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est&#225; em per&#237;odo de franca dissemina&#231;&#227;o em fun&#231;&#227;o das temperaturas elevadas do ver&#227;o no hemisf&#233;rio sul&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">2&#8211;4</span></a></p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Uma poss&#237;vel rela&#231;&#227;o entre infec&#231;&#227;o intrauterina pelo ZikaV e microcefalia precoce foi inicialmente proposta&#44; baseada na observa&#231;&#227;o de m&#233;dicos do Nordeste do Brasil&#44; que detectaram um s&#250;bito aumento na incid&#234;ncia de nascimentos de crian&#231;as microcef&#225;licas&#44; ap&#243;s a identifica&#231;&#227;o da entrada do v&#237;rus no Brasil&#46; Entretanto&#44; essa rela&#231;&#227;o de causa e efeito ainda necessita ser comprovada&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;6</span></a> O fato &#233; que a entrada do ZikaV no sistema nervoso central &#40;SNC&#41;&#44; que quebrando a prote&#231;&#227;o da barreira hematoencef&#225;lica&#44; j&#225; foi previamente demonstrada em experimentos com animais&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;8</span></a></p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A recente descoberta de outras formas de transmiss&#227;o do v&#237;rus&#44; al&#233;m da picada do inseto contaminado&#44; atrav&#233;s de contato sexual ou por secre&#231;&#245;es &#40;saliva&#44; urina&#41;&#44; e a aus&#234;ncia de vacinas ou tratamento espec&#237;fico t&#234;m alarmado a popula&#231;&#227;o&#46; Adicionalmente&#44; a falta de marcadores biol&#243;gicos de maior dura&#231;&#227;o&#44; que possibilitem a confirma&#231;&#227;o diagn&#243;stica&#44; elevam de forma geom&#233;trica o n&#250;mero de casos suspeitos e consequentemente o registro de casos falso&#8208;positivos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">9&#8211;11</span></a></p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O pediatra &#233; um dos profissionais que est&#227;o muito expostos &#224; demanda de conhecimento dessa nova doen&#231;a&#44; pois &#233; quem atende o neonato e inicia a investiga&#231;&#227;o do quadro de microcefalia&#46; Como a literatura cient&#237;fica &#233; ainda escassa e novas descobertas e informa&#231;&#245;es t&#234;m ocorrido rapidamente e com ampla divulga&#231;&#227;o da m&#237;dia&#44; este artigo teve como objetivo reunir um grupo multidisciplinar de especialistas em &#225;reas afins que se prop&#244;s a revisar criticamente evid&#234;ncias cient&#237;ficas&#44; protocolos de diagn&#243;stico&#44; diagn&#243;stico diferencial e perspectivas de investiga&#231;&#227;o que possibilitem confirmar a rela&#231;&#227;o entre o ZikaV e a microcefalia&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Metodologia</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Artigo de revis&#227;o n&#227;o sistem&#225;tica feita por painel de especialistas&#46; Este artigo foi dividido em t&#243;picos considerados significativos para um melhor entendimento do surto de ZikaV no Brasil&#44; tais como as dificuldades diagn&#243;sticas dessa infec&#231;&#227;o e o diagn&#243;stico diferencial com as demais infec&#231;&#245;es cujo vetor &#233; o mosquito <span class="elsevierStyleItalic">Aedes aegypti</span>&#44; as caracter&#237;sticas biol&#243;gicas do ZikaV&#44; as poss&#237;veis rela&#231;&#245;es entre a infec&#231;&#227;o por ZikaV e altera&#231;&#245;es do desenvolvimento do SNC&#44; os crit&#233;rios para determina&#231;&#227;o de microcefalia e o diagn&#243;stico diferencial etiol&#243;gico das microcefalias&#46; Adicionalmente discutimos poss&#237;veis modelos experimentais que auxiliariam no entendimento da fisiopatogenia das les&#245;es do SNC&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Resultados</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O uso da palavra&#8208;chave &#8220;Zika v&#237;rus&#8221; na base de dados do PubMed em fevereiro de 2016 retornou 151 publica&#231;&#245;es&#46; Esses textos foram revisados&#44; assim como todas as publica&#231;&#245;es e recomenda&#231;&#245;es do Minist&#233;rio da Sa&#250;de&#44; da Organiza&#231;&#227;o Mundial de Sa&#250;de e do Centro de Controle de Doen&#231;as &#40;CDC&#8208;USA&#41;&#46;</p><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Etapas do desenvolvimento intrauterino do sistema nervoso central &#40;SNC&#41; e dist&#250;rbios associados</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O desenvolvimento do SNC em humanos inicia na fase de gastrula&#231;&#227;o&#44; em torno do 14&#176; dia embrion&#225;rio&#44; quando ocorre um espessamento da membrana ectod&#233;rmica&#44; que dar&#225; origem &#224; placa neural&#46; A partir da&#237; dois grandes processos v&#227;o correr de forma sequencial&#44; a forma&#231;&#227;o do tubo neural e o desenvolvimento do prosenc&#233;falo&#46; Na <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabela 1</a> est&#227;o listados os marcos do desenvolvimento&#44; seu per&#237;odo de ocorr&#234;ncia e as malforma&#231;&#245;es decorrentes de problemas ocorridos nessas fases&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a></p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A fase de prolifera&#231;&#227;o &#233; bastante complexa e ampla&#44; inicia em torno do 2&#176;&#8208;4&#176; m&#234;s de gesta&#231;&#227;o com a prolifera&#231;&#227;o neuronal e a gera&#231;&#227;o das c&#233;lulas radiais gliais e se prolonga do 5&#176; m&#234;s at&#233; o fim do 1&#176; ano de vida&#44; quando ocorre a prolifera&#231;&#227;o glial&#46; O processo inicial &#233; caracterizado por c&#233;lulas tronco da matriz germinativa que se dividem de forma sim&#233;trica&#44; formam as unidades proliferativas neuronais&#8208;gliais&#44; que se distribuem na zona periventricular&#46; Ap&#243;s inicia&#8208;se uma divis&#227;o assim&#233;trica&#44; na qual cada c&#233;lula tronco d&#225; origem a outra c&#233;lula tronco e a uma c&#233;lula neuronal p&#243;s&#8208;mit&#243;tica&#46; Essa divis&#227;o assim&#233;trica determina o tamanho da unidade proliferativa&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a></p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os neur&#244;nios p&#243;s&#8208;mit&#243;ticos migram ao longo das glias radiais para formar as v&#225;rias camadas do c&#243;rtex cerebral&#46; Cerca de 1&#47;3 dos neur&#244;nios n&#227;o usa o arcabou&#231;o da glia radial e migra de forma tangencial na dire&#231;&#227;o cortical&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> Durante o processo de migra&#231;&#227;o&#44; neur&#244;nios passam atrav&#233;s de neur&#244;nios que j&#225; se encontram em posi&#231;&#227;o no c&#243;rtex&#44; levam a uma lamina&#231;&#227;o na qual os &#250;ltimos neur&#244;nios que chegam na zona cortical posicionam&#8208;se na superf&#237;cie mais externa do c&#243;rtex&#46; Essa organiza&#231;&#227;o final de seis camadas&#44; histologicamente distintas&#44; re&#250;ne uma extraordin&#225;ria diversidade de subtipos neuronais&#44; que servem como blocos para a forma&#231;&#227;o de um poderoso circuito neural&#46; Nos &#250;ltimos anos&#44; um enorme progresso tem sido feito para a compreens&#227;o dos eventos moleculares que controlam o desenvolvimento do c&#243;rtex cerebral&#44; bem como das patologias associadas a altera&#231;&#245;es nesse processo&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a></p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As altera&#231;&#245;es do desenvolvimento do c&#243;rtex cerebral apresentam&#8208;se como um grupo de malforma&#231;&#245;es distintas e com patog&#234;nese ainda n&#227;o bem definida&#46; Entre as malforma&#231;&#245;es corticais&#44; um subconjunto de patologias tem sido associado a altera&#231;&#245;es na migra&#231;&#227;o celular e &#224; neurodiferencia&#231;&#227;o&#44; entre essas as lisencefalias&#44; as polimicrogirias e as displasias corticais focais&#46; Alguns pesquisadores sugerem que al&#233;m das altera&#231;&#245;es na migra&#231;&#227;o celular e neurodiferencia&#231;&#227;o&#44; devem&#8208;se considerar outros fatores na patog&#234;nese das malforma&#231;&#245;es corticais&#44; tais como a prolifera&#231;&#227;o celular&#44; a morte celular&#44; o crescimento e o desenvolvimento intracortical p&#243;s&#8208;migra&#231;&#227;o celular e a forma&#231;&#227;o dos ax&#244;nios e dos dendritos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">16&#44;17</span></a></p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A maioria das patologias associadas &#224; altera&#231;&#227;o na migra&#231;&#227;o celular apresenta uma variedade de genes que podem estar associados ao fen&#243;tipo doente&#44; por&#233;m em alguns casos o aparecimento &#233; espor&#225;dico&#46; Destaca&#8208;se a alta epileptogenicidade do c&#243;rtex nesses casos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a></p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">V&#225;rios fatores ambientais j&#225; foram identificados como causadores de malforma&#231;&#245;es corticais&#46; A exposi&#231;&#227;o materna durante o per&#237;odo gestacional a agentes como etanol&#44; alguns &#225;cidos&#44; drogas anticonvulsivantes&#44; merc&#250;rio&#44; radia&#231;&#227;o e agentes virais&#44; entre outros&#44; pode resultar em dist&#250;rbios no desenvolvimento cortical do feto&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a></p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Diagn&#243;stico de microcefalia</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A associa&#231;&#227;o observada entre a infec&#231;&#227;o fetal pelo ZikaV e a ocorr&#234;ncia de microcefalia ao nascer tem elevado a import&#226;ncia de um diagn&#243;stico preciso de microcefalia&#46; &#201; necess&#225;rio identificar poss&#237;veis casos e&#44; ao mesmo tempo&#44; evitar uma investiga&#231;&#227;o custosa e um estado de alerta no sistema de sa&#250;de&#46; Na pr&#225;tica&#44; a medida do per&#237;metro cef&#225;lico ao nascer abaixo de dois desvios&#8208;padr&#227;o da m&#233;dia para a idade gestacional tem sido usada para o diagn&#243;stico cl&#237;nico de microcefalia&#46; Relatos sobre a preval&#234;ncia de microcefalia por meio desse crit&#233;rio foram de aproximadamente 0&#44;5&#37;&#44; o que &#233; bem abaixo do que seria esperado para dois desvios&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">19&#44;20</span></a> Isso&#44; provavelmente&#44; deve&#8208;se a uma distribui&#231;&#227;o n&#227;o normal da medida do per&#237;metro cef&#225;lico&#46; A microcefalia grave&#44; abaixo de tr&#234;s desvios&#8208;padr&#227;o da m&#233;dia&#44; ocorre em um a cada 1&#46;000 nascimentos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a></p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Apesar de ser um m&#233;todo simples e relativamente confi&#225;vel para diagn&#243;stico&#44; a simples medida do per&#237;metro cef&#225;lico pode n&#227;o refletir um c&#233;rebro anormalmente pequeno e n&#227;o oferece dados para evidenciar um formato anormal do cr&#226;nio&#46; Dessa forma&#44; &#233; de vital import&#226;ncia que a medida e sua interpreta&#231;&#227;o sejam corretas&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A medida do per&#237;metro cef&#225;lico &#233; feita com fita m&#233;trica flex&#237;vel e n&#227;o el&#225;stica&#46; Mede&#8208;se o di&#226;metro do cr&#226;nio em sua maior circunfer&#234;ncia&#44; com a fita em torno da cabe&#231;a&#44; posicionada na testa acima dos olhos&#44; passa acima das orelhas e pela por&#231;&#227;o mais proeminente da parte posterior do cr&#226;nio&#46; Em beb&#234;s n&#227;o prematuros&#44; esse per&#237;metro deve ser maior do que 32 cm &#40;pequena varia&#231;&#227;o pela idade gestacional e sexo&#41;&#46; O per&#237;metro cef&#225;lico aumenta quase linearmente at&#233; 37&#8208;38 semanas de gesta&#231;&#227;o&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a></p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A escolha da curva e os crit&#233;rios de defini&#231;&#227;o de microcefalia t&#234;m sido tema de ampla discuss&#227;o&#44; principalmente no que refere&#8208;se aos prematuros&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">22&#44;23</span></a> A Organiza&#231;&#227;o Pan&#8208;Americana de Sa&#250;de sugere o uso tanto da curva de Fenton como da curva do estudo InterGrowth&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0520"><span class="elsevierStyleSup">24&#8211;26</span></a> Entretanto&#44; a an&#225;lise feita por Victora et al&#46; mostra o quanto a escolha da curva pode impactar no n&#250;mero de casos suspeitos e aumentar de forma exponencial as crian&#231;as a serem investigadas e expostas &#224; radia&#231;&#227;o de tomografia computadorizada&#46; Esses autores sugerem que se deve priorizar instrumentos com maior especificidade&#44; como a curva InterGrowth&#44; em troca da sensibilidade&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a></p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tamb&#233;m &#233; importante uma an&#225;lise de proporcionalidade do per&#237;metro cef&#225;lico em rela&#231;&#227;o &#224;s outras medidas de crescimento do rec&#233;m&#8208;nascido&#44; como peso e comprimento&#44; pois isso tamb&#233;m &#233; importante na defini&#231;&#227;o da suspeita sobre a etiologia da microcefalia&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a></p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Apesar de ser uma medida objetiva&#44; um estudo que verificou a varia&#231;&#227;o entre diferentes observadores evidenciou diferen&#231;as de mais de 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm em 5&#37; delas&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a> Assim&#44; &#233; necess&#225;rio o treinamento do pessoal que executa a medida e quando essa for lim&#237;trofe ou anormal&#44; deve ser repetida&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Na presen&#231;a de formas anormais de cr&#226;nio por caracter&#237;sticas familiares&#44; gen&#233;ticas ou pelo moldamento decorrente do processo de nascimento&#44; a medida do per&#237;metro cef&#225;lico pode ser enganosa e n&#227;o refletir uma redu&#231;&#227;o do tecido cerebral&#46; Uma das sugest&#245;es para reduzir os diagn&#243;sticos err&#244;neos de microcefalia seria a repeti&#231;&#227;o das medidas ap&#243;s um ou mais dias do nascimento&#44; especialmente na presen&#231;a de cavalgamento de suturas ao nascer juntamente com medidas lim&#237;trofes&#46; O formato anormal deve direcionar a uma avalia&#231;&#227;o mais detalhada para presen&#231;a de cranioestenose e&#47;ou doen&#231;as gen&#233;ticas&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Diagn&#243;stico diferencial etiol&#243;gico das microcefalias</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">&#201; mais adequado falarmos em microcefalias&#44; por causa das variadas formas&#44; etiologias e express&#245;es cl&#237;nicas&#46; A patog&#234;nese da microcefalia &#233; heterog&#234;nea&#44; inclui de causas gen&#233;ticas a fatores ambientais que podem impactar no neurodesenvolvimento e&#44; assim&#44; influenciar o crescimento do c&#233;rebro&#46; Portanto&#44; qualquer fator que possa interferir com a prolifera&#231;&#227;o e&#47;ou diferencia&#231;&#227;o celular&#44; morte celular etc&#46; pode induzir a microcefalia&#46; Esses fatores podem afetar somente o desenvolvimento do c&#233;rebro ou comprometer outras partes do corpo e determinar dismorfismos &#40;microcefalias sindr&#244;micas&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">22&#44;28</span></a></p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para facilitar a investiga&#231;&#227;o cl&#237;nica e o diagn&#243;stico diferencial das microcefalias&#44; vamos inicialmente classific&#225;&#8208;las com base no momento do diagn&#243;stico&#46; Assim&#44; as microcefalias podem ser divididas em duas categorias&#58; a cong&#234;nita e a p&#243;s&#8208;natal&#44; que se desenvolve em geral nos dois primeiros anos de vida&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">22&#44;28&#8211;30</span></a> As microcefalias podem ser gen&#233;ticas ou adquiridas&#46; Essas englobam os fatores externos&#47;ambientais potencialmente lesivos ao c&#233;rebro&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nas microcefalias cong&#234;nitas adquiridas os fatores agressivos atuam durante o desenvolvimento do c&#233;rebro intra&#250;tero e incluem as infec&#231;&#245;es maternas &#40;toxoplasmose&#44; citomegalov&#237;rus&#44; herpes v&#237;rus&#44; s&#237;filis&#44; rub&#233;ola&#44; HIV e agora a poss&#237;vel associa&#231;&#227;o com o ZikaV&#41;&#44; a exposi&#231;&#227;o a drogas&#47;subst&#226;ncias t&#243;xicas &#40;destaca&#8208;se o consumo materno de bebidas alco&#243;licas&#44; s&#237;ndrome alco&#243;lica fetal&#41;&#44; irradia&#231;&#227;o&#44; fatores disruptivos que interrompem o desenvolvimento cerebral normal &#40;por ex&#46;&#44; hemorragia&#44; isquemia&#44; s&#237;ndrome hip&#243;xico&#8208;isqu&#234;mica&#44; trauma cr&#226;nio&#8208;encef&#225;lico&#41; e car&#234;ncia nutricional &#40;desnutri&#231;&#227;o materna&#44; insufici&#234;ncia placent&#225;ria&#44; hipotireoidismo ou defici&#234;ncia de folato na m&#227;e&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">22&#44;28&#44;31&#8211;33</span></a></p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As microcefalias cong&#234;nitas gen&#233;ticas podem estar associadas a cromossomopatias ou a determinados genes&#44; como na microcefalia autoss&#244;mica recessiva &#40;MCPH&#44; do ingl&#234;s&#44; Microcephaly Primary Hereditary&#44; historicamente conhecida como microcefalia vera&#41;&#44; na qual pelo menos 12 genes foram identificados&#44; que codificam prote&#237;nas associadas ao centrossoma&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">34&#44;35</span></a> Aqui o termo microcefalia prim&#225;ria corresponde &#224;quelas em que a redu&#231;&#227;o do volume cerebral &#233; primariamente decorrente da redu&#231;&#227;o da popula&#231;&#227;o neuronal durante a neurog&#234;nese&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">29&#44;36</span></a> Em