carbamatos &#40;quatro fam&#237;lias de pesticida selecionadas pelos autores&#41; foram agregadas &#224;s dist&#226;ncias de 1&#44;25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>km&#44; 1&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>km e 1&#44;75<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>km<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>da resid&#234;ncia&#46; Os autores usaram regress&#227;o log&#237;stica multinomial para calcular a raz&#227;o de chance de exposi&#231;&#227;o&#44; compararam casos afetados por TEA &#40;486&#44; diagnosticados de acordo com a ADI&#8208;R e o ADOS&#41; ou por AD &#40;168&#44; avaliados pela Escala de Mullen de Aprendizagem Precoce e pela Escala de Comportamento Adaptativo Vineland&#41; com controles normais &#40;316&#41; pareados com os casos de TEA por sexo&#44; idade e &#225;rea de capta&#231;&#227;o regional&#46; Os dados foram ajustados por escolaridade paterna&#44; propriedade da casa&#44; local de nascimento da m&#227;e&#44; ra&#231;a&#47;etnia da crian&#231;a&#44; ingest&#227;o de vitaminas pr&#233;&#8208;natal materna e ano de nascimento&#46; Durante a gravidez&#44; cerca de um ter&#231;o das m&#227;es vivia a 1&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>km<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>da aplica&#231;&#227;o de pesticidas agr&#237;colas&#46; Viver pr&#243;ximo a organofosforados por algum tempo durante a gravidez foi associado a um risco 60&#37; maior de TEA&#44; mais alto na exposi&#231;&#227;o a organofosforados em geral no terceiro trimestre e na aplica&#231;&#227;o de clorpirif&#243;s &#40;organofosforado explorado independentemente&#41; no segundo trimestre&#46; Crian&#231;as de m&#227;es que viviam pr&#243;ximo de aplica&#231;&#245;es de piretroides durante o per&#237;odo pr&#233;&#8208;concepcional ou gravidez no terceiro trimestre estavam sujeitas a um risco maior de TEA e AD&#46; O risco de AD foi maior naqueles que vivem pr&#243;ximo &#224;s aplica&#231;&#245;es de carbamatos&#44; sem per&#237;odo vulner&#225;vel espec&#237;fico&#46; Os autores conclu&#237;ram que esse estudo corrobora a associa&#231;&#227;o entre a exposi&#231;&#227;o a pesticidas durante a gravidez&#44; principalmente organofosforados&#44; e os transtornos do neurodesenvolvimento e fornece novos achados sobre as associa&#231;&#245;es de piretroides e carbamatos com TEA e AD&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a></p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Keil et al&#46;&#44; na Calif&#243;rnia &#40;EUA&#41;&#44; examinaram a poss&#237;vel associa&#231;&#227;o entre o uso de imidacloprida relatado pelas m&#227;es&#44; pesticida dom&#233;stico comum usado para o tratamento de pulgas e carrapatos em animais de estima&#231;&#227;o&#44; e TEA&#46; Os participantes foram inscritos como parte do estudo Charge mencionado&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a> O conjunto de dados anal&#237;ticos incluiu informa&#231;&#245;es completas&#44; coletadas antes de setembro de 2011&#44; de 407 crian&#231;as com TEA &#40;avaliadas com a ADI&#8208;R e o ADOS&#41; e 262 controles normais&#44; pareados por sexo&#44; idade na entrevista e regi&#227;o de nascimento&#46; Os autores usaram os modelos de Bayesian para avaliar a associa&#231;&#227;o entre imidacloprida e TEA&#44; bem como corrigir a poss&#237;vel classifica&#231;&#227;o err&#244;nea da exposi&#231;&#227;o diferencial devido &#224; mem&#243;ria em um estudo caso&#8208;controle de TEA&#46; Na entrevista&#44; os casos de controle eram ligeiramente mais novos do que as crian&#231;as com TEA &#40;m&#233;dia de tr&#234;s anos e sete meses e tr&#234;s anos e 10 meses&#44; respectivamente&#41;&#46; Os dados foram ajustados por sexo da crian&#231;a&#44; centro regional de