geral na MCPH a estrutura geral do c&#233;rebro est&#225; mantida&#44; n&#227;o h&#225; outras malforma&#231;&#245;es ou altera&#231;&#245;es dos padr&#245;es de desenvolvimento do c&#233;rebro&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As microcefalias p&#243;s&#8208;natais s&#227;o aquelas em que a crian&#231;a nasce com per&#237;metro cef&#225;lico normal&#44; h&#225; uma desacelera&#231;&#227;o do crescimento craniano com o tempo&#44; atinge n&#237;veis de microcefalia&#46; As microcefalias de in&#237;cio p&#243;s&#8208;natal est&#227;o associadas a causas gen&#233;ticas ou a fatores externos&#47;ambientais &#40;adquiridas&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a></p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como exemplo de microcefalias p&#243;s&#8208;natais adquiridas inclu&#237;mos aquelas decorrentes de traumatismo cr&#226;nio&#8208;encef&#225;lico&#44; a isquemia&#47;hemorragia cerebral&#44; a encefalite e a desnutri&#231;&#227;o grave&#44; entre outras&#46; V&#225;rias microcefalias p&#243;s&#8208;natais s&#227;o determinadas por muta&#231;&#245;es que interferem na regula&#231;&#227;o da express&#227;o de genes durante o desenvolvimento do enc&#233;falo&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a></p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Entre as microcefalias p&#243;s&#8208;natais gen&#233;ticas&#44; todas associadas a muta&#231;&#245;es &#40;muta&#231;&#227;o dele&#231;&#227;o&#44; inser&#231;&#227;o&#44; duplica&#231;&#227;o&#44; fus&#227;o&#44; mudan&#231;as circunstanciais de amino&#225;cidos&#41;&#44; encontram&#8208;se as decorrentes de erros inatos do metabolismo&#44; doen&#231;as neurodegenerativas e v&#225;rias s&#237;ndromes&#44; como&#44; por exemplo&#44; as de Angelman&#44; de Pitt&#8208;Hopkins&#44; de Rubinstein&#8208;Taybi e de Christianson e os transtornos relacionados &#224; MECP2 &#40;s&#237;ndrome de Rett&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a></p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O conhecimento da preval&#234;ncia&#44; a hist&#243;ria cl&#237;nica e o exame cl&#237;nico e neurol&#243;gico detalhados podem nos conduzir ao diagn&#243;stico&#46; A hist&#243;ria clinica pode revelar a exposi&#231;&#227;o a agente&#44; acidente ou epis&#243;dio nocivo ao c&#233;rebro e o exame cl&#237;nico pode sugerir algumas s&#237;ndromes menos frequentes&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">O v&#237;rus Zika</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pertencente &#224; fam&#237;lia <span class="elsevierStyleItalic">Flaviviridae</span>&#44; o v&#237;rus Zika &#233; relacionado a outros flavov&#237;rus de relev&#226;ncia m&#233;dica transmitidos por artr&#243;podes vetores&#44; como os agentes causadores da dengue&#44; febre chikungunya&#44; febre amarela e encefalite do Oeste do Nilo&#46; O v&#237;rus Zika foi isolado em 1947 em primatas n&#227;o humanos &#40;macacos sentinelas para monitoramento da febre amarela&#41;&#44; em Uganda&#44; na floresta Zika&#44; motivo dessa denomina&#231;&#227;o para esse v&#237;rus&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0585"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a></p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existem pelo menos duas linhagens do v&#237;rus Zika&#44; a africana &#40;que alguns autores subdividem em Oeste e Leste da &#193;frica&#41; e a asi&#225;tica&#46; Estudos filogen&#233;ticos indicam que o v&#237;rus atualmente em expans&#227;o nas Am&#233;ricas derivou da linhagem asi&#225;tica&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0590"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a> A transmiss&#227;o do v&#237;rus Zika &#233; primordialmente vetorial por mosquitos do g&#234;nero <span class="elsevierStyleItalic">Aedes</span>&#44; no ciclo selv&#225;tico por esp&#233;cies como <span class="elsevierStyleItalic">A&#46; albopictus</span>&#44; entre outras&#44; e no ciclo urbano pelo <span class="elsevierStyleItalic">A&#46; aegypti</span>&#46; O v&#237;rus &#233; transmitido pelo vetor hemat&#243;fago durante o repasto sangu&#237;neo&#44; aloja&#8208;se em suas gl&#226;ndulas salivares&#44; nas quais se multiplica sem afetar o inseto&#44; permanece nesse por toda sua vida&#46; Al&#233;m de primatas&#44; provavelmente outros mam&#237;feros&#44; como zebras&#44; elefantes e tamb&#233;m roedores&#44; podem ser reservat&#243;rios naturais do v&#237;rus Zika&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Flavov&#237;rus s&#227;o pequenas &#40;&#8764;50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>nm&#41; part&#237;culas esf&#233;ricas&#44; envoltas em um envelope lip&#237;dico&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0595"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a> O Zika &#233; um v&#237;rus RNA simples&#8208;fita com 10&#46;794 kilobases&#44; com duas regi&#245;es n&#227;o codificantes e uma longa fase de leitura que codifica uma poliprote&#237;na&#46; Essa &#233; clivada por proteases da c&#233;lula hospedeira para originar a prote&#237;na C do caps&#237;deo&#44; o precursor de membrana &#40;prM&#41;&#44; a prote&#237;na E do envelope&#44; e sete prote&#237;nas n&#227;o estruturais&#44; classificadas como de NS1 a NS7&#46; Os v&#237;rions&#44; ou part&#237;culas virais&#44; cont&#234;m 180 c&#243;pias da prote&#237;na E&#44; quantidades desconhecidas das outras prote&#237;nas e uma &#250;nica mol&#233;cula do RNA viral&#46; A superf&#237;cie dos v&#237;rions &#233; formada pelas prote&#237;nas E e M&#46; A prote&#237;na E &#40;&#8764;53<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kDa&#41; &#233; glicosilada&#44; &#233; o principal determinante antig&#234;nico viral&#44; com fun&#231;&#245;es de liga&#231;&#227;o e fus&#227;o de membrana quando o v&#237;rus entra na c&#233;lula infectada&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0600"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a> Postula&#8208;se que os v&#237;rions s&#227;o endocitados e a exposi&#231;&#227;o ao meio ac&#237;dico nos lisossomos promove a fus&#227;o entre o envelope do v&#237;rus e as membranas celulares&#46; Ap&#243;s a libera&#231;&#227;o do RNA viral no citoplasma da c&#233;lula infectada&#44; esse &#233; reproduzido e traduzido pela maquinaria celular e leva &#224; forma&#231;&#227;o de novas part&#237;culas virais&#46;</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dois genomas completos do v&#237;rus Zika&#44; inclusive da variedade circulante nas Am&#233;ricas j&#225; est&#227;o dispon&#237;veis&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0590"><span class="elsevierStyleSup">38&#44;41</span></a> Faye et al&#46; estudaram 37 isolados do v&#237;rus&#44; provenientes de diferentes fontes &#40;mosquitos&#44; pacientes&#44; animais etc&#46;&#41; obtidos na &#193;frica e evidenciaram ind&#237;cios de recombina&#231;&#227;o g&#234;nica e altera&#231;&#245;es no padr&#227;o de glicosila&#231;&#227;o da prote&#237;na E como prov&#225;veis adapta&#231;&#245;es ao vetor <span class="elsevierStyleItalic">A&#46; dalzieli</span>&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0600"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a> Freire e al&#46;&#44; ao investigar 17 sequ&#234;ncias gen&#244;micas do v&#237;rus&#44; sugeriram que mudan&#231;as no uso de c&#243;dons para a prote&#237;na NS1 na linhagem asi&#225;tica do v&#237;rus Zika podem estar correlacionadas com maiores taxas de reprodu&#231;&#227;o e t&#237;tulo viral em humanos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0610"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a></p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Infec&#231;&#245;es virais intrauterinas que resultam em insultos ao sistema nervoso central s&#227;o relativamente raras&#44; destacam&#8208;se o citomegalov&#237;rus&#44; o herpes v&#237;rus e a rub&#233;ola entre os j&#225; conhecidos por causarem patologias fetais&#46; Entre os flavov&#237;rus&#44; apenas alguns casos foram relatados de v&#237;rus da encefalite do Oeste do Nilo em gestantes como prov&#225;vel causa de sequelas neurol&#243;gicas em fetos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0615"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a></p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Epidemiologia e protocolo de vigil&#226;ncia no Brasil</span><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os primeiros casos de infec&#231;&#227;o em humanos foram descritos na Nig&#233;ria e na Tanz&#226;nia em 1952&#8208;1954&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0585"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a> O v&#237;rus se disseminou posteriormente para o continente asi&#225;tico e a comunidade internacional somente passou a reconhecer o potencial epid&#234;mico do v&#237;rus Zika a partir de 2005 e principalmente ap&#243;s o surto de 2007 na Micron&#233;sia &#40;ilha Yap no Pac&#237;fico&#41; e o de 2012&#47;2013 na Polin&#233;sia Francesa&#46; Casos importados foram descritos a partir de 2013 na Alemanha&#44; no Canad&#225;&#44; na It&#225;lia&#44; no Jap&#227;o&#44; nos EUA e na Austr&#225;lia&#46; Em 2014 foi descrita a presen&#231;a do v&#237;rus na Ilha de P&#225;scoa &#40;Chile&#44; Oceano Pac&#237;fico&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0805"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a> Em 29 de de abril 2015 foi detectada pela primeira vez a circula&#231;&#227;o desse v&#237;rus no Brasil e na Am&#233;rica do Sul &#40;continente&#41;&#46; Pesquisadores da Universidade Federal da Bahia &#40;UFBA&#41; reportaram a identifica&#231;&#227;o ZikaV por meio de t&#233;cnica RT&#8208;PCR em oito de 25 amostras testadas &#40;Cama&#231;ari&#47;BA&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;45</span></a></p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O governo brasileiro deu in&#237;cio em outubro de 2015 &#224;s investiga&#231;&#245;es conjuntas com Pernambuco ap&#243;s a observa&#231;&#227;o do aumento do n&#250;mero de casos de microcefalia&#44; principalmente nesse estado&#44; e da confirma&#231;&#227;o da altera&#231;&#227;o do padr&#227;o de casos de microcefalia&#46; Em novembro lan&#231;ou a primeira Diretriz Nacional de Microcefalias&#44; ainda com o diagn&#243;stico de microcefalia quando o per&#237;metro cef&#225;lico &#40;PC&#41; era &#8804;33<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm&#46; Nesse mesmo m&#234;s&#44; ap&#243;s a detec&#231;&#227;o do ZikaV no l&#237;quido amni&#243;tico em gestantes na Para&#237;ba pela Fiocruz&#44; confirmou a rela&#231;&#227;o microcefalia com infec&#231;&#227;o pelo ZikaV&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0630"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a> Em dezembro do mesmo ano divulgou o Protocolo de Microcefalia &#8211; Vigil&#226;ncia &#8211; Vers&#227;o 1&#44; que alterou o diagn&#243;stico de microcefalia&#44; que passou a ser definida quando o PC era &#8804;32<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm&#44; e incluiu nesse protocolo tamb&#233;m gestantes com exantema&#44; aborto espont&#226;neo&#44; feto com microcefalia e natimorto&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0805"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a> Em 14 de dezembro divulgou o Protocolo de Microcefalia &#8211; Aten&#231;&#227;o &#224; Sa&#250;de&#46; Importante ressaltar que essa altera&#231;&#227;o do per&#237;metro cef&#225;lico para diagn&#243;stico de microcefalia pode influenciar na an&#225;lise dos dados&#46;</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Em janeiro de 2016 foi lan&#231;ada a Diretriz Nacional para Estimula&#231;&#227;o Precoce de Beb&#234;s com Microcefalia&#46; Nesse m&#234;s tamb&#233;m ocorreu a identifica&#231;&#227;o pelo CDC&#8208;EUA de quatro casos relacionados com o ZikaV&#46; O governo brasileiro fez ajustes nas defini&#231;&#245;es operacionais de casos&#58; A&#41; Defini&#231;&#245;es de casos para vigil&#226;ncia de microcefalia&#58; &#40;i&#41; Rec&#233;m&#8208;nascido com microcefalia&#44; &#40;ii&#41; Aborto espont&#226;neo sugestivo de infec&#231;&#227;o cong&#234;nita&#44; &#40;iii&#41; Natimorto com microcefalia e&#47;ou malforma&#231;&#245;es do SNC sugestivas de infec&#231;&#227;o cong&#234;nita&#44; &#40;iv&#41; Feto com microcefalia e&#47;ou altera&#231;&#245;es do sistema nervoso central&#44; sugestivos de infec&#231;&#227;o cong&#234;nita&#59; e B&#41; Defini&#231;&#245;es de casos para vigil&#226;ncia de infec&#231;&#227;o pelo v&#237;rus Zika durante a gesta&#231;&#227;o&#58; &#40;i&#41; Gestante com exantema agudo sugestivo de infec&#231;&#227;o pelo v&#237;rus Zika&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0630"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a></p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os casos suspeitos de microcefalias devem ser notificados imediatamente &#224;s autoridades sanit&#225;rias e registrados no formul&#225;rio de Registro de Eventos de Sa&#250;de P&#250;blica &#40;Resp&#8211;Microcefalias&#41;&#44; dispon&#237;vel no endere&#231;o eletr&#244;nico&#58; <a id="intr0005" class="elsevierStyleInterRef" href="http://www.resp.saude.gov.br/">www&#46;resp&#46;saude&#46;gov&#46;br</a>&#46; A notifica&#231;&#227;o do caso suspeito de microcefalia no Resp n&#227;o exclui a necessidade de se notificar o mesmo caso no Sistema de Informa&#231;&#245;es sobre Nascidos Vivos &#40;Sinasc&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0635"><span class="elsevierStyleSup">47&#44;48</span></a></p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ap&#243;s o estabelecimento da rela&#231;&#227;o ZikaV com microcefalia&#44; &#233; necess&#225;rio que os cuidados e as medidas de preven&#231;&#227;o sejam feitos e intensificados&#44; por&#233;m &#233; fundamental explicar&#44; acalmar e fazer uma an&#225;lise dos n&#250;meros atuais sobre os casos&#46;</p><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O Minist&#233;rio da Sa&#250;de divulgou em 20 de janeiro de 2016 um informe epidemiol&#243;gico com algumas altera&#231;&#245;es relevantes e interessantes&#44; como a troca do nome do Protocolo de Vigil&#226;ncia e Resposta &#224; Ocorr&#234;ncia de Microcefalia Relacionada a Infec&#231;&#227;o pelo V&#237;rus Zika para Protocolo de Vigil&#226;ncia e Resposta &#224; Ocorr&#234;ncia de Microcefalia&#44; independentemente da causa&#46; Esse mesmo informe descreve&#44; de modo separado&#44; os 224 casos de microcefalia confirmados com exame de imagem com altera&#231;&#227;o t&#237;pica dos seis casos com amostra positiva para ZikaV&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0645"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a></p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Outro informe epidemiol&#243;gico em 2 de fevereiro de 2016 foi divulgado com um acumulado &#40;2015&#8208;2016&#41; de 4&#46;783 casos notificados de microcefalias e&#47;ou outras altera&#231;&#245;es do SNC&#44; incluindo poss&#237;veis casos relacionados ao ZikaV e a outras infec&#231;&#245;es&#46; Importante salientar que <span class="elsevierStyleBold">n&#227;o temos</span> quase 5&#46;000 casos de microcefalia relacionados ao ZikaV&#44; como muitas pacientes e tamb&#233;m alguns profissionais de sa&#250;de possam imaginar&#46; Na realidade&#44; temos essa notifica&#231;&#227;o de casos suspeitos&#44; o n&#250;mero de casos ainda em investiga&#231;&#227;o soma 3&#46;670&#44; enquanto que o n&#250;mero de casos j&#225; conclu&#237;dos &#233; em torno de 1&#46;113&#46; Desses casos conclu&#237;dos&#44; 709 &#40;63&#37;&#41; j&#225; foram descartados para microcefalia relacionada &#224; infec&#231;&#227;o cong&#234;nita&#46; Os casos restantes&#44; 404 &#40;37&#37;&#41;&#44; foram considerados confirmados para microcefalia e&#47;ou outras altera&#231;&#245;es SNC&#44; por&#233;m a identifica&#231;&#227;o da presen&#231;a do ZikaV no l&#237;quido amni&#243;tico&#44; na placenta e em tecidos fetais ocorreu somente em 17 casos at&#233; o momento&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0645"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a></p><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Outro informe epidemiol&#243;gico em 12 de fevereiro de 2016 foi divulgado com um acumulado &#40;2015&#8208;2016&#41; de 5&#46;079 casos notificados de microcefalias e&#47;ou outras altera&#231;&#245;es do SNC&#44; incluindo poss&#237;veis casos relacionados ao ZikaV e a outras infec&#231;&#245;es&#46; Importante salientar que n&#227;o temos em torno 5&#46;000 casos de microcefalia relacionados ao ZikaV como muitas pacientes e tamb&#233;m alguns profissionais de sa&#250;de possam imaginar&#46; Na realidade temos essa notifica&#231;&#227;o de casos suspeitos&#44; sendo que o n&#250;mero de casos ainda em investiga&#231;&#227;o soma 3&#46;852 e o n&#250;mero de casos j&#225; conclu&#237;dos &#233; em torno de 1&#46;227&#46; Desses casos conclu&#237;dos&#44; 765 &#40;62&#37;&#41; j&#225; foram descartados para microcefalia relacionada &#224; infec&#231;&#227;o cong&#234;nita&#46; Os casos restantes&#44; 462&#40;38&#37;&#41;&#44; foram considerados confirmados para microcefalia e&#47;ou outras altera&#231;&#245;es no SNC&#44; por&#233;m a identifica&#231;&#227;o da presen&#231;a do ZikaV no LA&#44; na placenta e em tecidos fetais ocorreu em 41 casos at&#233; o momento&#46; Desde o in&#237;cio das investiga&#231;&#245;es&#44; os 462 casos confirmados foram registrados em 175 munic&#237;pios de 13 estados brasileiros&#46; A Regi&#227;o Nordeste concentra 98&#37; dos munic&#237;pios com casos confirmados&#44; Pernambuco com 167 casos&#44; seguido por Bahia &#40;101&#41;&#44; Rio Grande do Norte &#40;70&#41;&#44; Para&#237;ba &#40;54&#41;&#44; Piau&#237; &#40;29&#41;&#44; Alagoas &#40;21&#41;&#44; Cear&#225; &#40;11&#41;&#44; Esp&#237;rito Santo &#40;tr&#234;s&#41;&#44; Rio de Janeiro &#40;dois&#41;&#44; Par&#225; &#40;um&#41;&#44; Goi&#225;s &#40;um&#41;&#44; Mato Grosso do Sul &#40;um&#41; e Rio Grande do Sul &#40;um&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0650"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a></p><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A Brazilian Medical Genetics Society &#8211; Zika Embryopathy Task Force aponta quatro limita&#231;&#245;es no relat&#243;rio dos casos&#58; uma subnotifica&#231;&#227;o pr&#233;via dos casos reais de microcefalias no Brasil e que o pr&#243;prio protocolo de notifica&#231;&#227;o pode ter favorecido o aumento dos casos registrados&#46; Segundo&#58; casos leves de microcefalia talvez n&#227;o fossem notificados porque o per&#237;metro cef&#225;lico n&#227;o era rotineiramente medido&#46; Terceiro&#58; a infec&#231;&#227;o do ZikaV n&#227;o foi confirmada laboratorialmente nos neonatos e nas m&#227;es e que a hist&#243;ria de uma doen&#231;a exantem&#225;tica n&#227;o espec&#237;fica durante a gravidez &#233; subjetiva&#44; pode levar a um vi&#233;s de mem&#243;ria e resulta numa classifica&#231;&#227;o errada da potencial exposi&#231;&#227;o pelo ZikaV&#46; Quarto&#58; o relat&#243;rio dos casos n&#227;o comenta sobre outros achados comuns em infec&#231;&#245;es intrauterinas&#44; como hepatoesplenomegalia&#44; exantema e coriorretinite&#44; ou em algumas caracter&#237;sticas que t&#234;m sido relatadas em casos de presum&#237;vel Zika&#44; incluindo perda de audi&#231;&#227;o&#44; m&#225;culas p&#225;lidas e dificuldade de degluti&#231;&#227;o&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a></p><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Essa an&#225;lise dos n&#250;meros n&#227;o deve servir para relaxar com as medidas preventivas&#44; pelo contr&#225;rio&#44; seria muito interessante orientar as gestantes a adotarem medidas que possam reduzir a presen&#231;a do mosquito <span class="elsevierStyleItalic">Aedes aegypti</span>&#44; como a elimina&#231;&#227;o de criadouros&#44; proteger&#8208;se da exposi&#231;&#227;o de mosquitos&#44; manter as portas e janelas fechadas ou teladas&#44; usar cal&#231;a e camisa de manga comprida e repelentes permitidos na gesta&#231;&#227;o&#46;</p><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Orienta&#231;&#245;es multidisciplinares&#44; como&#44; por exemplo&#44; numa revis&#227;o de rotina de uma crian&#231;a no pediatra&#44; podem ser uma oportunidade para que essa mulher receba a orienta&#231;&#227;o de que ela procure planejar sua pr&#243;xima gesta&#231;&#227;o e que procure se consultar com o ginecologista antes de parar de usar seu m&#233;todo contraceptivo&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Quadro cl&#237;nico das infec&#231;&#245;es por ZikaV e diagn&#243;stico diferencial com dengue e chikungunya</span><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os v&#237;rus da dengue e da chikungunya apresentam sinais e sintomas cl&#237;nicos semelhantes&#44; principalmente nos est&#225;gios iniciais das doen&#231;as&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0655"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a> Isso tamb&#233;m acontece com o ZikaV&#46; Por essa raz&#227;o &#233; fundamental a diferencia&#231;&#227;o dessas tr&#234;s patologias&#46;</p><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Zika</span><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cerca de 80&#37; das pessoas infectadas s&#227;o assintom&#225;ticas&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0660"><span class="elsevierStyleSup">52&#44;53</span></a> Quando presentes&#44; os sintomas podem durar de poucos dias at&#233; uma semana&#46; Os sintomas s&#227;o geralmente brandos&#44; &#233; caracter&#237;stico o in&#237;cio s&#250;bito de quadro febril&#44; artralgia&#44; rash maculopapular ou conjuntivite n&#227;o purulenta&#46; Conforme dados de surtos anteriores&#44; formas graves s&#227;o raras&#44; raz&#227;o pela qual &#233; incomum ocorrerem hospitaliza&#231;&#245;es e &#243;bitos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0665"><span class="elsevierStyleSup">53&#44;54</span></a> Conforme o CDC &#40;Center for Disease Control and Prevention&#41;&#44; deve&#8208;se suspeitar do diagn&#243;stico de Zika quando dois ou mais sintomas &#40;incluindo febre&#44; rash&#44; artralgia ou conjuntivite&#41; est&#227;o presentes durante ou no per&#237;odo de at&#233; duas semanas de estada em &#225;rea end&#234;mica pelo v&#237;rus&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0675"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a></p><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Durante o surto de Zika ocorrido na Micron&#233;sia em 2007&#44; os sintomas mais frequentes foram rash cut&#226;neo&#44; febre&#44; artralgia e conjuntivite&#59; cefaleia&#44; mialgia&#44; dor retro&#8208;orbit&#225;ria&#44; edema e v&#244;mitos foram menos comuns&#46; Dos 49 casos confirmados&#44; n&#227;o foram relatadas hospitaliza&#231;&#245;es&#44; manifesta&#231;&#245;es hemorr&#225;gicas ou &#243;bitos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0665"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a></p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Dengue</span><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Deve&#8208;se suspeitar de dengue em todo paciente que reside em &#225;reas end&#234;micas ou que viajou nas &#250;ltimas duas semanas para essas regi&#245;es&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0680"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a> O diagn&#243;stico deve ser considerado em pacientes que apresentam febre &#40;in&#237;cio abrupto&#44; com pico de 39&#176;&#8208;40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C&#41;&#44; rubor de pele difuso&#44; leucopenia e trombocitopenia&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0685"><span class="elsevierStyleSup">57&#44;58</span></a> Os sintomas duram por 5&#8208;7 dias&#46; Cefaleia&#44; artralgia&#44; dores nas costas&#44; mialgia&#44; dores &#243;sseas e sintomas gastrointestinais &#40;anorexia&#44; v&#244;mitos e desconforto&#41; s&#227;o comuns&#46; Dor retro&#8208;orbit&#225;ria&#44; com pequena press&#227;o no globo ocular&#44; tamb&#233;m &#233; usual&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0680"><span class="elsevierStyleSup">56&#44;57</span></a> Sinais sugestivos de hemorragia incluem pet&#233;quias&#44; p&#250;rpura&#44; epistaxe&#44; sangramento vaginal e gengival&#44; melena e hemat&#234;mese&#46; Nessa situa&#231;&#227;o&#44; deve&#8208;se ficar alerta para dengue hemorr&#225;gica&#44; a qual pode causar um colapso circulat&#243;rio e consequente choque&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0680"><span class="elsevierStyleSup">56&#44;57</span></a></p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">Chikungunya</span><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ao contr&#225;rio da dengue e da Zika&#44; a maioria das pessoas infectadas pelo v&#237;rus chikungunya s&#227;o sintom&#225;ticas&#44; menos de 15&#37; s&#227;o assintom&#225;ticos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0695"><span class="elsevierStyleSup">59&#44;60</span></a> O tempo de viremia &#233; geralmente de uma semana&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0705"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a> A febre &#233; de in&#237;cio r&#225;pido&#44; com altas temperaturas &#40;geralmente superiores a 39<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C&#41;&#44; acompanhada de mialgia&#44; astenia&#44; cefaleia&#44; artralgia e rash&#46; Logo ap&#243;s o in&#237;cio do quadro febril&#44; surgem as queixas de mialgia e artralgias severas&#44; a ponto de dificultar a deambula&#231;&#227;o do paciente&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0710"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a> Rash ocorre de 20 a 80&#37; dos casos&#44; com apresenta&#231;&#227;o maculopapular e localizado geralmente no tronco&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0715"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a> Sintomas menos comuns e n&#227;o espec&#237;ficos incluem prurido&#44; linfadenopatia e altera&#231;&#245;es digestivas&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0715"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a> Pacientes que requerem hospitaliza&#231;&#227;o geralmente s&#227;o mais velhos e portadores de patologias coexistentes &#40;cardiol&#243;gica&#44; respirat&#243;ria&#44; neurol&#243;gica&#44; diabetes&#41;&#46; Outro grupo com importante risco para infec&#231;&#227;o severa s&#227;o os neonatos &#40;principalmente com m&#227;es portadoras do v&#237;rus na gesta&#231;&#227;o e exposi&#231;&#227;o durante o nascimento&#41; e crian&#231;as jovens&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0720"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a></p></span></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0125">Diagn&#243;stico laboratorial</span><p id="par0260" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O diagn&#243;stico laboratorial das infec&#231;&#245;es pelo ZikaV baseia&#8208;se principalmente em testes de biologia molecular e sorol&#243;gicos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0725"><span class="elsevierStyleSup">65&#44;66</span></a> A amplifica&#231;&#227;o do RNA viral atrav&#233;s da <span class="elsevierStyleItalic">reverse transcription&#8208;polymerase chain reaction</span> &#40;RT&#8208;PCR&#41; pode ser feita em diversos materiais biol&#243;gicos&#44; como soro&#44; l&#237;quor&#44; l&#237;quido amni&#243;tico&#44; saliva e urina&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;10&#44;67</span></a> Nos pacientes com suspeita de infec&#231;&#227;o por transmiss&#227;o horizontal&#44; sua positividade est&#225; associada com a fase aguda da infec&#231;&#227;o entre tr&#234;s e sete dias ap&#243;s o in&#237;cio dos sintomas&#44; quando ocorre viremia geralmente em baixos n&#237;veis&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;65</span></a></p><p id="par0265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Quando dispon&#237;veis&#44; s&#227;o os testes de escolha para diagn&#243;stico ap&#243;s a fase aguda&#46; A interpreta&#231;&#227;o dos testes sorol&#243;gicos para ZikaV&#44; como Elisa IgM e IgG ou <span class="elsevierStyleItalic">plaque&#8208;reduction neutralization test</span> &#40;PRNT&#41;&#44; deve ser feita com cuidado&#44; visto que esses apresentam reatividade cruzada para outras arboviroses&#44; especialmente em pacientes previamente infectados com outros flaviv&#237;rus&#44; como a dengue&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0725"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a> Idealmente deve ser concomitantemente feita sorologia para dengue e ap&#243;s duas semanas novamente&#44; para compara&#231;&#227;o de t&#237;tulos&#44; &#233; considerada confirmat&#243;ria a positividade em t&#237;tulos de anticorpos neutralizantes quatro vezes superiores &#224; dengue&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0665"><span class="elsevierStyleSup">53&#44;67</span></a></p><p id="par0270" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nos casos suspeitos&#44; como ainda n&#227;o h&#225; ainda completo conhecimento da acur&#225;cia de diversos testes no diagn&#243;stico da infec&#231;&#227;o cong&#234;nita&#44; se dispon&#237;vel deve&#8208;se fazer RT&#8208;PCR&#44; idealmente nos primeiros dois dias&#44; em sangue do cord&#227;o&#44; no l&#237;quor e na placenta&#44; associado a dosagens de anticorpos no l&#237;quor e no soro&#46; O exame imuno&#8208;histoqu&#237;mico para ZikaV na placenta e no cord&#227;o umbilical tamb&#233;m deve ser feito quando poss&#237;vel&#46; A detec&#231;&#227;o do ZikaV em qualquer dos materiais acima por RT&#8208;PCR ou imuno&#8208;histoqu&#237;mica &#233; diagn&#243;stico de infec&#231;&#227;o cong&#234;nita&#46; A sorologia reagente ser&#225; confirmat&#243;ria caso em t&#237;tulos superiores &#224; sorologia da dengue&#44; conforme descrito acima&#46; Em caso de &#243;bito fetal&#44; o diagn&#243;stico consiste na feitura de RT&#8208;PCR e imuno&#8208;histoqu&#237;mica nos tecidos fetais&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0735"><span class="elsevierStyleSup">67</span></a></p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0130">Neuroimagem e ZikaV</span><p id="par0275" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Conforme as diretrizes da Academia Americana de Neurologia sobre microcefalia&#44; os estudos de neuroimagem s&#227;o &#250;teis na identifica&#231;&#227;o de les&#245;es estruturais na avalia&#231;&#227;o da crian&#231;a com microcefalia&#44; auxiliam na investiga&#231;&#227;o de etiologias gen&#233;ticas&#44; adquiridas ou ambientais&#44; a resson&#226;ncia magn&#233;tica &#233; o m&#233;todo mais acurado para identifica&#231;&#227;o de padr&#245;es espec&#237;ficos que podem auxiliar o diagn&#243;stico&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a></p><p id="par0280" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Com rela&#231;&#227;o &#224;s infec&#231;&#245;es cong&#234;nitas&#44; o mecanismo da infec&#231;&#227;o e o dano cerebral dependem do agente etiol&#243;gico envolvido&#44; determina manifesta&#231;&#245;es neurorradiol&#243;gicas e patol&#243;gicas com padr&#245;es distintos&#46; Os agentes virais&#44; por exemplo&#44; tendem a produzir uma necrose seletiva de tipos espec&#237;ficos de c&#233;lulas&#44; enquanto que as bact&#233;rias e os fungos s&#227;o menos seletivos&#46; Al&#233;m disso&#44; diferentes padr&#245;es de calcifica&#231;&#245;es visualizadas nos exames de imagem e nos estudos anatomopatol&#243;gicos s&#227;o t&#237;picos das infe&#231;&#245;es Storch &#40;s&#237;filis&#44; toxoplasmose&#44; rub&#233;ola&#44; CMV&#44; v&#237;rus da imunodefici&#234;ncia humana &#91;HIV&#93; e herpes simplex&#41;&#44; o momento do insulto durante a vida fetal est&#225; relacionado a efeitos teratog&#234;nicos ou encefalocl&#225;sticos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0740"><span class="elsevierStyleSup">68</span></a></p><p id="par0285" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A investiga&#231;&#227;o por imagem de uma poss&#237;vel infe&#231;&#227;o intrauterina pelo ZikaV tem como objetivo principal a detec&#231;&#227;o de complica&#231;&#245;es neurol&#243;gicas relacionadas &#224; infec&#231;&#227;o transplacent&#225;ria&#44; tais como a microcefalia&#44; calcifica&#231;&#245;es cerebrais&#44; dist&#250;rbios da migra&#231;&#227;o neuronal&#44; perda de tecido encef&#225;lico e dilata&#231;&#227;o do sistema ventricular&#46; A extens&#227;o e a gravidade das altera&#231;&#245;es intracranianas tem rela&#231;&#227;o direta com per&#237;odo gestacional em que o feto foi infectado pelo v&#237;rus&#44; s&#227;o mais severas e extensas durante o primeiro trimestre de gesta&#231;&#227;o e mais brandas no terceiro trimestre&#46; A avalia&#231;&#227;o por imagem do feto ou do rec&#233;m&#8208;nascido tem sido indicada nos casos de infec&#231;&#227;o materna confirmada ou inconclusiva pelo ZikaV&#44; bem como mediante provas laboratoriais ou quadro cl&#237;nico compat&#237;veis&#46;</p><p id="par0290" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Durante o per&#237;odo pr&#233;&#8208;natal&#44; a ultrassonografia obst&#233;trica &#233; o exame de escolha&#44; &#233; indicada para investiga&#231;&#227;o de poss&#237;veis anormalidades estruturais do sistema nervoso central e para o monitoramento do crescimento fetal e cerebral a cada tr&#234;s a quatro semanas&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0745"><span class="elsevierStyleSup">69</span></a> No per&#237;odo p&#243;s&#8208;natal&#44; a ultrassonografia transfontanelar &#233; o m&#233;todo de investiga&#231;&#227;o inicial para o rec&#233;m&#8208;nascido com per&#237;metro cef&#225;lico igual ou inferior a 32 cm&#46; A presen&#231;a de qualquer anormalidade detectada pelo ultrassom transfontanelar deve ser investigada com exames mais detalhados e de maior acur&#225;cia diagn&#243;stica&#44; tais como a tomografia computadorizada ou a resson&#226;ncia magn&#233;tica&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0735"><span class="elsevierStyleSup">67</span></a></p><p id="par0295" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As anormalidades encef&#225;licas decorrentes da infec&#231;&#227;o intrauterina pelo v&#237;rus Zika t&#234;m sido descritas principalmente por meio da tomografia computadorizada no per&#237;odo p&#243;s&#8208;natal&#46; Os principais achados por imagem t&#234;m origem em uma s&#233;rie de 35 casos de microcefalia&#44; nascidos de m&#227;es que tiveram contato com zonas end&#234;micas&#46; Dos 35 rec&#233;m&#8208;nascidos&#44; 27 foram submetidos &#224; tomografia computadorizada e posteriormente reportados ao Centro de Controle e Preven&#231;&#227;o de Doen&#231;as &#40;CDC&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> Os achados de imagem dessa coorte consistem em calcifica&#231;&#245;es cerebrais&#44; predominantemente periventriculares&#44; por&#233;m tamb&#233;m no par&#234;nquima cerebral&#44; nos t&#225;lamos e n&#250;cleos da base&#46; Tamb&#233;m foram detectadas anomalias de migra&#231;&#227;o neuronal&#44; tais como lisencefalia&#44; paquigiria e polimicrogiria&#44; presentes em at&#233; um ter&#231;o dos casos&#46; Ventriculomegalia secund&#225;ria a atrofia cortical&#47;subcortical tamb&#233;m foi frequentemente encontrada&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> Existem tamb&#233;m relatos de casos com o uso de outros m&#233;todos de imagem&#44; como a ultrassonografia obst&#233;trica para investiga&#231;&#227;o intrauterina de gestantes com hist&#243;ria de infec&#231;&#227;o pelo Zika&#44; que evidenciaram calcifica&#231;&#245;es cerebrais grosseiras&#44; anormalidades no vermis cerebelar e disgenesia do corpo caloso&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0750"><span class="elsevierStyleSup">70</span></a></p><p id="par0300" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recentemente&#44; um relato de caso de um feto comprovadamente infectado pelo v&#237;rus Zika&#44; submetido a necropsia e estudo neuropatol&#243;gico&#44; evidenciou microcefalia&#44; calcifica&#231;&#245;es predominantemente corticais e subcorticais&#44; simplifica&#231;&#227;o dos giros cerebrais&#44; dist&#250;rbios da