nascimento e idade&#59; escolaridade da m&#227;e&#44; etnia e paridade&#59; e se possu&#237;am animais durante o per&#237;odo pr&#233;&#8208;natal&#46; As chances de exposi&#231;&#227;o pr&#233;&#8208;natal &#224; imidacloprida entre os casos com TEA foram apenas ligeiramente maiores do que entre os controles&#46; Uma an&#225;lise da janela de susceptibilidade apresentou maiores raz&#245;es de chance para exposi&#231;&#245;es durante a gesta&#231;&#227;o do que para exposi&#231;&#245;es durante o in&#237;cio da vida e&#44; apesar de considerar apenas usu&#225;rios sistem&#225;ticos de imidacloprida&#44; as raz&#245;es de chance aumentaram para 20&#46; Os autores conclu&#237;ram que a associa&#231;&#227;o entre a exposi&#231;&#227;o &#224; imidacloprida e o TEA pode resultar da classifica&#231;&#227;o err&#244;nea da exposi&#231;&#227;o em si&#44; devido ao vi&#233;s de mem&#243;ria&#46; Contudo&#44; eles sugeriram uma investiga&#231;&#227;o adicional sobre essa associa&#231;&#227;o e enfatizaram a necessidade de estudos de valida&#231;&#227;o com rela&#231;&#227;o &#224; exposi&#231;&#227;o pr&#233;&#8208;natal &#224; imidacloprida em pacientes com TEA&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a></p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Infelizmente&#44; os dois estudos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">21&#44;22</span></a> tiveram como base dados coletados retrospectivamente&#44; sem coleta de amostras biol&#243;gicas durante a gravidez&#46; Nesse sentido&#44; o trabalho de Braun et al&#46; representa um passo &#224; frente&#46; Nesse estudo sobre a exposi&#231;&#227;o gestacional a DEs e comportamentos autistas&#44; os autores consideraram&#44; al&#233;m de seis pesticidas organoclorados&#44; oito metab&#243;litos de ftalatos &#40;ftalatos s&#227;o usados principalmente como plastificantes&#41;&#44; bisfenol A &#40;usado para produzir alguns pl&#225;sticos e resinas ep&#243;xi&#41;&#44; 25 bifenilos policlorados &#40;PCBs&#41; &#40;por exemplo&#44; amplamente usado em equipamentos el&#233;tricos como fluidos diel&#233;tricos e de refrigera&#231;&#227;o&#41;&#44; oito retardantes de chamas bromados &#40;amplamente usados&#44; por exemplo&#44; em produtos eletr&#244;nicos&#41; e quatro subst&#226;ncias perfluoroalquilos &#40;usadas em materiais pl&#225;sticos de laborat&#243;rio e tubula&#231;&#245;es&#41;&#46; No contexto do estudo chamado Home &#40;Resultados de Sa&#250;de e Medidas do Meio Ambiente&#41;&#44; os autores mediram as concentra&#231;&#245;es sangu&#237;neas ou na urina das subst&#226;ncias mencionadas em 175 mulheres gr&#225;vidas que residem na regi&#227;o metropolitana de Cincinnati &#40;Ohio&#44; EUA&#41;&#44; inscritas para participar entre 2003 e 2006 &#40;estudo prospectivo de coorte de nascimento&#41;&#46; Quando as crian&#231;as chegaram a 4 e 5 anos&#44; as m&#227;es receberam a ERS&#46; Os dados foram ajustados por idade materna no parto&#44; etnia&#44; estado civil&#44; escolaridade&#44; paridade&#44; cobertura de conv&#234;nio&#44; trabalho&#44; renda familiar&#44; uso de vitaminas no per&#237;odo pr&#233;&#8208;natal&#44; sintomas de depress&#227;o e QI da m&#227;e&#44; ambiente de cuidado e exposi&#231;&#227;o gestacional a fuma&#231;a de cigarro&#46; Os autores exploraram as associa&#231;&#245;es ajustadas pelo fator de confus&#227;o entre os DEs mencionados e os comportamentos de autismo avaliados pela ERS com um modelo de regress&#227;o hier&#225;rquica de dois est&#225;gios para considerar as medidas e os fatores de confus&#227;o por DEs correlacionados&#46; Grande parte dos DEs foi associada a diferen&#231;as sem import&#226;ncia em pontos na ERS&#46; Cada aumento de 2 dp nas concentra&#231;&#245;es s&#233;ricas do &#233;ter difenil polibromado&#8208;28 &#40;PBDE&#8208;28&#41; &#40;retardante de chamas bromado&#41; ou transnonacloro &#40;pesticida organoclorado&#41; foi associado a comportamentos mais relacionados a autismo&#46; Por outro lado&#44; os autores constataram menos comportamentos autistas em filhos de mulheres com PCB&#8208;178 &#40;bifenilo policlorado&#41;&#44; &#946;&#8208;hexaclorocicloexano &#40;pesticida organoclorado&#41; ou PBDE&#8208;85 &#40;retardante de chamas bromado&#41; em concentra&#231;&#245;es detect&#225;veis em compara&#231;&#227;o com n&#227;o detect&#225;veis&#46; O aumento das concentra&#231;&#245;es de perfluoro&#8208;octanoato &#40;PFOA&#41; &#40;subst&#226;ncia perfluoroalquilada&#41; tamb&#233;m estava associado a menos comportamentos autistas&#46; Essas &#250;ltimas associa&#231;&#245;es com menos comportamentos autistas podem sugerir uma poss&#237;vel a&#231;&#227;o protetora das subst&#226;ncias envolvidas&#46; Os autores conclu&#237;ram que alguns DEs estavam associados a mais ou menos comportamentos de autismo na inf&#226;ncia&#44; por&#233;m o tamanho pequeno da amostra n&#227;o permitiu que chegassem a conclus&#245;es definidas&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a></p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A hip&#243;tese intrigante de que os DEs podem modificar os eixos de horm&#244;nios end&#243;genos&#44; interferir no neurodesenvolvimento esteroide&#8208;dependente e aumentar o risco de TEA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">23&#44;24</span></a> ainda exige confirma&#231;&#227;o experimental&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Outros fatores ambientais</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Gao et al&#46; investigaram a associa&#231;&#227;o entre fatores de risco ambiental pr&#233;&#8208;natal e autismo em Tianjin &#40;China&#41;&#46; Eles fizeram um estudo caso&#8208;controle que incluiu 193 crian&#231;as com autismo e 733 controles normalmente desenvolvidos pareados por idade e sexo de 2007 a 2012 com o uso de um question&#225;rio&#46; O grupo do caso consistiu em crian&#231;as diagnosticadas por um pediatra segundo os crit&#233;rios do DSM&#8208;IV&#8208;TR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> e com escore &#8805; 30 na Escala de Classifica&#231;&#227;o de Autismo na Inf&#226;ncia &#40;CARS&#41;&#46; A an&#225;lise estat&#237;stica foi feita com a &#193;rvore Estat&#237;stica R&#225;pida&#44; Imparcial e Eficiente &#40;Quest&#41; e a an&#225;lise de regress&#227;o log&#237;stica para calcular a raz&#227;o de chance de cada fator de risco ajustado por fatores socioecon&#244;micos&#46; Ao combinar uma &#225;rvore de classifica&#231;&#227;o &#224; an&#225;lise de regress&#227;o log&#237;stica&#44; os autores constataram que a depress&#227;o materna durante a gravidez e as complica&#231;&#245;es neonatais &#40;an&#243;xia&#44; icter&#237;cia e pneumonia aspirativa&#41; estavam associadas ao aumento do risco de autismo na inf&#226;ncia&#44; ao passo que o uso de ar condicionado pela m&#227;e e a dieta com peixes de &#225;gua doce do pai antes da gravidez estavam associados &#224; redu&#231;&#227;o do risco de autismo na inf&#226;ncia&#46; Os autores mencionaram que o uso do ar condicionado pode diminuir a concentra&#231;&#227;o de poluentes atmosf&#233;ricos resultante da redu&#231;&#227;o de MP no ar pelos filtros&#46; Outra hip&#243;tese &#233; que um ambiente interno mais bem controlado pode reduzir a umidade e as condi&#231;&#245;es que favorecem o crescimento de micr&#243;bios&#46; A dieta de peixes dos pais pode ajudar a reduzir ou evitar a obesidade paterna&#59; al&#233;m disso&#44; o &#243;leo dos peixes pode melhorar a qualidade do esperma&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a></p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Em