migra&#231;&#227;o neuronal&#44; perda de tecido cerebral e dilata&#231;&#227;o assim&#233;trica dos ventr&#237;culos&#46; Apesar de este estudo n&#227;o ter contemplado exames de neuroimagem mais avan&#231;ados&#44; os achados ultrassonogr&#225;ficos descritos certamente poderiam ser mais bem identificados e ilustrados por meio de exames de tomografia computadorizada ou resson&#226;ncia magn&#233;tica fetal ou p&#243;s&#8208;natal&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0755"><span class="elsevierStyleSup">71</span></a></p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0135">Estrat&#233;gias para estudo da rela&#231;&#227;o entre ZikaV e microcefalia</span><p id="par0305" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O entendimento global do neurodesenvolvimento normal&#44; e de suas poss&#237;veis altera&#231;&#245;es&#44; depende do conhecimento amplo da forma&#231;&#227;o do c&#233;rebro&#44; do padr&#227;o das conex&#245;es entre os neur&#244;nios e entre as regi&#245;es cerebrais&#44; bem como das comunica&#231;&#245;es sin&#225;pticas que constituem essas devidas conex&#245;es&#46; As novas metodologias de modelos celulares e organoides permitem simular <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> os processos envolvidos na neurog&#234;nese embrion&#225;ria&#44; as poss&#237;veis altera&#231;&#245;es ou interven&#231;&#245;es que possam estar relacionadas com o desenvolvimento anormal do c&#233;rebro&#46; Podem&#8208;se agora elucidar quest&#245;es relacionadas &#224;s principais lacunas da forma&#231;&#227;o do c&#233;rebro e gerar resultados &#250;nicos sobre a neurog&#234;nese embrion&#225;ria e todos os processos envolvidos durante a forma&#231;&#227;o cortical&#44; bem como o entendimento completo da a&#231;&#227;o de agentes potencialmente causadores de altera&#231;&#245;es no neurodesenvolvimento embrion&#225;rio&#46;</p><p id="par0310" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Neur&#244;nios e&#47;ou c&#233;lulas gliais humanas n&#227;o est&#227;o prontamente dispon&#237;veis para a pesquisa experimental&#46; Estudos de patologias associadas ao sistema nervoso central t&#234;m sido tradicionalmente limitados a modelos animais ou linhagens celulares de menor relev&#226;ncia para o entendimento da fisiopatologia neuronal&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0760"><span class="elsevierStyleSup">72&#8211;74</span></a> A import&#226;ncia do uso de c&#233;lulas humanas&#44; com proximidade da doen&#231;a a ser investigada&#44; fica evidente pelo n&#250;mero de drogas que apresentam efic&#225;cia e seguran&#231;a quando testadas em modelos animais&#44; por&#233;m subsequentemente falham em ensaios cl&#237;nicos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0770"><span class="elsevierStyleSup">74</span></a> Assim&#44; faz&#8208;se necess&#225;rio o uso de novos modelos que fielmente representem as doen&#231;as humanas reais e suas peculiaridades fisiol&#243;gicas&#44; para melhorar a taxa de sucesso das novas descobertas&#44; principalmente relacionadas ao neurodesenvolvimento&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0765"><span class="elsevierStyleSup">73</span></a></p><p id="par0315" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Atualmente&#44; temos &#224; disposi&#231;&#227;o a tecnologia de gerar os chamados modelos celulares&#44; por meio da reprograma&#231;&#227;o de c&#233;lulas som&#225;ticas em n&#237;vel embrion&#225;rio&#44; ou at&#233; mesmo produzir minic&#233;rebros a partir dessas c&#233;lulas reprogramadas&#46; Esses modelos apresentam alta relev&#226;ncia para o estudo de doen&#231;as em humanos&#44; fornecem excelentes condi&#231;&#245;es para o entendimento de mecanismos e constituem uma ex&#237;mia ferramenta para experimentos de alto rendimento&#44; permitem at&#233; a constru&#231;&#227;o de plataformas para a triagem de novos medicamentos em diversas doen&#231;as&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0760"><span class="elsevierStyleSup">72</span></a></p><p id="par0320" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As c&#233;lulas obtidas por meio da reprograma&#231;&#227;o celular s&#227;o chamadas de c&#233;lulas&#8208;tronco pluripotentes induzidas &#40;iPS&#44; do ingl&#234;s Induced Pluripotent Stem Cells&#41; e s&#227;o muito similares &#224;s c&#233;lulas&#8208;tronco embrion&#225;rias&#44; apresentam as mesmas caracter&#237;sticas de autorrenova&#231;&#227;o e potencial de diferencia&#231;&#227;o em linhagens dos tr&#234;s folhetos embrion&#225;rios&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0775"><span class="elsevierStyleSup">75&#44;76</span></a> A aplica&#231;&#227;o da tecnologia da gera&#231;&#227;o de c&#233;lulas iPS est&#225; baseada em duas grandes &#225;reas de atua&#231;&#227;o&#44; a gera&#231;&#227;o de c&#233;lulas espec&#237;ficas para o uso em medicina regenerativa e&#47;ou a modelagem de doen&#231;as e a triagem de novos f&#225;rmacos&#46; C&#233;lulas iPS podem ser geradas de pacientes portadores de uma determinada doen&#231;a ou ent&#227;o de indiv&#237;duos saud&#225;veis e posteriormente diferenciadas para o c&#233;lulas adultas&#46; Com base nas doen&#231;as em que o fen&#243;tipo &#233; expresso nas c&#233;lulas adultas&#44; pode&#8208;se fazer a edi&#231;&#227;o e corre&#231;&#227;o no genoma dessas c&#233;lulas&#44; rastrear compostos capazes de corrigir a patologia celular ou avaliar a poss&#237;vel toxicidade de algumas drogas&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0765"><span class="elsevierStyleSup">73</span></a> A partir de uma c&#233;lula iPS&#44; podem ser obtidos <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> pequenos organoides com uma organiza&#231;&#227;o em miniatura muito semelhante &#224; do c&#233;rebro humano&#44; chamados de minic&#233;rebros&#44; habilitados a recapitular um n&#250;mero surpreendente de caracter&#237;sticas do desenvolvimento do c&#233;rebro&#46;</p><p id="par0325" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As infec&#231;&#245;es virais capazes de promover altera&#231;&#245;es no neurodesenvolvimento podem ser investigadas por meio da exposi&#231;&#227;o de c&#233;lulas iPS humanas aos v&#237;rus&#44; permitem um estudo detalhado das diferentes etapas da progress&#227;o da infec&#231;&#227;o viral&#44; bem como as consequ&#234;ncias dessa exposi&#231;&#227;o durante o desenvolvimento embrion&#225;rio do c&#233;rebro&#46; D&#8217;Aiuto et al&#46;&#44; em 2014&#44; apresentaram um estudo sobre a susceptibilidade de c&#233;lulas iPS humanas ao citomegalov&#237;rus e a atua&#231;&#227;o desse durante a forma&#231;&#227;o de um neur&#244;nio adulto&#46; O estudo indicou importantes diferen&#231;as nas altera&#231;&#245;es causadas pelo citomegalov&#237;rus em c&#233;lulas embrion&#225;rias&#44; c&#233;lulas precursoras neurais e neur&#244;nios adultos&#46; Isso sugere que a exposi&#231;&#227;o ao citomegalov&#237;rus no per&#237;odo embrion&#225;rio &#233; determinante para o desenvolvimento da malforma&#231;&#227;o cerebral ocasionada pelo v&#237;rus&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1780"><span class="elsevierStyleSup">77</span></a></p><p id="par0330" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Em casos de microcefalia causados por muta&#231;&#245;es gen&#233;ticas&#44; por exemplo&#44; minic&#233;rebros foram gerados a partir de c&#233;lulas &#40;iPS&#41; derivadas de fibroblastos de pele de um paciente com microcefalia&#46; Os minic&#233;rebros gerados assemelharam&#8208;se com o fen&#243;tipo de microcefalia&#44; s&#227;o muito menores em compara&#231;&#227;o com minic&#233;rebros gerados a partir de c&#233;lulas de pacientes controle&#44; permitem um estudo detalhado da neurog&#234;nese embrion&#225;ria&#44; principalmente da forma&#231;&#227;o cortical desses c&#233;rebros&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0790"><span class="elsevierStyleSup">78&#44;79</span></a></p></span></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0140">Discuss&#227;o</span><p id="par0335" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A associa&#231;&#227;o entre a doen&#231;a por ZikaV durante a gesta&#231;&#227;o e o desenvolvimento de microcefalia vem alarmando a popula&#231;&#227;o de forma global&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">5&#8211;8</span></a> A microcefalia &#233; um dist&#250;rbio da fase de prolifera&#231;&#227;o neuronal&#44; que ocorre de forma precoce na gesta&#231;&#227;o &#40;3&#176;&#8208;4&#176; m&#234;s&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a> e que&#44; em alguns casos descritos&#44; parece coincidir com os sintomas da infec&#231;&#227;o na m&#227;e&#46; Como os crit&#233;rios para defini&#231;&#227;o de microcefalia n&#227;o t&#234;m sido usados de forma padronizada&#44; e como havia claramente uma subnotifica&#231;&#227;o desses casos no Brasil&#44; &#233; dif&#237;cil estabelecer com certeza se ocorre um aumento real da incid&#234;ncia dessa patologia&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">22&#8211;26</span></a> Adicionalmente&#44; os exames de neuroimagem dispon&#237;veis mostram que outras malforma&#231;&#245;es do desenvolvimento cortical fetal tamb&#233;m est&#227;o presentes&#44; tais como dist&#250;rbios da migra&#231;&#227;o neuronal &#40;3&#8208;5&#176; m&#234;s de gesta&#231;&#227;o&#41; e calcifica&#231;&#245;es difusas &#40;morte neuronal&#41;&#46; Isso sugere ou uma longa dura&#231;&#227;o da patog&#234;nese do v&#237;rus no SNC ou uma suscetibilidade de mais fases do desenvolvimento cortical&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;12&#8211;14&#44;70</span></a></p><p id="par0340" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se considerarmos a ampla dispers&#227;o do <span class="elsevierStyleItalic">Aedes aegypti</span> no territ&#243;rio nacional e que os m&#233;todos adotados para controle da popula&#231;&#227;o do vetor tardam em mostrar resultado&#44; &#233; esperado que os casos de infec&#231;&#227;o pelo ZikaV continuem a aumentar&#44; tornem priorit&#225;rio e urgente conhecer mais a fundo tanto a patologia como o agente etiol&#243;gico&#46; Estudos recentes sugerem que altera&#231;&#245;es nos componente moleculares do ZikaV&#44; em especial da prote&#237;na E&#44; presente na superf&#237;cie do v&#237;rus&#44; poderiam estar correlacionadas com uma maior &#8220;agressividade&#8221; do ZikaV&#44; refor&#231;ariam seu neurotropismo e sua capacidade de causar doen&#231;a em humanos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0600"><span class="elsevierStyleSup">40&#44;42</span></a> A situa&#231;&#227;o exige abordagens m&#250;ltiplas e multidisciplinares para controle do vetor e da infec&#231;&#227;o pelo ZikaV e passa pelo esclarecimento da popula&#231;&#227;o&#46; O m&#233;dico pediatra bem informado &#233; uma figura central nesse processo&#46;</p><p id="par0345" class="elsevierStylePara elsevierViewall">&#201; fato que o ZikaV consegue vencer a barreira placent&#225;ria e atingir o l&#237;quido amni&#243;tico e os tecidos fetais&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a> Por&#233;m&#44; &#233; necess&#225;rio tranquilizar as gestantes&#44; pois n&#227;o &#233; poss&#237;vel afirmar que esse aumento nas notifica&#231;&#245;es de microcefalia seja exclusivamente relacionado ao v&#237;rus&#44; muitos casos inicialmente suspeitos j&#225; foram descartados&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a> Os casos com confirma&#231;&#227;o laboratorial s&#227;o poucos em rela&#231;&#227;o ao alto n&#250;mero de notifica&#231;&#245;es&#46; Independentemente disso&#44; as medidas de preven&#231;&#227;o continuam a ser necess&#225;rias e devem ser identificadas&#46;</p><p id="par0350" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A disponibilidade de testes para o diagn&#243;stico laboratorial da infec&#231;&#227;o por Zika&#44; tanto na fase aguda quanto posteriormente a essa&#44; ainda &#233; muito restrita&#46; A dificuldade na confirma&#231;&#227;o ou exclus&#227;o da infec&#231;&#227;o ainda prejudica o entendimento da hist&#243;ria natural da doen&#231;a e da rela&#231;&#227;o com a microcefalia e tamb&#233;m com a s&#237;ndrome de Guillain&#8208;Barr&#233;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0670"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a> Em virtude da grande preocupa&#231;&#227;o mundial em rela&#231;&#227;o ao potencial teratog&#234;nico da infec&#231;&#227;o por Zika&#44; haver&#225; maior esfor&#231;o para desenvolvimento de testes com custo acess&#237;vel e com maior acur&#225;cia&#44; como sorologias com menor risco de rea&#231;&#227;o cruzada&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0800"><span class="elsevierStyleSup">80</span></a></p><p id="par0355" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Concluindo&#44; existe claramente uma rela&#231;&#227;o temporal entre aumento da notifica&#231;&#227;o de casos de microcefalia e a epidemia de v&#237;rus Zika&#44; principalmente no Nordeste do Brasil&#46; Entretanto&#44; o desenvolvimento de t&#233;cnicas diagn&#243;sticas que confirmem uma rela&#231;&#227;o de causa e efeito&#44; os mecanismos da patog&#234;nese da infec&#231;&#227;o pelo Zika no sistema nervoso central e crit&#233;rios diagn&#243;sticos mais adequadamente definidos para a identifica&#231;&#227;o dos casos de microcefalia que devem ser submetidos a investiga&#231;&#227;o ainda s&#227;o necess&#225;rios&#46;</p></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0145">Conflitos de interesse</span><p id="par0360" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os autores declaram n&#227;o haver conflitos de interesse&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Marco do desenvolvimento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Descri&#231;&#227;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Per&#237;odo de ocorr&#234;ncia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Malforma&#231;&#245;es ou doen&#231;as resultantes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Neurula&#231;&#227;o prim&#225;ria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Forma&#231;&#227;o do tubo neural&#44; por&#231;&#227;o caudal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">3<span class="elsevierStyleSup">a</span>&#8208;4<span class="elsevierStyleSup">a</span> semana de gesta&#231;&#227;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Craniorasquise total<br>Anencefalia<br>Mieslosquise<br>Encefalocele<br>Meningomielocele<br>Malforma&#231;&#227;o de Arnold&#8208;Chiari&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Neurula&#231;&#227;o secund&#225;ria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Forma&#231;&#227;o do tubo neural parte sacra e c&#243;ccix da coluna vertebral&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">4<span class="elsevierStyleSup">a</span>&#8208;5<span class="elsevierStyleSup">a</span> semana de gesta&#231;&#227;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Estado disr&#225;fico oculto &#40;mielocistocele&#44; diastematomielia&#44; meningocele&#44; lipoma&#44; teratoma&#44; cisto dermoide&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Desenvolvimento do prosenc&#233;falo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Indu&#231;&#227;o ventral do tubo neural&#44; forma&#231;&#227;o da face e hemisf&#233;rios cerebrais&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2&#176;&#8208;3&#176; m&#234;s de gesta&#231;&#227;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Aprosencefalia<br>Atelencefalia<br>Holoprosencefalia<br>Agenesia de corpo caloso<br>Agenesia de septo pel&#250;cido<br>Displasia septo&#8208;&#243;ptica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Prolifera&#231;&#227;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Prolifera&#231;&#227;o neuronal&#44; das c&#233;lulas radiais gliais e da glia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">3&#176;&#8208;4&#176; m&#234;s de gesta&#231;&#227;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Microcefalia<br>Macrocefalia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Migra&#231;&#227;o neuronal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Deslocamento das c&#233;lulas neuronais da matriz germinativa at&#233; a c&#243;rtex cerebral&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">3&#176;&#8208;5&#176; m&#234;s de gesta&#231;&#227;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Lisencefalia<br>Esquizencefalia<br>Paquigiria<br>Polomicrogiria<br>Heterotopia neuronal<br>Displasias focais&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Organiza&#231;&#227;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Diferencia&#231;&#227;o dos neur&#244;nios &#40;alinhamento&#44; forma&#231;&#227;o das camadas corticais&#41;&#44; desenvolvimento das sinapses &#40;ramifica&#231;&#245;es dendr&#237;ticas e axonais&#41;&#44; apoptose&#44; prolifera&#231;&#227;o e diferencia&#231;&#227;o da glia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">5&#176; m&#234;s e p&#243;s&#8208;natal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Retardo mental idiop&#225;tico<br>S&#46; Down<br>S&#46; X&#8208;Fr&#225;gil<br>S&#46; Angelman<br>Autismo<br>Dist&#250;rbios potenciais associados a prematuridade e desnutri&#231;&#227;o<br>Insultos Peri e p&#243;s&#8208;natais&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Mieliniza&#231;&#227;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Aquisi&#231;&#227;o da bainha de mielina que vai cobrir os ax&#244;nios&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Nascimento e p&#243;s&#8208;natal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Hipoplasia de subst&#226;ncia branca<br>Desnutri&#231;&#227;o<br>Prematuridade<br>Acidemias org&#226;nicas e aminoacidopatias&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Artigo de revisão
Microcephaly and Zika virus: a clinical and epidemiological analysis of the current outbreak in Brazil
Microcefalia e vírus Zika: um olhar clínico e epidemiológico do surto em vigência no Brasil
Magda Lahorgue Nunesa,b,
Autor para correspondência
nunes@pucrs.br

Autor para correspondência.