nossa opini&#227;o&#44; o poss&#237;vel envolvimento da polui&#231;&#227;o eletromagn&#233;tica na etiopatogenia dos TEAs &#233; uma das hip&#243;teses mais intrigantes&#44; por&#233;m&#44; ao mesmo tempo&#44; uma das menos estudadas&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a> O grande aumento na polui&#231;&#227;o eletromagn&#233;tica&#44; relacionado ao uso de tecnologias sem fio&#44; parece se sobrepor cronologicamente ao aumento da preval&#234;ncia do autismo detectada nas &#250;ltimas d&#233;cadas&#46; Muitos estudos da literatura sugeriram os poss&#237;veis efeitos biol&#243;gicos e sobre a sa&#250;de&#44; inclusive carcinogenicidade&#44; atribu&#237;vel &#224; exposi&#231;&#227;o eletromagn&#233;tica&#44; provavelmente mediada&#44; pelo menos em parte&#44; pelos danos ao DNA&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">27&#8211;29</span></a> Principalmente no que diz respeito ao TEA&#44; os mecanismos patog&#234;nicos hipot&#233;ticos de polui&#231;&#227;o eletromagn&#233;tica incluem&#58; danos ao DNA&#44; estresse oxidativo&#44; aumento do c&#225;lcio intracelular&#44; disfun&#231;&#227;o do sistema imunol&#243;gico e rompimento da barreira hematoencef&#225;lica&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">28&#44;29</span></a> O estudo caso&#8208;controle observacional feito por Pino&#8208;L&#243;pez e Romero&#8208;Ayuso na Espanha&#44; que envolveu 70 casos com TEA e 136 controles &#40;com idade de 16&#8208;36 meses&#41;&#44; sugeriu a presen&#231;a de uma correla&#231;&#227;o entre exposi&#231;&#227;o eletromagn&#233;tica relacionada ao trabalho dos pais&#44; principalmente do pai&#44; e TEA em seus filhos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a> Contudo&#44; o estudo mostra algumas limita&#231;&#245;es em termos de metodologia&#44; inclusive o fato de que os autores usaram dados de um &#250;nico centro &#40;Ciudad Real&#41; e uma ferramenta &#40;Lista de Verifica&#231;&#227;o Modificada para Autismo em Crian&#231;as de Um a Tr&#234;s Anos&#58; M&#8208;Chat&#41; n&#227;o totalmente confi&#225;vel para o diagn&#243;stico de TEA&#46; Um estudo epidemiol&#243;gico sistem&#225;tico que envolva centros localizados em diferentes &#225;reas geogr&#225;ficas com diversos n&#237;veis de exposi&#231;&#227;o eletromagn&#233;tica &#233; necess&#225;rio para avaliar a hip&#243;tese de uma rela&#231;&#227;o entre a extens&#227;o de polui&#231;&#227;o eletromagn&#233;tica e preval&#234;ncia de autismo&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a> Por&#233;m&#44; infelizmente&#44; at&#233; agora esses tipos de estudos sobre esse t&#243;pico est&#227;o em falta&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O poss&#237;vel papel de vacinas infantis na etiopatogenia do TEA foi muito discutido ao longo dos anos e o debate ainda &#233; atual&#46; Em sua metan&#225;lise com base em evid&#234;ncia&#44; Taylor et al&#46; consideraram cinco coortes e cinco estudos de caso&#8208;controle sobre esse t&#243;pico que envolveram 1&#46;256&#46;407 e 9&#46;920 crian&#231;as&#44; respectivamente&#46; Os dados da coorte n&#227;o apresentaram rela&#231;&#227;o entre vacina&#231;&#227;o e autismo ou TEA nem entre v&#225;rias vacinas &#40;SCR&#41;&#44; timerosal ou merc&#250;rio e autismo ou TEA&#46; Da mesma forma&#44; os dados do caso&#8208;controle n&#227;o apresentaram um aumento do risco de autismo ou TEA ap&#243;s exposi&#231;&#227;o a SCR&#44; merc&#250;rio ou timerosal quando agrupados por doen&#231;a ou tipo de exposi&#231;&#227;o&#46; Os autores sugeriram que vacina&#231;&#245;es&#44; bem como os componentes da vacina &#40;timerosal ou merc&#250;rio&#41; ou SCR&#44; n&#227;o est&#227;o associadas a um aumento do risco de autismo ou TEA&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a> Contudo&#44; deve&#8208;se notar que&#44; de acordo com a observa&#231;&#227;o de Turville e Golden&#44; a metan&#225;lise de Taylor et al&#46; confirmou estudos anteriores&#44; os quais mostraram que a incid&#234;ncia de TEA &#233; semelhante em grupos de crian&#231;as que foram vacinadas de maneira diferente&#44; mas n&#227;o compararam a incid&#234;ncia de TEA em crian&#231;as vacinadas e n&#227;o vacinadas&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a> Portanto&#44; ainda existe alguma incerteza a respeito dessa quest&#227;o e&#44; de acordo com Sealy et al&#46;&#44; esse assunto deve ser estudado ainda mais e a comunidade cient&#237;fica ainda deve estar atenta a respeito da poss&#237;vel associa&#231;&#227;o entre vacinas e TEA&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a> Entretanto&#44; no momento&#44; desistir das vacinas parece uma escolha injustificada e perigosa para a sa&#250;de p&#250;blica&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Van Elst et al&#46; desenvolveram uma teoria animadora de acordo com a qual pode existir um v&#237;nculo entre &#225;cidos graxos poli&#8208;insaturados &#40;Pufa&#41; e TEA&#46; Os autores indicaram que&#44; nas &#250;ltimas d&#233;cadas&#44; o aumento na preval&#234;ncia de TEA parece ser concomitante &#224;s modifica&#231;&#245;es na composi&#231;&#227;o dos &#225;cidos graxos da dieta&#44; a saber&#58; a substitui&#231;&#227;o do colesterol pelo &#244;mega 6 em muitos produtos aliment&#237;cios&#44; o que causou um aumento impressionante na raz&#227;o &#244;mega 6&#47;&#244;mega 3&#46; Os autores trabalharam com a hip&#243;tese de que&#44; durante os primeiros est&#225;gios da vida&#44; o d&#233;ficit de &#244;mega 3 poder&#225; levar a altera&#231;&#245;es&#58; na neurog&#234;nese&#44; sinaptog&#234;nese&#44; mieliniza&#231;&#227;o&#59; s&#237;ntese e rotatividade de neurotransmissores&#59; conectividade do c&#233;rebro&#59; express&#227;o de receptores ativados por proliferador de peroxissoma&#59; respostas &#224; inflama&#231;&#227;o&#59; funcionamento e comportamento cognitivo&#59; todos eles parecem estar relacionados ao TAE&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a> Infelizmente&#44; at&#233; o momento&#44; os ensaios cl&#237;nicos randomizados como um todo n&#227;o mostraram efeitos significativos da suplementa&#231;&#227;o com &#244;mega 3 em crian&#231;as afetadas pelo TEA&#44; mesmo sem excluir a exist&#234;ncia de um subgrupo de pacientes com TEA que possa responder a esse tratamento&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a></p></span></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Discuss&#227;o</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Atualmente&#44; se aceita amplamente que ambos os fatores gen&#233;ticos e ambientais s&#227;o implicados na etiopatogenia do denominado TEA n&#227;o sindr&#244;mico&#44; que n&#227;o &#233; secund&#225;rio a uma doen&#231;a gen&#233;tica bem conhecida &#40;como o complexo da esclerose tuberosa ou a s&#237;ndrome do X fr&#225;gil&#41;&#46; Por muito tempo&#44; o peso do componente gen&#233;tico foi considerado claramente prevalente&#44; por&#233;m&#44; nos &#250;ltimos anos&#44; considerando o aumento dr&#225;stico na preval&#234;ncia do ASD&#44; o papel dos fatores ambientais ganhou uma import&#226;ncia relativamente maior&#46; Al&#233;m dessas considera&#231;&#245;es epidemiol&#243;gicas &#243;bvias&#44; conforme sugerido por Wong et al&#46;&#44; a hip&#243;tese de que a exposi&#231;&#227;o a fatores ambientais pode contribuir consideravelmente para o desenvolvimento de TEA &#233; justificada pela presen&#231;a de diferentes subconjuntos de genes candidatos em cada indiv&#237;duo com TEA e pela ampla variedade de fen&#243;tipos desses indiv&#237;duos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a> Contudo&#44; ainda