, Celia Regina Carlinib,c, Daniel Marinowicb,c, Felipe Kalil Netob,d, Humberto Holmer Fioria,b, Marcelo Comerlato Scottab,e, Pedro Luis Ávila Zanellaa,b, Ricardo Bernardi Soderb,f, Jaderson Costa da Costaa,b
a Faculdade de Medicina, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul (PUC‐RS), Porto Alegre, RS, Brasil
b Zika‐Team, Instituto do Cérebro do Rio Grande do Sul (Inscer), Porto Alegre, RS, Brasil
c Instituto do Cérebro do Rio Grande do Sul (Inscer), Porto Alegre, RS, Brasil
d Programa de Pós‐Graduação em Pediatria e Saúde da Criança, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul (PUC‐RS), Porto Alegre, RS, Brasil
e Departamento de Pediatria, Faculdade de Medicina, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul (PUC‐RS), Porto Alegre, RS, Brasil
f Departamento de Métodos Diagnósticos, Faculdade de Medicina, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul (PUC‐RS), Porto Alegre, RS, Brasil
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est&#225; em per&#237;odo de franca dissemina&#231;&#227;o em fun&#231;&#227;o das temperaturas elevadas do ver&#227;o no hemisf&#233;rio sul&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">2&#8211;4</span></a></p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Uma poss&#237;vel rela&#231;&#227;o entre infec&#231;&#227;o intrauterina pelo ZikaV e microcefalia precoce foi inicialmente proposta&#44; baseada na observa&#231;&#227;o de m&#233;dicos do Nordeste do Brasil&#44; que detectaram um s&#250;bito aumento na incid&#234;ncia de nascimentos de crian&#231;as microcef&#225;licas&#44; ap&#243;s a identifica&#231;&#227;o da entrada do v&#237;rus no Brasil&#46; Entretanto&#44; essa rela&#231;&#227;o de causa e efeito ainda necessita ser comprovada&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;6</span></a> O fato &#233; que a entrada do ZikaV no sistema nervoso central &#40;SNC&#41;&#44; que quebrando a prote&#231;&#227;o da barreira hematoencef&#225;lica&#44; j&#225; foi previamente demonstrada em experimentos com animais&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;8</span></a></p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A recente descoberta de outras formas de transmiss&#227;o do v&#237;rus&#44; al&#233;m da picada do inseto contaminado&#44; atrav&#233;s de contato sexual ou por secre&#231;&#245;es &#40;saliva&#44; urina&#41;&#44; e a aus&#234;ncia de vacinas ou tratamento espec&#237;fico t&#234;m alarmado a popula&#231;&#227;o&#46; Adicionalmente&#44; a falta de marcadores biol&#243;gicos de maior dura&#231;&#227;o&#44; que possibilitem a confirma&#231;&#227;o diagn&#243;stica&#44; elevam de forma geom&#233;trica o n&#250;mero de casos suspeitos e consequentemente o registro de casos falso&#8208;positivos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">9&#8211;11</span></a></p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O pediatra &#233; um dos profissionais que est&#227;o muito expostos &#224; demanda de conhecimento dessa nova doen&#231;a&#44; pois &#233; quem atende o neonato e inicia a investiga&#231;&#227;o do quadro de microcefalia&#46; Como a literatura cient&#237;fica &#233; ainda escassa e novas descobertas e informa&#231;&#245;es t&#234;m ocorrido rapidamente e com ampla divulga&#231;&#227;o da m&#237;dia&#44; este artigo teve como objetivo reunir um grupo multidisciplinar de especialistas em &#225;reas afins que se prop&#244;s a revisar criticamente evid&#234;ncias cient&#237;ficas&#44; protocolos de diagn&#243;stico&#44; diagn&#243;stico diferencial e perspectivas de investiga&#231;&#227;o que possibilitem confirmar a rela&#231;&#227;o entre o ZikaV e a microcefalia&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Metodologia</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Artigo de revis&#227;o n&#227;o sistem&#225;tica feita por painel de especialistas&#46; Este artigo foi dividido em t&#243;picos considerados significativos para um melhor entendimento do surto de ZikaV no Brasil&#44; tais como as dificuldades diagn&#243;sticas dessa infec&#231;&#227;o e o diagn&#243;stico diferencial com as demais infec&#231;&#245;es cujo vetor &#233; o mosquito <span class="elsevierStyleItalic">Aedes aegypti</span>&#44; as caracter&#237;sticas biol&#243;gicas do ZikaV&#44; as poss&#237;veis rela&#231;&#245;es entre a infec&#231;&#227;o por ZikaV e altera&#231;&#245;es do desenvolvimento do SNC&#44; os crit&#233;rios para determina&#231;&#227;o de microcefalia e o diagn&#243;stico diferencial etiol&#243;gico das microcefalias&#46; Adicionalmente discutimos poss&#237;veis modelos experimentais que auxiliariam no entendimento da fisiopatogenia das les&#245;es do SNC&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Resultados</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O uso da palavra&#8208;chave &#8220;Zika v&#237;rus&#8221; na base de dados do PubMed em fevereiro de 2016 retornou 151 publica&#231;&#245;es&#46; Esses textos foram revisados&#44; assim como todas as publica&#231;&#245;es e recomenda&#231;&#245;es do Minist&#233;rio da Sa&#250;de&#44; da Organiza&#231;&#227;o Mundial de Sa&#250;de e do Centro de Controle de Doen&#231;as &#40;CDC&#8208;USA&#41;&#46;</p><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Etapas do desenvolvimento intrauterino do sistema nervoso central &#40;SNC&#41; e dist&#250;rbios associados</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O desenvolvimento do SNC em humanos inicia na fase de gastrula&#231;&#227;o&#44; em torno do 14&#176; dia embrion&#225;rio&#44; quando ocorre um espessamento da membrana ectod&#233;rmica&#44; que dar&#225; origem &#224; placa neural&#46; A partir da&#237; dois grandes processos v&#227;o correr de forma sequencial&#44; a forma&#231;&#227;o do tubo neural e o desenvolvimento do prosenc&#233;falo&#46; Na <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabela 1</a> est&#227;o listados os marcos do desenvolvimento&#44; seu per&#237;odo de ocorr&#234;ncia e as malforma&#231;&#245;es decorrentes de problemas ocorridos nessas fases&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a></p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A fase de prolifera&#231;&#227;o &#233; bastante complexa e ampla&#44; inicia em torno do 2&#176;&#8208;4&#176; m&#234;s de gesta&#231;&#227;o com a prolifera&#231;&#227;o neuronal e a gera&#231;&#227;o das c&#233;lulas radiais gliais e se prolonga do 5&#176; m&#234;s at&#233; o fim do 1&#176; ano de vida&#44; quando ocorre a prolifera&#231;&#227;o glial&#46; O processo inicial &#233; caracterizado por c&#233;lulas tronco da matriz germinativa que se dividem de forma sim&#233;trica&#44; formam as unidades proliferativas neuronais&#8208;gliais&#44; que se distribuem na zona periventricular&#46; Ap&#243;s inicia&#8208;se uma divis&#227;o assim&#233;trica&#44; na qual cada c&#233;lula tronco d&#225; origem a outra c&#233;lula tronco e a uma c&#233;lula neuronal p&#243;s&#8208;mit&#243;tica&#46; Essa divis&#227;o assim&#233;trica determina o tamanho da unidade proliferativa&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a></p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os neur&#244;nios p&#243;s&#8208;mit&#243;ticos migram ao longo das glias radiais para formar as v&#225;rias camadas do c&#243;rtex cerebral&#46; Cerca de 1&#47;3 dos neur&#244;nios n&#227;o usa o arcabou&#231;o da glia radial e migra de forma tangencial na dire&#231;&#227;o cortical&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> Durante o processo de migra&#231;&#227;o&#44; neur&#244;nios passam atrav&#233;s de neur&#244;nios que j&#225; se encontram em posi&#231;&#227;o no c&#243;rtex&#44; levam a uma lamina&#231;&#227;o na qual os &#250;ltimos neur&#244;nios que chegam na zona cortical posicionam&#8208;se na superf&#237;cie mais externa do c&#243;rtex&#46; Essa organiza&#231;&#227;o final de seis camadas&#44; histologicamente distintas&#44; re&#250;ne uma extraordin&#225;ria diversidade de subtipos neuronais&#44; que servem como blocos para a forma&#231;&#227;o de um poderoso circuito neural&#46; Nos &#250;ltimos anos&#44; um enorme progresso tem sido feito para a compreens&#227;o dos eventos moleculares que controlam o desenvolvimento do c&#243;rtex cerebral&#44; bem como das patologias associadas a altera&#231;&#245;es nesse processo&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a></p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As altera&#231;&#245;es do desenvolvimento do c&#243;rtex cerebral apresentam&#8208;se como um grupo de malforma&#231;&#245;es distintas e com patog&#234;nese ainda n&#227;o bem definida&#46; Entre as malforma&#231;&#245;es corticais&#44; um subconjunto de patologias tem sido associado a altera&#231;&#245;es na migra&#231;&#227;o celular e &#224; neurodiferencia&#231;&#227;o&#44; entre essas as lisencefalias&#44; as polimicrogirias e as displasias corticais focais&#46; Alguns pesquisadores sugerem que al&#233;m das altera&#231;&#245;es na migra&#231;&#227;o celular e neurodiferencia&#231;&#227;o&#44; devem&#8208;se considerar outros fatores na patog&#234;nese das malforma&#231;&#245;es corticais&#44; tais como a prolifera&#231;&#227;o celular&#44; a morte celular&#44; o crescimento e o desenvolvimento intracortical p&#243;s&#8208;migra&#231;&#227;o celular e a forma&#231;&#227;o dos ax&#244;nios e dos dendritos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">16&#44;17</span></a></p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A maioria das patologias associadas &#224; altera&#231;&#227;o na migra&#231;&#227;o celular apresenta uma variedade de genes que podem estar associados ao fen&#243;tipo doente&#44; por&#233;m em alguns casos o aparecimento &#233; espor&#225;dico&#46; Destaca&#8208;se a alta epileptogenicidade do c&#243;rtex nesses casos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a></p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">V&#225;rios fatores ambientais j&#225; foram identificados como causadores de malforma&#231;&#245;es corticais&#46; A exposi&#231;&#227;o materna durante o per&#237;odo gestacional a agentes como etanol&#44; alguns &#225;cidos&#44; drogas anticonvulsivantes&#44; merc&#250;rio&#44; radia&#231;&#227;o e agentes virais&#44; entre outros&#44; pode resultar em dist&#250;rbios no desenvolvimento cortical do feto&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a></p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Diagn&#243;stico de microcefalia</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A associa&#231;&#227;o observada entre a infec&#231;&#227;o fetal pelo ZikaV e a ocorr&#234;ncia de microcefalia ao nascer tem elevado a import&#226;ncia de um diagn&#243;stico preciso de microcefalia&#46; &#201; necess&#225;rio identificar poss&#237;veis casos e&#44; ao mesmo tempo&#44; evitar uma investiga&#231;&#227;o custosa e um estado de alerta no sistema de sa&#250;de&#46; Na pr&#225;tica&#44; a medida do per&#237;metro cef&#225;lico ao nascer abaixo de dois desvios&#8208;padr&#227;o da m&#233;dia para a idade gestacional tem sido usada para o diagn&#243;stico cl&#237;nico de microcefalia&#46; Relatos sobre a preval&#234;ncia de microcefalia por meio desse crit&#233;rio foram de aproximadamente 0&#44;5&#37;&#44; o que &#233; bem abaixo do que seria esperado para dois desvios&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">19&#44;20</span></a> Isso&#44; provavelmente&#44; deve&#8208;se a uma distribui&#231;&#227;o n&#227;o normal da medida do per&#237;metro cef&#225;lico&#46; A microcefalia grave&#44; abaixo de tr&#234;s desvios&#8208;padr&#227;o da m&#233;dia&#44; ocorre em um a cada 1&#46;000 nascimentos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a></p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Apesar de ser um m&#233;todo simples e relativamente confi&#225;vel para diagn&#243;stico&#44; a simples medida do per&#237;metro cef&#225;lico pode n&#227;o refletir um c&#233;rebro anormalmente pequeno e n&#227;o oferece dados para evidenciar um formato anormal do cr&#226;nio&#46; Dessa forma&#44; &#233; de vital import&#226;ncia que a medida e sua interpreta&#231;&#227;o sejam corretas&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A medida do per&#237;metro cef&#225;lico &#233; feita com fita m&#233;trica flex&#237;vel e n&#227;o el&#225;stica&#46; Mede&#8208;se o di&#226;metro do cr&#226;nio em sua maior circunfer&#234;ncia&#44; com a fita em torno da cabe&#231;a&#44; posicionada na testa acima dos olhos&#44; passa acima das orelhas e pela por&#231;&#227;o mais proeminente da parte posterior do cr&#226;nio&#46; Em beb&#234;s n&#227;o prematuros&#44; esse per&#237;metro deve ser maior do que 32 cm &#40;pequena varia&#231;&#227;o pela idade gestacional e sexo&#41;&#46; O per&#237;metro cef&#225;lico aumenta quase linearmente at&#233; 37&#8208;38 semanas de gesta&#231;&#227;o&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a></p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A escolha da curva e os crit&#233;rios de defini&#231;&#227;o de microcefalia t&#234;m sido tema de ampla discuss&#227;o&#44; principalmente no que refere&#8208;se aos prematuros&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">22&#44;23</span></a> A Organiza&#231;&#227;o Pan&#8208;Americana de Sa&#250;de sugere o uso tanto da curva de Fenton como da curva do estudo InterGrowth&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0520"><span class="elsevierStyleSup">24&#8211;26</span></a> Entretanto&#44; a an&#225;lise feita por Victora et al&#46; mostra o quanto a escolha da curva pode impactar no n&#250;mero de casos suspeitos e aumentar de forma exponencial as crian&#231;as a serem investigadas e expostas &#224; radia&#231;&#227;o de tomografia computadorizada&#46; Esses autores sugerem que se deve priorizar instrumentos com maior especificidade&#44; como a curva InterGrowth&#44; em troca da sensibilidade&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a></p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tamb&#233;m &#233; importante uma an&#225;lise de proporcionalidade do per&#237;metro cef&#225;lico em rela&#231;&#227;o &#224;s outras medidas de crescimento do rec&#233;m&#8208;nascido&#44; como peso e comprimento&#44; pois isso tamb&#233;m &#233; importante na defini&#231;&#227;o da suspeita sobre a etiologia da microcefalia&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a></p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Apesar de ser uma medida objetiva&#44; um estudo que verificou a varia&#231;&#227;o entre diferentes observadores evidenciou diferen&#231;as de mais de 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm em 5&#37; delas&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a> Assim&#44; &#233; necess&#225;rio o treinamento do pessoal que executa a medida e quando essa for lim&#237;trofe ou anormal&#44; deve ser repetida&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Na presen&#231;a de formas anormais de cr&#226;nio por caracter&#237;sticas familiares&#44; gen&#233;ticas ou pelo moldamento decorrente do processo de nascimento&#44; a medida do per&#237;metro cef&#225;lico pode ser enganosa e n&#227;o refletir uma redu&#231;&#227;o do tecido cerebral&#46; Uma das sugest&#245;es para reduzir os diagn&#243;sticos err&#244;neos de microcefalia seria a repeti&#231;&#227;o das medidas ap&#243;s um ou mais dias do nascimento&#44; especialmente na presen&#231;a de cavalgamento de suturas ao nascer juntamente com medidas lim&#237;trofes&#46; O formato anormal deve direcionar a uma avalia&#231;&#227;o mais detalhada para presen&#231;a de cranioestenose e&#47;ou doen&#231;as gen&#233;ticas&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Diagn&#243;stico diferencial etiol&#243;gico das microcefalias</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">&#201; mais adequado falarmos em microcefalias&#44; por causa das variadas formas&#44; etiologias e express&#245;es cl&#237;nicas&#46; A patog&#234;nese da microcefalia &#233; heterog&#234;nea&#44; inclui de causas gen&#233;ticas a fatores ambientais que podem impactar no neurodesenvolvimento e&#44; assim&#44; influenciar o crescimento do c&#233;rebro&#46; Portanto&#44; qualquer fator que possa interferir com a prolifera&#231;&#227;o e&#47;ou diferencia&#231;&#227;o celular&#44; morte celular etc&#46; pode induzir a microcefalia&#46; Esses fatores podem afetar somente o desenvolvimento do c&#233;rebro ou comprometer outras partes do corpo e determinar dismorfismos &#40;microcefalias sindr&#244;micas&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">22&#44;28</span></a></p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para facilitar a investiga&#231;&#227;o cl&#237;nica e o diagn&#243;stico diferencial das microcefalias&#44; vamos inicialmente classific&#225;&#8208;las com base no momento do diagn&#243;stico&#46; Assim&#44; as microcefalias podem ser divididas em duas categorias&#58; a cong&#234;nita e a p&#243;s&#8208;natal&#44; que se desenvolve em geral nos dois primeiros anos de vida&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">22&#44;28&#8211;30</span></a> As microcefalias podem ser gen&#233;ticas ou adquiridas&#46; Essas englobam os fatores externos&#47;ambientais potencialmente lesivos ao c&#233;rebro&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nas microcefalias cong&#234;nitas adquiridas os fatores agressivos atuam durante o desenvolvimento do c&#233;rebro intra&#250;tero e incluem as infec&#231;&#245;es maternas &#40;toxoplasmose&#44; citomegalov&#237;rus&#44; herpes v&#237;rus&#44; s&#237;filis&#44; rub&#233;ola&#44; HIV e agora a poss&#237;vel associa&#231;&#227;o com o ZikaV&#41;&#44; a exposi&#231;&#227;o a drogas&#47;subst&#226;ncias t&#243;xicas &#40;destaca&#8208;se o consumo materno de bebidas alco&#243;licas&#44; s&#237;ndrome alco&#243;lica fetal&#41;&#44; irradia&#231;&#227;o&#44; fatores disruptivos que interrompem o desenvolvimento cerebral normal &#40;por ex&#46;&#44; hemorragia&#44; isquemia&#44; s&#237;ndrome hip&#243;xico&#8208;isqu&#234;mica&#44; trauma cr&#226;nio&#8208;encef&#225;lico&#41; e car&#234;ncia nutricional &#40;desnutri&#231;&#227;o materna&#44; insufici&#234;ncia placent&#225;ria&#44; hipotireoidismo ou defici&#234;ncia de folato na m&#227;e&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">22&#44;28&#44;31&#8211;33</span></a></p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As microcefalias cong&#234;nitas gen&#233;ticas podem estar associadas a cromossomopatias ou a determinados genes&#44; como na microcefalia autoss&#244;mica recessiva &#40;MCPH&#44; do ingl&#234;s&#44; Microcephaly Primary