h&#225; muito a se descobrir sobre a complexa intera&#231;&#227;o entre esses fatores causais&#46; O conceito relativamente novo de epigen&#233;tica pode ser muito &#250;til nesse sentido&#44; pelo menos em uma subpopula&#231;&#227;o de casos com TEA&#46; A epigen&#233;tica representa um mecanismo fundamental de regula&#231;&#227;o gen&#233;tica com base nas modifica&#231;&#245;es qu&#237;micas de DNA e das prote&#237;nas de histonas sem alterar a sequ&#234;ncia de DNA&#46; Foi proposto que os fatores ambientais&#44; como os metais pesados e os DEs&#44; podem modificar o status epigen&#233;tico e a express&#227;o do gene e causar o TEA&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">37&#44;38</span></a></p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Contudo&#44; o papel etiopatog&#234;nico dos fatores ambientais ainda precisa ser considerado com cuidado devido &#224; falta de dados conclusivos&#46; Apesar de a associa&#231;&#227;o entre&#44; por exemplo&#44; os poluentes atmosf&#233;ricos e o risco de TEAs receber cada vez mais confirma&#231;&#227;o&#44; a hip&#243;tese de uma rela&#231;&#227;o causal real entre eles precisa de dados adicionais e os poss&#237;veis mecanismos patog&#234;nicos dos poluentes atmosf&#233;ricos envolvidos nos TEAs continuam hipot&#233;ticos&#46; Em humanos&#44; a exposi&#231;&#227;o a poluentes atmosf&#233;ricos tem mostrado um favorecimento do estresse oxidativo e das inflama&#231;&#245;es&#44;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a> o que pode contribuir para a patog&#234;nese dos TEAs&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a> Adicionalmente&#44; chumbo&#44; merc&#250;rio e ars&#234;nio s&#227;o neurot&#243;xicos conhecidos que podem ultrapassar a barreira hematoencef&#225;lica e prejudicar o neurodesenvolvimento&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a> Os mecanismos epigen&#233;ticos podem ser hipotetizados com base nos resultados do estudo experimental em animais feito por Hill et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a> Outra coisa que deve ser considerada &#233; a possibilidade de as misturas de poluentes atmosf&#233;ricos&#44; e n&#227;o poluentes isolados&#44; estarem relacionadas aos TEAs devido a efeitos sin&#233;rgicos&#58;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">12&#44;17</span></a> obviamente&#44; isso tornaria a interpreta&#231;&#227;o dos dados resultantes dos estudos sobre poluentes e TEAs muito mais dif&#237;cil&#46; Segundo Guxens et al&#46;&#44; a exposi&#231;&#227;o do pai a poluentes atmosf&#233;ricos durante o per&#237;odo pr&#233;&#8208;concep&#231;&#227;o tamb&#233;m pode ter um papel na etiopatogenia dos TEAs&#44;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a> por&#233;m s&#227;o escassos os estudos sobre esse assunto&#46; Infelizmente&#44; atualmente nosso conhecimento nessa &#225;rea ainda est&#225; nas suposi&#231;&#245;es ou apenas um pouco mais adiante&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por outro lado&#44; n&#227;o devemos esquecer a import&#226;ncia do componente gen&#233;tico na etiopatogenia dos TEAs&#44; demonstrada por uma quantidade expressiva de dados na literatura durante os &#250;ltimos anos e confirmada hoje tamb&#233;m por uma simples observa&#231;&#227;o&#58; apesar do aumento na preval&#234;ncia da doen&#231;a nas &#250;ltimas d&#233;cadas&#44; a grande despropor&#231;&#227;o entre homens e mulheres em favor dos primeiros tem sido confirmada&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a> Caso a etiopatogenia dos TEAs estivesse relacionada apenas a fatores ambientais&#44; com os quais homens e mulheres est&#227;o inevitavelmente em contato&#44; n&#227;o deve haver motivo para essa persist&#234;ncia na diferen&#231;a