Hereditary&#44; historicamente conhecida como microcefalia vera&#41;&#44; na qual pelo menos 12 genes foram identificados&#44; que codificam prote&#237;nas associadas ao centrossoma&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">34&#44;35</span></a> Aqui o termo microcefalia prim&#225;ria corresponde &#224;quelas em que a redu&#231;&#227;o do volume cerebral &#233; primariamente decorrente da redu&#231;&#227;o da popula&#231;&#227;o neuronal durante a neurog&#234;nese&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">29&#44;36</span></a> Em geral na MCPH a estrutura geral do c&#233;rebro est&#225; mantida&#44; n&#227;o h&#225; outras malforma&#231;&#245;es ou altera&#231;&#245;es dos padr&#245;es de desenvolvimento do c&#233;rebro&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As microcefalias p&#243;s&#8208;natais s&#227;o aquelas em que a crian&#231;a nasce com per&#237;metro cef&#225;lico normal&#44; h&#225; uma desacelera&#231;&#227;o do crescimento craniano com o tempo&#44; atinge n&#237;veis de microcefalia&#46; As microcefalias de in&#237;cio p&#243;s&#8208;natal est&#227;o associadas a causas gen&#233;ticas ou a fatores externos&#47;ambientais &#40;adquiridas&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a></p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como exemplo de microcefalias p&#243;s&#8208;natais adquiridas inclu&#237;mos aquelas decorrentes de traumatismo cr&#226;nio&#8208;encef&#225;lico&#44; a isquemia&#47;hemorragia cerebral&#44; a encefalite e a desnutri&#231;&#227;o grave&#44; entre outras&#46; V&#225;rias microcefalias p&#243;s&#8208;natais s&#227;o determinadas por muta&#231;&#245;es que interferem na regula&#231;&#227;o da express&#227;o de genes durante o desenvolvimento do enc&#233;falo&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a></p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Entre as microcefalias p&#243;s&#8208;natais gen&#233;ticas&#44; todas associadas a muta&#231;&#245;es &#40;muta&#231;&#227;o dele&#231;&#227;o&#44; inser&#231;&#227;o&#44; duplica&#231;&#227;o&#44; fus&#227;o&#44; mudan&#231;as circunstanciais de amino&#225;cidos&#41;&#44; encontram&#8208;se as decorrentes de erros inatos do metabolismo&#44; doen&#231;as neurodegenerativas e v&#225;rias s&#237;ndromes&#44; como&#44; por exemplo&#44; as de Angelman&#44; de Pitt&#8208;Hopkins&#44; de Rubinstein&#8208;Taybi e de Christianson e os transtornos relacionados &#224; MECP2 &#40;s&#237;ndrome de Rett&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a></p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O conhecimento da preval&#234;ncia&#44; a hist&#243;ria cl&#237;nica e o exame cl&#237;nico e neurol&#243;gico detalhados podem nos conduzir ao diagn&#243;stico&#46; A hist&#243;ria clinica pode revelar a exposi&#231;&#227;o a agente&#44; acidente ou epis&#243;dio nocivo ao c&#233;rebro e o exame cl&#237;nico pode sugerir algumas s&#237;ndromes menos frequentes&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">O v&#237;rus Zika</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pertencente &#224; fam&#237;lia <span class="elsevierStyleItalic">Flaviviridae</span>&#44; o v&#237;rus Zika &#233; relacionado a outros flavov&#237;rus de relev&#226;ncia m&#233;dica transmitidos por artr&#243;podes vetores&#44; como os agentes causadores da dengue&#44; febre chikungunya&#44; febre amarela e encefalite do Oeste do Nilo&#46; O v&#237;rus Zika foi isolado em 1947 em primatas n&#227;o humanos &#40;macacos sentinelas para monitoramento da febre amarela&#41;&#44; em Uganda&#44; na floresta Zika&#44; motivo dessa denomina&#231;&#227;o para esse v&#237;rus&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0585"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a></p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existem pelo menos duas linhagens do v&#237;rus Zika&#44; a africana &#40;que alguns autores subdividem em Oeste e Leste da &#193;frica&#41; e a asi&#225;tica&#46; Estudos filogen&#233;ticos indicam que o v&#237;rus atualmente em expans&#227;o nas Am&#233;ricas derivou da linhagem asi&#225;tica&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0590"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a> A transmiss&#227;o do v&#237;rus Zika &#233; primordialmente vetorial por mosquitos do g&#234;nero <span class="elsevierStyleItalic">Aedes</span>&#44; no ciclo selv&#225;tico por esp&#233;cies como <span class="elsevierStyleItalic">A&#46; albopictus</span>&#44; entre outras&#44; e no ciclo urbano pelo <span class="elsevierStyleItalic">A&#46; aegypti</span>&#46; O v&#237;rus &#233; transmitido pelo vetor hemat&#243;fago durante o repasto sangu&#237;neo&#44; aloja&#8208;se em suas gl&#226;ndulas salivares&#44; nas quais se multiplica sem afetar o inseto&#44; permanece nesse por toda sua vida&#46; Al&#233;m de primatas&#44; provavelmente outros mam&#237;feros&#44; como zebras&#44; elefantes e tamb&#233;m roedores&#44; podem ser reservat&#243;rios naturais do v&#237;rus Zika&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Flavov&#237;rus s&#227;o pequenas &#40;&#8764;50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>nm&#41; part&#237;culas esf&#233;ricas&#44; envoltas em um envelope lip&#237;dico&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0595"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a> O Zika &#233; um v&#237;rus RNA simples&#8208;fita com 10&#46;794 kilobases&#44; com duas regi&#245;es n&#227;o codificantes e uma longa fase de leitura que codifica uma poliprote&#237;na&#46; Essa &#233; clivada por proteases da c&#233;lula hospedeira para originar a prote&#237;na C do caps&#237;deo&#44; o precursor de membrana &#40;prM&#41;&#44; a prote&#237;na E do envelope&#44; e sete prote&#237;nas n&#227;o estruturais&#44; classificadas como de NS1 a NS7&#46; Os v&#237;rions&#44; ou part&#237;culas virais&#44; cont&#234;m 180 c&#243;pias da prote&#237;na E&#44; quantidades desconhecidas das outras prote&#237;nas e uma &#250;nica mol&#233;cula do RNA viral&#46; A superf&#237;cie dos v&#237;rions &#233; formada pelas prote&#237;nas E e M&#46; A prote&#237;na E &#40;&#8764;53<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kDa&#41; &#233; glicosilada&#44; &#233; o principal determinante antig&#234;nico viral&#44; com fun&#231;&#245;es de liga&#231;&#227;o e fus&#227;o de membrana quando o v&#237;rus entra na c&#233;lula infectada&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0600"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a> Postula&#8208;se que os v&#237;rions s&#227;o endocitados e a exposi&#231;&#227;o ao meio ac&#237;dico nos lisossomos promove a fus&#227;o entre o envelope do v&#237;rus e as membranas celulares&#46; Ap&#243;s a libera&#231;&#227;o do RNA viral no citoplasma da c&#233;lula infectada&#44; esse &#233; reproduzido e traduzido pela maquinaria celular e leva &#224; forma&#231;&#227;o de novas part&#237;culas virais&#46;</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dois genomas completos do v&#237;rus Zika&#44; inclusive da variedade circulante nas Am&#233;ricas j&#225; est&#227;o dispon&#237;veis&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0590"><span class="elsevierStyleSup">38&#44;41</span></a> Faye et al&#46; estudaram 37 isolados do v&#237;rus&#44; provenientes de diferentes fontes &#40;mosquitos&#44; pacientes&#44; animais etc&#46;&#41; obtidos na &#193;frica e evidenciaram ind&#237;cios de recombina&#231;&#227;o g&#234;nica e altera&#231;&#245;es no padr&#227;o de glicosila&#231;&#227;o da prote&#237;na E como prov&#225;veis adapta&#231;&#245;es ao vetor <span class="elsevierStyleItalic">A&#46; dalzieli</span>&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0600"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a> Freire e al&#46;&#44; ao investigar 17 sequ&#234;ncias gen&#244;micas do v&#237;rus&#44; sugeriram que mudan&#231;as no uso de c&#243;dons para a prote&#237;na NS1 na linhagem asi&#225;tica do v&#237;rus Zika podem estar correlacionadas com maiores taxas de reprodu&#231;&#227;o e t&#237;tulo viral em humanos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0610"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a></p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Infec&#231;&#245;es virais intrauterinas que resultam em insultos ao sistema nervoso central s&#227;o relativamente raras&#44; destacam&#8208;se o citomegalov&#237;rus&#44; o herpes v&#237;rus e a rub&#233;ola entre os j&#225; conhecidos por causarem patologias fetais&#46; Entre os flavov&#237;rus&#44; apenas alguns casos foram relatados de v&#237;rus da encefalite do Oeste do Nilo em gestantes como prov&#225;vel causa de sequelas neurol&#243;gicas em fetos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0615"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a></p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Epidemiologia e protocolo de vigil&#226;ncia no Brasil</span><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os primeiros casos de infec&#231;&#227;o em humanos foram descritos na Nig&#233;ria e na Tanz&#226;nia em 1952&#8208;1954&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0585"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a> O v&#237;rus se disseminou posteriormente para o continente asi&#225;tico e a comunidade internacional somente passou a reconhecer o potencial epid&#234;mico do v&#237;rus Zika a partir de 2005 e principalmente ap&#243;s o surto de 2007 na Micron&#233;sia &#40;ilha Yap no Pac&#237;fico&#41; e o de 2012&#47;2013 na Polin&#233;sia Francesa&#46; Casos importados foram descritos a partir de 2013 na Alemanha&#44; no Canad&#225;&#44; na It&#225;lia&#44; no Jap&#227;o&#44; nos EUA e na Austr&#225;lia&#46; Em 2014 foi descrita a presen&#231;a do v&#237;rus na Ilha de P&#225;scoa &#40;Chile&#44; Oceano Pac&#237;fico&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0805"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a> Em 29 de de abril 2015 foi detectada pela primeira vez a circula&#231;&#227;o desse v&#237;rus no Brasil e na Am&#233;rica do Sul &#40;continente&#41;&#46; Pesquisadores da Universidade Federal da Bahia &#40;UFBA&#41; reportaram a identifica&#231;&#227;o ZikaV por meio de t&#233;cnica RT&#8208;PCR em oito de 25 amostras testadas &#40;Cama&#231;ari&#47;BA&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;45</span></a></p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O governo brasileiro deu in&#237;cio em outubro de 2015 &#224;s investiga&#231;&#245;es conjuntas com Pernambuco ap&#243;s a observa&#231;&#227;o do aumento do n&#250;mero de casos de microcefalia&#44; principalmente nesse estado&#44; e da confirma&#231;&#227;o da altera&#231;&#227;o do padr&#227;o de casos de microcefalia&#46; Em novembro lan&#231;ou a primeira Diretriz Nacional de Microcefalias&#44; ainda com o diagn&#243;stico de microcefalia quando o per&#237;metro cef&#225;lico &#40;PC&#41; era &#8804;33<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm&#46; Nesse mesmo m&#234;s&#44; ap&#243;s a detec&#231;&#227;o do ZikaV no l&#237;quido amni&#243;tico em gestantes na Para&#237;ba pela Fiocruz&#44; confirmou a rela&#231;&#227;o microcefalia com infec&#231;&#227;o pelo ZikaV&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0630"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a> Em dezembro do mesmo ano divulgou o Protocolo de Microcefalia &#8211; Vigil&#226;ncia &#8211; Vers&#227;o 1&#44; que alterou o diagn&#243;stico de microcefalia&#44; que passou a ser definida quando o PC era &#8804;32<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm&#44; e incluiu nesse protocolo tamb&#233;m gestantes com exantema&#44; aborto espont&#226;neo&#44; feto com microcefalia e natimorto&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0805"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a> Em 14 de dezembro divulgou o Protocolo de Microcefalia &#8211; Aten&#231;&#227;o &#224; Sa&#250;de&#46; Importante ressaltar que essa altera&#231;&#227;o do per&#237;metro cef&#225;lico para diagn&#243;stico de microcefalia pode influenciar na an&#225;lise dos dados&#46;</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Em janeiro de 2016 foi lan&#231;ada a Diretriz Nacional para Estimula&#231;&#227;o Precoce de Beb&#234;s com Microcefalia&#46; Nesse m&#234;s tamb&#233;m ocorreu a identifica&#231;&#227;o pelo CDC&#8208;EUA de quatro casos relacionados com o ZikaV&#46; O governo brasileiro fez ajustes nas defini&#231;&#245;es operacionais de casos&#58; A&#41; Defini&#231;&#245;es de casos para vigil&#226;ncia de microcefalia&#58; &#40;i&#41; Rec&#233;m&#8208;nascido com microcefalia&#44; &#40;ii&#41; Aborto espont&#226;neo sugestivo de infec&#231;&#227;o cong&#234;nita&#44; &#40;iii&#41; Natimorto com microcefalia e&#47;ou malforma&#231;&#245;es do SNC sugestivas de infec&#231;&#227;o cong&#234;nita&#44; &#40;iv&#41; Feto com microcefalia e&#47;ou altera&#231;&#245;es do sistema nervoso central&#44; sugestivos de infec&#231;&#227;o cong&#234;nita&#59; e B&#41; Defini&#231;&#245;es de casos para vigil&#226;ncia de infec&#231;&#227;o pelo v&#237;rus Zika durante a gesta&#231;&#227;o&#58; &#40;i&#41; Gestante com exantema agudo sugestivo de infec&#231;&#227;o pelo v&#237;rus Zika&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0630"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a></p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os casos suspeitos de microcefalias devem ser notificados imediatamente &#224;s autoridades sanit&#225;rias e registrados no formul&#225;rio de Registro de Eventos de Sa&#250;de P&#250;blica &#40;Resp&#8211;Microcefalias&#41;&#44; dispon&#237;vel no endere&#231;o eletr&#244;nico&#58; <a id="intr0005" class="elsevierStyleInterRef" href="http://www.resp.saude.gov.br/">www&#46;resp&#46;saude&#46;gov&#46;br</a>&#46; A notifica&#231;&#227;o do caso suspeito de microcefalia no Resp n&#227;o exclui a necessidade de se notificar o mesmo caso no Sistema de Informa&#231;&#245;es sobre Nascidos Vivos &#40;Sinasc&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0635"><span class="elsevierStyleSup">47&#44;48</span></a></p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ap&#243;s o estabelecimento da rela&#231;&#227;o ZikaV com microcefalia&#44; &#233; necess&#225;rio que os cuidados e as medidas de preven&#231;&#227;o sejam feitos e intensificados&#44; por&#233;m &#233; fundamental explicar&#44; acalmar e fazer uma an&#225;lise dos n&#250;meros atuais sobre os casos&#46;</p><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O Minist&#233;rio da Sa&#250;de divulgou em 20 de janeiro de 2016 um informe epidemiol&#243;gico com algumas altera&#231;&#245;es relevantes e interessantes&#44; como a troca do nome do Protocolo de Vigil&#226;ncia e Resposta &#224; Ocorr&#234;ncia de Microcefalia Relacionada a Infec&#231;&#227;o pelo V&#237;rus Zika para Protocolo de Vigil&#226;ncia e Resposta &#224; Ocorr&#234;ncia de Microcefalia&#44; independentemente da causa&#46; Esse mesmo informe descreve&#44; de modo separado&#44; os 224 casos de microcefalia confirmados com exame de imagem com altera&#231;&#227;o t&#237;pica dos seis casos com amostra positiva para ZikaV&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0645"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a></p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Outro informe epidemiol&#243;gico em 2 de fevereiro de 2016 foi divulgado com um acumulado &#40;2015&#8208;2016&#41; de 4&#46;783 casos notificados de microcefalias e&#47;ou outras altera&#231;&#245;es do SNC&#44; incluindo poss&#237;veis casos relacionados ao ZikaV e a outras infec&#231;&#245;es&#46; Importante salientar que <span class="elsevierStyleBold">n&#227;o temos</span> quase 5&#46;000 casos de microcefalia relacionados ao ZikaV&#44; como muitas pacientes e tamb&#233;m alguns profissionais de sa&#250;de possam imaginar&#46; Na realidade&#44; temos essa notifica&#231;&#227;o de casos suspeitos&#44; o n&#250;mero de casos ainda em investiga&#231;&#227;o soma 3&#46;670&#44; enquanto que o n&#250;mero de casos j&#225; conclu&#237;dos &#233; em torno de 1&#46;113&#46; Desses casos conclu&#237;dos&#44; 709 &#40;63&#37;&#41; j&#225; foram descartados para microcefalia relacionada &#224; infec&#231;&#227;o cong&#234;nita&#46; Os casos restantes&#44; 404 &#40;37&#37;&#41;&#44; foram considerados confirmados para microcefalia e&#47;ou outras altera&#231;&#245;es SNC&#44; por&#233;m a identifica&#231;&#227;o da presen&#231;a do ZikaV no l&#237;quido amni&#243;tico&#44; na placenta e em tecidos fetais ocorreu somente em 17 casos at&#233; o momento&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0645"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a></p><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Outro informe epidemiol&#243;gico em 12 de fevereiro de 2016 foi divulgado com um acumulado &#40;2015&#8208;2016&#41; de 5&#46;079 casos notificados de microcefalias e&#47;ou outras altera&#231;&#245;es do SNC&#44; incluindo poss&#237;veis casos relacionados ao ZikaV e a outras infec&#231;&#245;es&#46; Importante salientar que n&#227;o temos em torno 5&#46;000 casos de microcefalia relacionados ao ZikaV como muitas pacientes e tamb&#233;m alguns profissionais de sa&#250;de possam imaginar&#46; Na realidade temos essa notifica&#231;&#227;o de casos suspeitos&#44; sendo que o n&#250;mero de casos ainda em investiga&#231;&#227;o soma 3&#46;852 e o n&#250;mero de casos j&#225; conclu&#237;dos &#233; em torno de 1&#46;227&#46; Desses casos conclu&#237;dos&#44; 765 &#40;62&#37;&#41; j&#225; foram descartados para microcefalia relacionada &#224; infec&#231;&#227;o cong&#234;nita&#46; Os casos restantes&#44; 462&#40;38&#37;&#41;&#44; foram considerados confirmados para microcefalia e&#47;ou outras altera&#231;&#245;es no SNC&#44; por&#233;m a identifica&#231;&#227;o da presen&#231;a do ZikaV no LA&#44; na placenta e em tecidos fetais ocorreu em 41 casos at&#233; o momento&#46; Desde o in&#237;cio das investiga&#231;&#245;es&#44; os 462 casos confirmados foram registrados em 175 munic&#237;pios de 13 estados brasileiros&#46; A Regi&#227;o Nordeste concentra 98&#37; dos munic&#237;pios com casos confirmados&#44; Pernambuco com 167 casos&#44; seguido por Bahia &#40;101&#41;&#44; Rio Grande do Norte &#40;70&#41;&#44; Para&#237;ba &#40;54&#41;&#44; Piau&#237; &#40;29&#41;&#44; Alagoas &#40;21&#41;&#44; Cear&#225; &#40;11&#41;&#44; Esp&#237;rito Santo &#40;tr&#234;s&#41;&#44; Rio de Janeiro &#40;dois&#41;&#44; Par&#225; &#40;um&#41;&#44; Goi&#225;s &#40;um&#41;&#44; Mato Grosso do Sul &#40;um&#41; e Rio Grande do Sul &#40;um&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0650"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a></p><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A Brazilian Medical Genetics Society &#8211; Zika Embryopathy Task Force aponta quatro limita&#231;&#245;es no relat&#243;rio dos casos&#58; uma subnotifica&#231;&#227;o pr&#233;via dos casos reais de microcefalias no Brasil e que o pr&#243;prio protocolo de notifica&#231;&#227;o pode ter favorecido o aumento dos casos registrados&#46; Segundo&#58; casos leves de microcefalia talvez n&#227;o fossem notificados porque o per&#237;metro cef&#225;lico n&#227;o era rotineiramente medido&#46; Terceiro&#58; a infec&#231;&#227;o do ZikaV n&#227;o foi confirmada laboratorialmente nos neonatos e nas m&#227;es e que a hist&#243;ria de uma doen&#231;a exantem&#225;tica n&#227;o espec&#237;fica durante a gravidez &#233; subjetiva&#44; pode levar a um vi&#233;s de mem&#243;ria e resulta numa classifica&#231;&#227;o errada da potencial exposi&#231;&#227;o pelo ZikaV&#46; Quarto&#58; o relat&#243;rio dos casos n&#227;o comenta sobre outros achados comuns em infec&#231;&#245;es intrauterinas&#44; como hepatoesplenomegalia&#44; exantema e coriorretinite&#44; ou em algumas caracter&#237;sticas que t&#234;m sido relatadas em casos de presum&#237;vel Zika&#44; incluindo perda de audi&#231;&#227;o&#44; m&#225;culas p&#225;lidas e dificuldade de degluti&#231;&#227;o&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a></p><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Essa an&#225;lise dos n&#250;meros n&#227;o deve servir para relaxar com as medidas preventivas&#44; pelo contr&#225;rio&#44; seria muito interessante orientar as gestantes a adotarem medidas que possam reduzir a presen&#231;a do mosquito <span class="elsevierStyleItalic">Aedes aegypti</span>&#44; como a elimina&#231;&#227;o de criadouros&#44; proteger&#8208;se da exposi&#231;&#227;o de mosquitos&#44; manter as portas e janelas fechadas ou teladas&#44; usar cal&#231;a e camisa de manga comprida e repelentes permitidos na gesta&#231;&#227;o&#46;</p><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Orienta&#231;&#245;es multidisciplinares&#44; como&#44; por exemplo&#44; numa revis&#227;o de rotina de uma crian&#231;a no pediatra&#44; podem ser uma oportunidade para que essa mulher receba a orienta&#231;&#227;o de que ela procure planejar sua pr&#243;xima gesta&#231;&#227;o e que procure se consultar com o ginecologista antes de parar de usar seu m&#233;todo contraceptivo&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Quadro cl&#237;nico das infec&#231;&#245;es por ZikaV e diagn&#243;stico diferencial com dengue e chikungunya</span><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os v&#237;rus da dengue e da chikungunya apresentam sinais e sintomas cl&#237;nicos semelhantes&#44; principalmente nos est&#225;gios iniciais das doen&#231;as&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0655"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a> Isso tamb&#233;m acontece com o ZikaV&#46; Por essa raz&#227;o &#233; fundamental a diferencia&#231;&#227;o dessas tr&#234;s patologias&#46;</p><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Zika</span><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cerca de 80&#37; das pessoas infectadas s&#227;o assintom&#225;ticas&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0660"><span class="elsevierStyleSup">52&#44;53</span></a> Quando presentes&#44; os sintomas podem durar de poucos dias at&#233; uma semana&#46; Os sintomas s&#227;o geralmente brandos&#44; &#233; caracter&#237;stico o in&#237;cio s&#250;bito de quadro febril&#44; artralgia&#44; rash maculopapular ou conjuntivite n&#227;o purulenta&#46; Conforme dados de surtos anteriores&#44; formas graves s&#227;o raras&#44; raz&#227;o pela qual &#233; incomum ocorrerem hospitaliza&#231;&#245;es e &#243;bitos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0665"><span class="elsevierStyleSup">53&#44;54</span></a> Conforme o CDC &#40;Center for Disease Control and Prevention&#41;&#44; deve&#8208;se suspeitar do diagn&#243;stico de Zika quando dois ou mais sintomas &#40;incluindo febre&#44; rash&#44; artralgia ou conjuntivite&#41; est&#227;o presentes durante ou no per&#237;odo de at&#233; duas semanas de estada em &#225;rea end&#234;mica pelo v&#237;rus&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0675"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a></p><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Durante o surto de Zika ocorrido na Micron&#233;sia em 2007&#44; os sintomas mais frequentes foram rash cut&#226;neo&#44; febre&#44; artralgia e conjuntivite&#59; cefaleia&#44; mialgia&#44; dor retro&#8208;orbit&#225;ria&#44; edema e v&#244;mitos foram menos comuns&#46; Dos 49 casos confirmados&#44; n&#227;o foram relatadas hospitaliza&#231;&#245;es&#44; manifesta&#231;&#245;es hemorr&#225;gicas ou &#243;bitos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0665"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a></p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Dengue</span><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Deve&#8208;se suspeitar de dengue em todo paciente que reside em &#225;reas end&#234;micas ou que viajou nas &#250;ltimas duas semanas para essas regi&#245;es&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0680"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a> O diagn&#243;stico deve ser considerado em pacientes que apresentam febre &#40;in&#237;cio abrupto&#44; com pico de 39&#176;&#8208;40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C&#41;&#44; rubor de pele difuso&#44; leucopenia e trombocitopenia&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0685"><span class="elsevierStyleSup">57&#44;58</span></a> Os sintomas duram por 5&#8208;7 dias&#46; Cefaleia&#44; artralgia&#44; dores nas costas&#44; mialgia&#44; dores &#243;sseas e sintomas gastrointestinais &#40;anorexia&#44; v&#244;mitos e desconforto&#41; s&#227;o comuns&#46; Dor retro&#8208;orbit&#225;ria&#44; com pequena press&#227;o no globo ocular&#44; tamb&#233;m &#233; usual&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0680"><span class="elsevierStyleSup">56&#44;57</span></a> Sinais sugestivos de hemorragia incluem pet&#233;quias&#44; p&#250;rpura&#44; epistaxe&#44; sangramento vaginal e gengival&#44; melena e hemat&#234;mese&#46; Nessa situa&#231;&#227;o&#44; deve&#8208;se ficar alerta para dengue hemorr&#225;gica&#44; a qual pode causar um colapso circulat&#243;rio e consequente choque&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0680"><span class="elsevierStyleSup">56&#44;57</span></a></p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">Chikungunya</span><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ao contr&#225;rio da dengue e da Zika&#44; a maioria das pessoas infectadas pelo v&#237;rus chikungunya s&#227;o sintom&#225;ticas&#44; menos de 15&#37; s&#227;o assintom&#225;ticos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0695"><span class="elsevierStyleSup">59&#44;60</span></a> O tempo de viremia &#233; geralmente de uma semana&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0705"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a> A febre &#233; de in&#237;cio r&#225;pido&#44; com altas temperaturas &#40;geralmente superiores a 39<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C&#41;&#44; acompanhada de mialgia&#44; astenia&#44; cefaleia&#44; artralgia e rash&#46; Logo ap&#243;s o in&#237;cio do quadro febril&#44; surgem as queixas de mialgia e artralgias severas&#44; a ponto de dificultar a deambula&#231;&#227;o do paciente&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0710"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a> Rash ocorre de 20 a 80&#37; dos casos&#44; com apresenta&#231;&#227;o maculopapular e localizado geralmente no tronco&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0715"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a> Sintomas menos comuns e n&#227;o espec&#237;ficos incluem prurido&#44; linfadenopatia e altera&#231;&#245;es digestivas&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0715"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a> Pacientes que requerem hospitaliza&#231;&#227;o geralmente s&#227;o mais velhos e portadores de patologias coexistentes &#40;cardiol&#243;gica&#44; respirat&#243;ria&#44; neurol&#243;gica&#44; diabetes&#41;&#46; Outro grupo com importante risco para infec&#231;&#227;o severa s&#227;o os neonatos &#40;principalmente com m&#227;es portadoras do v&#237;rus na gesta&#231;&#227;o e exposi&#231;&#227;o durante o nascimento&#41; e crian&#231;as jovens&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0720"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a></p></span></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0125">Diagn&#243;stico laboratorial</span><p id="par0260" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O diagn&#243;stico laboratorial das infec&#231;&#245;es pelo ZikaV baseia&#8208;se principalmente em testes de biologia molecular e sorol&#243;gicos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0725"><span class="elsevierStyleSup">65&#44;66</span></a> A amplifica&#231;&#227;o do RNA viral atrav&#233;s da <span class="elsevierStyleItalic">reverse transcription&#8208;polymerase chain reaction</span> &#40;RT&#8208;PCR&#41; pode ser feita em diversos materiais biol&#243;gicos&#44; como soro&#44; l&#237;quor&#44; l&#237;quido amni&#243;tico&#44; saliva e urina&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;10&#44;67</span></a> Nos pacientes com suspeita de infec&#231;&#227;o por transmiss&#227;o horizontal&#44; sua positividade est&#225; associada com a fase aguda da infec&#231;&#227;o entre tr&#234;s e sete dias ap&#243;s o in&#237;cio dos sintomas&#44; quando ocorre viremia geralmente em baixos n&#237;veis&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;65</span></a></p><p id="par0265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Quando dispon&#237;veis&#44; s&#227;o os testes de escolha para diagn&#243;stico ap&#243;s a fase aguda&#46; A interpreta&#231;&#227;o dos testes sorol&#243;gicos para ZikaV&#44; como Elisa IgM e IgG ou <span class="elsevierStyleItalic">plaque&#8208;reduction neutralization test</span> &#40;PRNT&#41;&#44; deve ser feita com cuidado&#44; visto que esses apresentam reatividade cruzada para outras arboviroses&#44; especialmente em pacientes previamente infectados com outros flaviv&#237;rus&#44; como a dengue&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0725"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a> Idealmente deve ser concomitantemente feita sorologia para dengue e ap&#243;s duas semanas novamente&#44; para compara&#231;&#227;o de t&#237;tulos&#44; &#233; considerada confirmat&#243;ria a positividade em t&#237;tulos de anticorpos neutralizantes quatro vezes superiores &#224; dengue&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0665"><span class="elsevierStyleSup">53&#44;67</span></a></p><p id="par0270" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nos casos suspeitos&#44; como ainda n&#227;o h&#225; ainda completo conhecimento da acur&#225;cia de diversos testes no diagn&#243;stico da infec&#231;&#227;o cong&#234;nita&#44; se dispon&#237;vel deve&#8208;se fazer RT&#8208;PCR&#44; idealmente nos primeiros dois dias&#44; em sangue do cord&#227;o&#44; no l&#237;quor e na placenta&#44; associado a dosagens de anticorpos no l&#237;quor e no soro&#46; O exame imuno&#8208;histoqu&#237;mico para ZikaV na placenta e no cord&#227;o umbilical tamb&#233;m deve ser feito quando poss&#237;vel&#46; A detec&#231;&#227;o do ZikaV em qualquer dos materiais acima por RT&#8208;PCR ou imuno&#8208;histoqu&#237;mica &#233; diagn&#243;stico de infec&#231;&#227;o cong&#234;nita&#46; A sorologia reagente ser&#225; confirmat&#243;ria caso em t&#237;tulos superiores &#224; sorologia da dengue&#44; conforme descrito acima&#46; Em caso de &#243;bito fetal&#44; o diagn&#243;stico consiste na feitura de RT&#8208;PCR e imuno&#8208;histoqu&#237;mica nos tecidos fetais&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0735"><span class="elsevierStyleSup">67</span></a></p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0130">Neuroimagem e ZikaV</span><p id="par0275" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Conforme as diretrizes da Academia Americana de Neurologia sobre microcefalia&#44; os estudos de neuroimagem s&#227;o &#250;teis na identifica&#231;&#227;o de les&#245;es estruturais na avalia&#231;&#227;o da crian&#231;a com microcefalia&#44; auxiliam na investiga&#231;&#227;o de etiologias gen&#233;ticas&#44; adquiridas ou ambientais&#44; a resson&#226;ncia magn&#233;tica &#233; o m&#233;todo mais acurado para identifica&#231;&#227;o de padr&#245;es espec&#237;ficos que podem auxiliar o diagn&#243;stico&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a></p><p id="par0280" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Com rela&#231;&#227;o &#224;s infec&#231;&#245;es cong&#234;nitas&#44; o mecanismo da infec&#231;&#227;o e o dano cerebral dependem do agente etiol&#243;gico envolvido&#44; determina manifesta&#231;&#245;es neurorradiol&#243;gicas e patol&#243;gicas com padr&#245;es distintos&#46; Os agentes virais&#44; por exemplo&#44; tendem a produzir uma necrose seletiva de tipos espec&#237;ficos de c&#233;lulas&#44; enquanto que as bact&#233;rias e os fungos s&#227;o menos seletivos&#46; Al&#233;m disso&#44; diferentes padr&#245;es de calcifica&#231;&#245;es visualizadas nos exames de imagem e nos estudos anatomopatol&#243;gicos s&#227;o t&#237;picos das infe&#231;&#245;es Storch &#40;s&#237;filis&#44; toxoplasmose&#44; rub&#233;ola&#44; CMV&#44; v&#237;rus da imunodefici&#234;ncia humana &#91;HIV&#93; e herpes simplex&#41;&#44; o momento do insulto durante a vida fetal est&#225; relacionado a efeitos teratog&#234;nicos ou encefalocl&#225;sticos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0740"><span class="elsevierStyleSup">68</span></a></p><p id="par0285" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A investiga&#231;&#227;o por imagem de uma poss&#237;vel infe&#231;&#227;o intrauterina pelo ZikaV tem como objetivo principal a detec&#231;&#227;o de complica&#231;&#245;es neurol&#243;gicas relacionadas &#224; infec&#231;&#227;o transplacent&#225;ria&#44; tais como a microcefalia&#44; calcifica&#231;&#245;es cerebrais&#44; dist&#250;rbios da migra&#231;&#227;o neuronal&#44; perda de tecido encef&#225;lico e dilata&#231;&#227;o do sistema ventricular&#46; A extens&#227;o e a gravidade das altera&#231;&#245;es intracranianas tem rela&#231;&#227;o direta com per&#237;odo gestacional em que o feto foi infectado pelo v&#237;rus&#44; s&#227;o mais severas e extensas durante o primeiro trimestre de gesta&#231;&#227;o e mais brandas no terceiro trimestre&#46; A avalia&#231;&#227;o por imagem do feto ou do rec&#233;m&#8208;nascido tem sido indicada nos casos de infec&#231;&#227;o materna confirmada ou inconclusiva pelo ZikaV&#44; bem como mediante provas laboratoriais ou quadro cl&#237;nico compat&#237;veis&#46;</p><p id="par0290" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Durante o per&#237;odo pr&#233;&#8208;natal&#44; a ultrassonografia obst&#233;trica &#233; o exame de escolha&#44; &#233; indicada para investiga&#231;&#227;o de poss&#237;veis anormalidades estruturais do sistema nervoso central e para o monitoramento do crescimento fetal e cerebral a cada tr&#234;s a quatro semanas&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0745"><span class="elsevierStyleSup">69</span></a> No per&#237;odo p&#243;s&#8208;natal&#44; a ultrassonografia transfontanelar &#233; o m&#233;todo de investiga&#231;&#227;o inicial para o rec&#233;m&#8208;nascido com per&#237;metro cef&#225;lico igual ou inferior a 32 cm&#46; A presen&#231;a de qualquer anormalidade detectada pelo ultrassom transfontanelar deve ser investigada com exames mais detalhados e de maior acur&#225;cia diagn&#243;stica&#44; tais como a tomografia computadorizada ou a resson&#226;ncia magn&#233;tica&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0735"><span class="elsevierStyleSup">67</span></a></p><p id="par0295" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As anormalidades encef&#225;licas decorrentes da infec&#231;&#227;o intrauterina pelo v&#237;rus Zika t&#234;m sido descritas principalmente por meio da tomografia computadorizada no per&#237;odo p&#243;s&#8208;natal&#46; Os principais achados por imagem t&#234;m origem em uma s&#233;rie de 35 casos de microcefalia&#44; nascidos de m&#227;es que tiveram contato com zonas end&#234;micas&#46; Dos 35 rec&#233;m&#8208;nascidos&#44; 27 foram submetidos &#224; tomografia computadorizada e posteriormente reportados ao Centro de Controle e Preven&#231;&#227;o de Doen&#231;as &#40;CDC&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> Os achados de imagem dessa coorte consistem em calcifica&#231;&#245;es cerebrais&#44; predominantemente periventriculares&#44; por&#233;m tamb&#233;m no par&#234;nquima cerebral&#44; nos t&#225;lamos e n&#250;cleos da base&#46; Tamb&#233;m foram detectadas anomalias de migra&#231;&#227;o neuronal&#44; tais como lisencefalia&#44; paquigiria e polimicrogiria&#44; presentes em at&#233; um ter&#231;o dos casos&#46; Ventriculomegalia secund&#225;ria a atrofia cortical&#47;subcortical tamb&#233;m foi frequentemente encontrada&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> Existem tamb&#233;m relatos de casos com o uso de outros m&#233;todos de imagem&#44; como a ultrassonografia obst&#233;trica para investiga&#231;&#227;o intrauterina de gestantes com hist&#243;ria de infec&#231;&#227;o pelo Zika&#44; que evidenciaram calcifica&#231;&#245;es cerebrais grosseiras&#44; anormalidades no vermis cerebelar e disgenesia do corpo caloso&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0750"><span class="elsevierStyleSup">70</span></a></p><p id="par0300" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recentemente&#44; um relato de caso de um feto comprovadamente infectado pelo v&#237;rus Zika&#44; submetido a necropsia e estudo neuropatol&#243;gico&#44; evidenciou microcefalia&#44; calcifica&#231;&#245;es predominantemente corticais e subcorticais&#44; simplifica&#231;&#227;o dos giros cerebrais&#44; dist&#250;rbios da migra&#231;&#227;o neuronal&#44; perda de tecido cerebral e dilata&#231;&#227;o assim&#233;trica dos ventr&#237;culos&#46; Apesar de este estudo n&#227;o ter contemplado exames de neuroimagem mais avan&#231;ados&#44; os