na preval&#234;ncia entre os sexos&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">figura 1</a> representa uma tentativa de resumir v&#225;rias poss&#237;veis intera&#231;&#245;es entre fatores gen&#233;ticos e ambientais envolvidos na etiopatogenia de TEAs n&#227;o sindr&#244;micos&#46; O esquema mostra que&#44; em indiv&#237;duos geneticamente predispostos&#44; os fatores ambientais podem levar a autismo diretamente ou por meio de mecanismos epigen&#233;ticos&#44; altera&#231;&#245;es na fun&#231;&#227;o imune da m&#227;e durante a gravidez &#40;ativa&#231;&#227;o imune materna&#41; e do indiv&#237;duo afetado e modifica&#231;&#245;es do microbioma &#40;representado pela totalidade de microrganismos simbi&#243;ticos abrigados pelo corpo humano&#41;&#44; que&#44; por sua vez&#44; interage de forma rec&#237;proca com a fun&#231;&#227;o imune&#44; o estresse oxidativo e a disfun&#231;&#227;o mitocondrial&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">37&#8211;45</span></a> Esse esquema n&#227;o pretende ser exaustivo e&#44; certamente&#44; precisar&#225; de atualiza&#231;&#245;es&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Contudo&#44; apesar da falta de dados conclusivos&#44; o poss&#237;vel impacto dos poluentes ambientais sobre a sa&#250;de p&#250;blica deve ser lembrado e&#44; assim&#44; o princ&#237;pio da precau&#231;&#227;o&#44; segundo Suades&#8208;Gonz&#225;lez et al&#46;&#44; deve ser aplicado para proteger as crian&#231;as de poss&#237;veis fatores patog&#234;nicos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a> Primeiro&#44; h&#225; motivos &#233;ticos e morais &#243;bvios para incitar uma abordagem preventiva com rela&#231;&#227;o aos poluentes na hip&#243;tese de isso conseguir reduzir a ocorr&#234;ncia de novos casos de TEAs&#46; Contudo&#44; mesmo al&#233;m dessas considera&#231;&#245;es essenciais&#44; h&#225; tamb&#233;m motivos relacionados &#224; possibilidade de obter&#44; com uma preven&#231;&#227;o adequada&#44; uma redu&#231;&#227;o no uso de recursos humanos e financeiros devido aos custos elevados &#224; sociedade causados pelo tratamento de pessoas com TEA&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Conclus&#245;es</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Apesar dos grandes esfor&#231;os envidados nas &#250;ltimas d&#233;cadas em pesquisa m&#233;dica que envolve recursos humanos e financeiros consider&#225;veis&#44; atualmente muitos aspectos da etiopatogenia do TEA ainda s&#227;o desconhecidos&#44; ao passo que a preval&#234;ncia dessa doen&#231;a heterog&#234;nea aumentou muito sem explica&#231;&#245;es satisfat&#243;rias&#46; Isso nos levou a desenvolver v&#225;rias hip&#243;teses normalmente divergentes que ainda precisam de confirma&#231;&#227;o&#46; Gra&#231;as &#224; enorme quantidade de dados da pesquisa sobre o autismo esses anos&#44; atualmente sabemos muito mais informa&#231;&#245;es sobre o funcionamento do c&#233;rebro desses indiv&#237;duos&#44; mas tamb&#233;m dos indiv&#237;duos desenvolvidos normalmente&#46; Contudo&#44; infelizmente&#44; mesmo atualmente n&#227;o existe um tratamento espec&#237;fico que o cure&#46; Em 2016&#44; ainda observamos que essa doen&#231;a invalidante &#233; cada vez mais frequente&#44; sem uma etiopatogenia conhecida ou tratamentos decisivos&#46; Essa situa&#231;&#227;o favoreceu indiretamente&#44; nas fam&#237;lias envolvidas&#44; o uso de tratamentos de medicina complementar e alternativa&#44;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a> fen&#244;meno que nem sempre &#233; seguro para os pacientes&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Futuras pesquisas devem investigar se h&#225; uma diferen&#231;a significativa na preval&#234;ncia de TEA entre na&#231;&#245;es com n&#237;veis altos e baixos de