achados ultrassonogr&#225;ficos descritos certamente poderiam ser mais bem identificados e ilustrados por meio de exames de tomografia computadorizada ou resson&#226;ncia magn&#233;tica fetal ou p&#243;s&#8208;natal&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0755"><span class="elsevierStyleSup">71</span></a></p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0135">Estrat&#233;gias para estudo da rela&#231;&#227;o entre ZikaV e microcefalia</span><p id="par0305" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O entendimento global do neurodesenvolvimento normal&#44; e de suas poss&#237;veis altera&#231;&#245;es&#44; depende do conhecimento amplo da forma&#231;&#227;o do c&#233;rebro&#44; do padr&#227;o das conex&#245;es entre os neur&#244;nios e entre as regi&#245;es cerebrais&#44; bem como das comunica&#231;&#245;es sin&#225;pticas que constituem essas devidas conex&#245;es&#46; As novas metodologias de modelos celulares e organoides permitem simular <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> os processos envolvidos na neurog&#234;nese embrion&#225;ria&#44; as poss&#237;veis altera&#231;&#245;es ou interven&#231;&#245;es que possam estar relacionadas com o desenvolvimento anormal do c&#233;rebro&#46; Podem&#8208;se agora elucidar quest&#245;es relacionadas &#224;s principais lacunas da forma&#231;&#227;o do c&#233;rebro e gerar resultados &#250;nicos sobre a neurog&#234;nese embrion&#225;ria e todos os processos envolvidos durante a forma&#231;&#227;o cortical&#44; bem como o entendimento completo da a&#231;&#227;o de agentes potencialmente causadores de altera&#231;&#245;es no neurodesenvolvimento embrion&#225;rio&#46;</p><p id="par0310" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Neur&#244;nios e&#47;ou c&#233;lulas gliais humanas n&#227;o est&#227;o prontamente dispon&#237;veis para a pesquisa experimental&#46; Estudos de patologias associadas ao sistema nervoso central t&#234;m sido tradicionalmente limitados a modelos animais ou linhagens celulares de menor relev&#226;ncia para o entendimento da fisiopatologia neuronal&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0760"><span class="elsevierStyleSup">72&#8211;74</span></a> A import&#226;ncia do uso de c&#233;lulas humanas&#44; com proximidade da doen&#231;a a ser investigada&#44; fica evidente pelo n&#250;mero de drogas que apresentam efic&#225;cia e seguran&#231;a quando testadas em modelos animais&#44; por&#233;m subsequentemente falham em ensaios cl&#237;nicos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0770"><span class="elsevierStyleSup">74</span></a> Assim&#44; faz&#8208;se necess&#225;rio o uso de novos modelos que fielmente representem as doen&#231;as humanas reais e suas peculiaridades fisiol&#243;gicas&#44; para melhorar a taxa de sucesso das novas descobertas&#44; principalmente relacionadas ao neurodesenvolvimento&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0765"><span class="elsevierStyleSup">73</span></a></p><p id="par0315" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Atualmente&#44; temos &#224; disposi&#231;&#227;o a tecnologia de gerar os chamados modelos celulares&#44; por meio da reprograma&#231;&#227;o de c&#233;lulas som&#225;ticas em n&#237;vel embrion&#225;rio&#44; ou at&#233; mesmo produzir minic&#233;rebros a partir dessas c&#233;lulas reprogramadas&#46; Esses modelos apresentam alta relev&#226;ncia para o estudo de doen&#231;as em humanos&#44; fornecem excelentes condi&#231;&#245;es para o entendimento de mecanismos e constituem uma ex&#237;mia ferramenta para experimentos de alto rendimento&#44; permitem at&#233; a constru&#231;&#227;o de plataformas para a triagem de novos medicamentos em diversas doen&#231;as&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0760"><span class="elsevierStyleSup">72</span></a></p><p id="par0320" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As c&#233;lulas obtidas por meio da reprograma&#231;&#227;o celular s&#227;o chamadas de c&#233;lulas&#8208;tronco pluripotentes induzidas &#40;iPS&#44; do ingl&#234;s Induced Pluripotent Stem Cells&#41; e s&#227;o muito similares &#224;s c&#233;lulas&#8208;tronco embrion&#225;rias&#44; apresentam as mesmas caracter&#237;sticas de autorrenova&#231;&#227;o e potencial de diferencia&#231;&#227;o em linhagens dos tr&#234;s folhetos embrion&#225;rios&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0775"><span class="elsevierStyleSup">75&#44;76</span></a> A aplica&#231;&#227;o da tecnologia da gera&#231;&#227;o de c&#233;lulas iPS est&#225; baseada em duas grandes &#225;reas de atua&#231;&#227;o&#44; a gera&#231;&#227;o de c&#233;lulas espec&#237;ficas para o uso em medicina regenerativa e&#47;ou a modelagem de doen&#231;as e a triagem de novos f&#225;rmacos&#46; C&#233;lulas iPS podem ser geradas de pacientes portadores de uma determinada doen&#231;a ou ent&#227;o de indiv&#237;duos saud&#225;veis e posteriormente diferenciadas para o c&#233;lulas adultas&#46; Com base nas doen&#231;as em que o fen&#243;tipo &#233; expresso nas c&#233;lulas adultas&#44; pode&#8208;se fazer a edi&#231;&#227;o e corre&#231;&#227;o no genoma dessas c&#233;lulas&#44; rastrear compostos capazes de corrigir a patologia celular ou avaliar a poss&#237;vel toxicidade de algumas drogas&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0765"><span class="elsevierStyleSup">73</span></a> A partir de uma c&#233;lula iPS&#44; podem ser obtidos <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> pequenos organoides com uma organiza&#231;&#227;o em miniatura muito semelhante &#224; do c&#233;rebro humano&#44; chamados de minic&#233;rebros&#44; habilitados a recapitular um n&#250;mero surpreendente de caracter&#237;sticas do desenvolvimento do c&#233;rebro&#46;</p><p id="par0325" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As infec&#231;&#245;es virais capazes de promover altera&#231;&#245;es no neurodesenvolvimento podem ser investigadas por meio da exposi&#231;&#227;o de c&#233;lulas iPS humanas aos v&#237;rus&#44; permitem um estudo detalhado das diferentes etapas da progress&#227;o da infec&#231;&#227;o viral&#44; bem como as consequ&#234;ncias dessa exposi&#231;&#227;o durante o desenvolvimento embrion&#225;rio do c&#233;rebro&#46; D&#8217;Aiuto et al&#46;&#44; em 2014&#44; apresentaram um estudo sobre a susceptibilidade de c&#233;lulas iPS humanas ao citomegalov&#237;rus e a atua&#231;&#227;o desse durante a forma&#231;&#227;o de um neur&#244;nio adulto&#46; O estudo indicou importantes diferen&#231;as nas altera&#231;&#245;es causadas pelo citomegalov&#237;rus em c&#233;lulas embrion&#225;rias&#44; c&#233;lulas precursoras neurais e neur&#244;nios adultos&#46; Isso sugere que a exposi&#231;&#227;o ao citomegalov&#237;rus no per&#237;odo embrion&#225;rio &#233; determinante para o desenvolvimento da malforma&#231;&#227;o cerebral ocasionada pelo v&#237;rus&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1780"><span class="elsevierStyleSup">77</span></a></p><p id="par0330" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Em casos de microcefalia causados por muta&#231;&#245;es gen&#233;ticas&#44; por exemplo&#44; minic&#233;rebros foram gerados a partir de c&#233;lulas &#40;iPS&#41; derivadas de fibroblastos de pele de um paciente com microcefalia&#46; Os minic&#233;rebros gerados assemelharam&#8208;se com o fen&#243;tipo de microcefalia&#44; s&#227;o muito menores em compara&#231;&#227;o com minic&#233;rebros gerados a partir de c&#233;lulas de pacientes controle&#44; permitem um estudo detalhado da neurog&#234;nese embrion&#225;ria&#44; principalmente da forma&#231;&#227;o cortical desses c&#233;rebros&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0790"><span class="elsevierStyleSup">78&#44;79</span></a></p></span></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0140">Discuss&#227;o</span><p id="par0335" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A associa&#231;&#227;o entre a doen&#231;a por ZikaV durante a gesta&#231;&#227;o e o desenvolvimento de microcefalia vem alarmando a popula&#231;&#227;o de forma global&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">5&#8211;8</span></a> A microcefalia &#233; um dist&#250;rbio da fase de prolifera&#231;&#227;o neuronal&#44; que ocorre de forma precoce na gesta&#231;&#227;o &#40;3&#176;&#8208;4&#176; m&#234;s&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a> e que&#44; em alguns casos descritos&#44; parece coincidir com os sintomas da infec&#231;&#227;o na m&#227;e&#46; Como os crit&#233;rios para defini&#231;&#227;o de microcefalia n&#227;o t&#234;m sido usados de forma padronizada&#44; e como havia claramente uma subnotifica&#231;&#227;o desses casos no Brasil&#44; &#233; dif&#237;cil estabelecer com certeza se ocorre um aumento real da incid&#234;ncia dessa patologia&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">22&#8211;26</span></a> Adicionalmente&#44; os exames de neuroimagem dispon&#237;veis mostram que outras malforma&#231;&#245;es do desenvolvimento cortical fetal tamb&#233;m est&#227;o presentes&#44; tais como dist&#250;rbios da migra&#231;&#227;o neuronal &#40;3&#8208;5&#176; m&#234;s de gesta&#231;&#227;o&#41; e calcifica&#231;&#245;es difusas &#40;morte neuronal&#41;&#46; Isso sugere ou uma longa dura&#231;&#227;o da patog&#234;nese do v&#237;rus no SNC ou uma suscetibilidade de mais fases do desenvolvimento cortical&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;12&#8211;14&#44;70</span></a></p><p id="par0340" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se considerarmos a ampla dispers&#227;o do <span class="elsevierStyleItalic">Aedes aegypti</span> no territ&#243;rio nacional e que os m&#233;todos adotados para controle da popula&#231;&#227;o do vetor tardam em mostrar resultado&#44; &#233; esperado que os casos de infec&#231;&#227;o pelo ZikaV continuem a aumentar&#44; tornem priorit&#225;rio e urgente conhecer mais a fundo tanto a patologia como o agente etiol&#243;gico&#46; Estudos recentes sugerem que altera&#231;&#245;es nos componente moleculares do ZikaV&#44; em especial da prote&#237;na E&#44; presente na superf&#237;cie do v&#237;rus&#44; poderiam estar correlacionadas com uma maior &#8220;agressividade&#8221; do ZikaV&#44; refor&#231;ariam seu neurotropismo e sua capacidade de causar doen&#231;a em humanos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0600"><span class="elsevierStyleSup">40&#44;42</span></a> A situa&#231;&#227;o exige abordagens m&#250;ltiplas e multidisciplinares para controle do vetor e da infec&#231;&#227;o pelo ZikaV e passa pelo esclarecimento da popula&#231;&#227;o&#46; O m&#233;dico pediatra bem informado &#233; uma figura central nesse processo&#46;</p><p id="par0345" class="elsevierStylePara elsevierViewall">&#201; fato que o ZikaV consegue vencer a barreira placent&#225;ria e atingir o l&#237;quido amni&#243;tico e os tecidos fetais&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a> Por&#233;m&#44; &#233; necess&#225;rio tranquilizar as gestantes&#44; pois n&#227;o &#233; poss&#237;vel afirmar que esse aumento nas notifica&#231;&#245;es de microcefalia seja exclusivamente relacionado ao v&#237;rus&#44; muitos casos inicialmente suspeitos j&#225; foram descartados&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a> Os casos com confirma&#231;&#227;o laboratorial s&#227;o poucos em rela&#231;&#227;o ao alto n&#250;mero de notifica&#231;&#245;es&#46; Independentemente disso&#44; as medidas de preven&#231;&#227;o continuam a ser necess&#225;rias e devem ser identificadas&#46;</p><p id="par0350" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A disponibilidade de testes para o diagn&#243;stico laboratorial da infec&#231;&#227;o por Zika&#44; tanto na fase aguda quanto posteriormente a essa&#44; ainda &#233; muito restrita&#46; A dificuldade na confirma&#231;&#227;o ou exclus&#227;o da infec&#231;&#227;o ainda prejudica o entendimento da hist&#243;ria natural da doen&#231;a e da rela&#231;&#227;o com a microcefalia e tamb&#233;m com a s&#237;ndrome de Guillain&#8208;Barr&#233;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0670"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a> Em virtude da grande preocupa&#231;&#227;o mundial em rela&#231;&#227;o ao potencial teratog&#234;nico da infec&#231;&#227;o por Zika&#44; haver&#225; maior esfor&#231;o para desenvolvimento de testes com custo acess&#237;vel e com maior acur&#225;cia&#44; como sorologias com menor risco de rea&#231;&#227;o cruzada&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0800"><span class="elsevierStyleSup">80</span></a></p><p id="par0355" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Concluindo&#44; existe claramente uma rela&#231;&#227;o temporal entre aumento da notifica&#231;&#227;o de casos de microcefalia e a epidemia de v&#237;rus Zika&#44; principalmente no Nordeste do Brasil&#46; Entretanto&#44; o desenvolvimento de t&#233;cnicas diagn&#243;sticas que confirmem uma rela&#231;&#227;o de causa e efeito&#44; os mecanismos da patog&#234;nese da infec&#231;&#227;o pelo Zika no sistema nervoso central e crit&#233;rios diagn&#243;sticos mais adequadamente definidos para a identifica&#231;&#227;o dos casos de microcefalia que devem ser submetidos a investiga&#231;&#227;o ainda s&#227;o necess&#225;rios&#46;</p></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0145">Conflitos de interesse</span><p id="par0360" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os autores declaram n&#227;o haver conflitos de interesse&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Descri&#231;&#227;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Per&#237;odo de ocorr&#234;ncia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Malforma&#231;&#245;es ou doen&#231;as resultantes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Neurula&#231;&#227;o prim&#225;ria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Forma&#231;&#227;o do tubo neural&#44; por&#231;&#227;o caudal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">3<span class="elsevierStyleSup">a</span>&#8208;4<span class="elsevierStyleSup">a</span> semana de gesta&#231;&#227;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Craniorasquise total<br>Anencefalia<br>Mieslosquise<br>Encefalocele<br>Meningomielocele<br>Malforma&#231;&#227;o de Arnold&#8208;Chiari&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Neurula&#231;&#227;o secund&#225;ria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Forma&#231;&#227;o do tubo neural parte sacra e c&#243;ccix da coluna vertebral&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">4<span class="elsevierStyleSup">a</span>&#8208;5<span class="elsevierStyleSup">a</span> semana de gesta&#231;&#227;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Estado disr&#225;fico oculto &#40;mielocistocele&#44; diastematomielia&#44; meningocele&#44; lipoma&#44; teratoma&#44; cisto dermoide&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Desenvolvimento do prosenc&#233;falo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Indu&#231;&#227;o ventral do tubo neural&#44; forma&#231;&#227;o da face e hemisf&#233;rios cerebrais&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2&#176;&#8208;3&#176; m&#234;s de gesta&#231;&#227;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Aprosencefalia<br>Atelencefalia<br>Holoprosencefalia<br>Agenesia de corpo caloso<br>Agenesia de septo pel&#250;cido<br>Displasia septo&#8208;&#243;ptica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Prolifera&#231;&#227;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Prolifera&#231;&#227;o neuronal&#44; das c&#233;lulas radiais gliais e da glia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">3&#176;&#8208;4&#176; m&#234;s de gesta&#231;&#227;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Migra&#231;&#227;o neuronal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Deslocamento das c&#233;lulas neuronais da matriz germinativa at&#233; a c&#243;rtex cerebral&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">3&#176;&#8208;5&#176; m&#234;s de gesta&#231;&#227;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Lisencefalia<br>Esquizencefalia<br>Paquigiria<br>Polomicrogiria<br>Heterotopia neuronal<br>Displasias focais&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Organiza&#231;&#227;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Diferencia&#231;&#227;o dos neur&#244;nios &#40;alinhamento&#44; forma&#231;&#227;o das camadas corticais&#41;&#44; desenvolvimento das sinapses &#40;ramifica&#231;&#245;es dendr&#237;ticas e axonais&#41;&#44; apoptose&#44; prolifera&#231;&#227;o e diferencia&#231;&#227;o da glia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">5&#176; m&#234;s e p&#243;s&#8208;natal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Retardo mental idiop&#225;tico<br>S&#46; Down<br>S&#46; X&#8208;Fr&#225;gil<br>S&#46; Angelman<br>Autismo<br>Dist&#250;rbios potenciais associados a prematuridade e desnutri&#231;&#227;o<br>Insultos Peri e p&#243;s&#8208;natais&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Mieliniza&#231;&#227;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Aquisi&#231;&#227;o da bainha de mielina que vai cobrir os ax&#244;nios&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Nascimento e p&#243;s&#8208;natal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Hipoplasia de subst&#226;ncia branca<br>Desnutri&#231;&#227;o<br>Prematuridade<br>Acidemias org&#226;nicas e aminoacidopatias&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Informação do artigo
ISSN: 22555536
Idioma original: Português
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Os artigos submetidos a partir de 1º de setembro de 2018, que forem aceitos para publicação no Jornal de Pediatria, estarão sujeitos a uma taxa para que tenham sua publicação garantida. O artigo aceito somente será publicado após a comprovação do pagamento da taxa de publicação. Ao submeterem o manuscrito a este jornal, os autores concordam com esses termos. A submissão dos manuscritos continua gratuita. Para mais informações, contate assessoria@jped.com.br. Articles submitted as of September 1, 2018, which are accepted for publication in the Jornal de Pediatria, will be subject to a fee to have their publication guaranteed. The accepted article will only be published after proof of the publication fee payment. By submitting the manuscript to this journal, the authors agree to these terms. Manuscript submission remains free of charge. For more information, contact assessoria@jped.com.br.
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