v&#225;rios tipos de polui&#231;&#227;o&#46; At&#233; agora&#44; a ampla maioria dos estudos que buscaram uma correla&#231;&#227;o entre poluentes e autismo foi feita nos EUA e isso pode ser um fator limitante do ponto de vista epidemiol&#243;gico&#44; tamb&#233;m porque a maioria dos poucos estudos feitos em outros locais n&#227;o confirmou os resultados obtidos nos EUA&#46; N&#227;o est&#225; claro se isso &#233; devido a problemas metodol&#243;gicos ou a diferen&#231;as reais entre as &#225;reas geogr&#225;ficas levadas em considera&#231;&#227;o&#46; De acordo com Shelton et al&#46;&#44;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a> um objetivo muito importante da pesquisa a respeito das intera&#231;&#245;es entre gen&#233;tica e ambiente &#233; a identifica&#231;&#227;o de popula&#231;&#245;es vulner&#225;veis&#44; tamb&#233;m em virtude da preven&#231;&#227;o adequada&#46; Por fim&#44; outro aspecto que consideramos muito importante na pesquisa nessa &#225;rea &#233; a uniformidade dos crit&#233;rios de diagn&#243;stico e das ferramentas de avalia&#231;&#227;o de TEA para tornar compar&#225;veis os resultados dos estudos feitos em todo o mundo&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Conflitos de interesse</span><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os autores declaram n&#227;o haver conflitos de interesse&#46;</p></span></span>"
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Informação do artigo

ISSN: 22555536
Idioma original: Português

DOI:10.1016/j.jpedp.2016.11.004

Dados atualizados diariamente

Ano/Mês	Html	Pdf	Total

2024 Novembro	5	3	8
2024 Outubro	29	30	59
2024 Setembro	31	44	75
2024 Agosto	39	42	81
2024 Julho	33	36	69
2024 Junho	23	21	44
2024 Maio	26	19	45
2024 Abril	34	19	53
2024 Mar�o	35	31	66
2024 Fevereiro	41	34	75
2024 Janeiro	89	29	118
2023 Dezembro	35	26	61
2023 Novembro	24	26	50
2023 Outubro	25	31	56
2023 Setembro	29	36	65
2023 Agosto	15	11	26
2023 Julho	25	20	45
2023 Junho	24	11	35
2023 Maio	45	18	63
2023 Abril	34	19	53
2023 Mar�o	59	29	88
2023 Fevereiro	31	22	53
2023 Janeiro	29	22	51
2022 Dezembro	50	25	75
2022 Novembro	24	31	55
2022 Outubro	51	34	85
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2022 Agosto	25	30	55
2022 Julho	25	29	54
2022 Junho	17	31	48
2022 Maio	26	32	58
2022 Abril	62	30	92
2022 Mar�o	24	34	58
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2022 Janeiro	14	12	26
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2021 Novembro	11	15	26
2021 Outubro	12	15	27
2021 Setembro	15	10	25
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2021 Julho	10	3	13
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2021 Maio	14	15	29
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2021 Mar�o	23	17	40
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2021 Janeiro	11	15	26
2020 Dezembro	11	9	20
2020 Novembro	16	18	34
2020 Outubro	15	13	28
2020 Setembro	21	21	42
2020 Agosto	25	4	29
2020 Julho	12	7	19
2020 Junho	19	9	28
2020 Maio	18	11	29
2020 Abril	20	11	31
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2019 Novembro	24	11	35
2019 Outubro	26	12	38
2019 Setembro	28	16	44
2019 Agosto	28	20	48
2019 Julho	34	8	42
2019 Junho	26	15	41
2019 Maio	50	8	58
2019 Abril	35	12	47
2019 Mar�o	16	5	21
2019 Fevereiro	26	12	38
2019 Janeiro	17	10	27
2018 Dezembro	23	13	36
2018 Novembro	28	10	38
2018 Outubro	38	20	58
2018 Setembro	23	17	40
2018 Maio	9	1	10
2018 Abril	21	2	23
2018 Mar�o	27	6	33
2018 Fevereiro	9	4	13
2018 Janeiro	9	2	11
2017 Dezembro	17	0	17
2017 Novembro	15	8	23
2017 Outubro	32	10	42
2017 Setembro	32	5	37
2017 Agosto	30	10	40
2017 Julho	25	12	37
2017 Junho	31	10	41
2017 Maio	76	23	99
2017 Abril	187	60	247
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2017 Janeiro	3	3	6
2016 Dezembro	2	2	4

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