Microcephaly and Zika virus: a clinical and epidemiological analysis of the current outbreak in Brazil

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"IntroduçãoA Organização Mundial de Saúde (OMS) lançou um alerta e decretou estado de emergência internacional em função do aumento de incidência de microcefalia em zonas endêmicas com proliferação do vírus Zika (ZikaV).<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405">1</a>A doença, que entrou no Brasil possivelmente em 2014, disseminou‐se na Região Nordeste e está migrando para as Américas. 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Adicionalmente, a falta de marcadores biológicos de maior duração, que possibilitem a confirmação diagnóstica, elevam de forma geométrica o número de casos suspeitos e consequentemente o registro de casos falso‐positivos.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0445">9–11</a>O pediatra é um dos profissionais que estão muito expostos à demanda de conhecimento dessa nova doença, pois é quem atende o neonato e inicia a investigação do quadro de microcefalia. Como a literatura científica é ainda escassa e novas descobertas e informações têm ocorrido rapidamente e com ampla divulgação da mídia, este artigo teve como objetivo reunir um grupo multidisciplinar de especialistas em áreas afins que se propôs a revisar criticamente evidências científicas, protocolos de diagnóstico, diagnóstico diferencial e perspectivas de investigação que possibilitem confirmar a relação entre o ZikaV e a microcefalia.MetodologiaArtigo de revisão não sistemática feita por painel de especialistas. Este artigo foi dividido em tópicos considerados significativos para um melhor entendimento do surto de ZikaV no Brasil, tais como as dificuldades diagnósticas dessa infecção e o diagnóstico diferencial com as demais infecções cujo vetor é o mosquito Aedes aegypti, as características biológicas do ZikaV, as possíveis relações entre a infecção por ZikaV e alterações do desenvolvimento do SNC, os critérios para determinação de microcefalia e o diagnóstico diferencial etiológico das microcefalias. Adicionalmente discutimos possíveis modelos experimentais que auxiliariam no entendimento da fisiopatogenia das lesões do SNC.ResultadosO uso da palavra‐chave “Zika vírus” na base de dados do PubMed em fevereiro de 2016 retornou 151 publicações. Esses textos foram revisados, assim como todas as publicações e recomendações do Ministério da Saúde, da Organização Mundial de Saúde e do Centro de Controle de Doenças (CDC‐USA).Etapas do desenvolvimento intrauterino do sistema nervoso central (SNC) e distúrbios associadosO desenvolvimento do SNC em humanos inicia na fase de gastrulação, em torno do 14° dia embrionário, quando ocorre um espessamento da membrana ectodérmica, que dará origem à placa neural. A partir daí dois grandes processos vão correr de forma sequencial, a formação do tubo neural e o desenvolvimento do prosencéfalo. 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Nos últimos anos, um enorme progresso tem sido feito para a compreensão dos eventos moleculares que controlam o desenvolvimento do córtex cerebral, bem como das patologias associadas a alterações nesse processo.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475">15</a>As alterações do desenvolvimento do córtex cerebral apresentam‐se como um grupo de malformações distintas e com patogênese ainda não bem definida. Entre as malformações corticais, um subconjunto de patologias tem sido associado a alterações na migração celular e à neurodiferenciação, entre essas as lisencefalias, as polimicrogirias e as displasias corticais focais. Alguns pesquisadores sugerem que além das alterações na migração celular e neurodiferenciação, devem‐se considerar outros fatores na patogênese das malformações corticais, tais como a proliferação celular, a morte celular, o crescimento e o desenvolvimento intracortical pós‐migração celular e a formação dos axônios e dos dendritos.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0480">16,17</a>A maioria das patologias associadas à alteração na migração celular apresenta uma variedade de genes que podem estar associados ao fenótipo doente, porém em alguns casos o aparecimento é esporádico. Destaca‐se a alta epileptogenicidade do córtex nesses casos.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490">18</a>Vários fatores ambientais já foram identificados como causadores de malformações corticais. 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Mede‐se o diâmetro do crânio em sua maior circunferência, com a fita em torno da cabeça, posicionada na testa acima dos olhos, passa acima das orelhas e pela porção mais proeminente da parte posterior do crânio. Em bebês não prematuros, esse perímetro deve ser maior do que 32 cm (pequena variação pela idade gestacional e sexo). O perímetro cefálico aumenta quase linearmente até 37‐38 semanas de gestação.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505">21</a>A escolha da curva e os critérios de definição de microcefalia têm sido tema de ampla discussão, principalmente no que refere‐se aos prematuros.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0510">22,23</a> A Organização Pan‐Americana de Saúde sugere o uso tanto da curva de Fenton como da curva do estudo InterGrowth.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0520">24–26</a> Entretanto, a análise feita por Victora et al. mostra o quanto a escolha da curva pode impactar no número de casos suspeitos e aumentar de forma exponencial as crianças a serem investigadas e expostas à radiação de tomografia computadorizada. Esses autores sugerem que se deve priorizar instrumentos com maior especificidade, como a curva InterGrowth, em troca da sensibilidade.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515">23</a>Também é importante uma análise de proporcionalidade do perímetro cefálico em relação às outras medidas de crescimento do recém‐nascido, como peso e comprimento, pois isso também é importante na definição da suspeita sobre a etiologia da microcefalia.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495">19</a>Apesar de ser uma medida objetiva, um estudo que verificou a variação entre diferentes observadores evidenciou diferenças de mais de 2cm em 5% delas.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0535">27</a> Assim, é necessário o treinamento do pessoal que executa a medida e quando essa for limítrofe ou anormal, deve ser repetida.Na presença de formas anormais de crânio por características familiares, genéticas ou pelo moldamento decorrente do processo de nascimento, a medida do perímetro cefálico pode ser enganosa e não refletir uma redução do tecido cerebral. Uma das sugestões para reduzir os diagnósticos errôneos de microcefalia seria a repetição das medidas após um ou mais dias do nascimento, especialmente na presença de cavalgamento de suturas ao nascer juntamente com medidas limítrofes. O formato anormal deve direcionar a uma avaliação mais detalhada para presença de cranioestenose e/ou doenças genéticas.Diagnóstico diferencial etiológico das microcefaliasÉ mais adequado falarmos em microcefalias, por causa das variadas formas, etiologias e expressões clínicas. A patogênese da microcefalia é heterogênea, inclui de causas genéticas a fatores ambientais que podem impactar no neurodesenvolvimento e, assim, influenciar o crescimento do cérebro. Portanto, qualquer fator que possa interferir com a proliferação e/ou diferenciação celular, morte celular etc. pode induzir a microcefalia. Esses fatores podem afetar somente o desenvolvimento do cérebro ou comprometer outras partes do corpo e determinar dismorfismos (microcefalias sindrômicas).<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0510">22,28</a>Para facilitar a investigação clínica e o diagnóstico diferencial das microcefalias, vamos inicialmente classificá‐las com base no momento do diagnóstico. Assim, as microcefalias podem ser divididas em duas categorias: a congênita e a pós‐natal, que se desenvolve em geral nos dois primeiros anos de vida.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0510">22,28–30</a> As microcefalias podem ser genéticas ou adquiridas. Essas englobam os fatores externos/ambientais potencialmente lesivos ao cérebro.Nas microcefalias congênitas adquiridas os fatores agressivos atuam durante o desenvolvimento do cérebro intraútero e incluem as infecções maternas (toxoplasmose, citomegalovírus, herpes vírus, sífilis, rubéola, HIV e agora a possível associação com o ZikaV), a exposição a drogas/substâncias tóxicas (destaca‐se o consumo materno de bebidas alcoólicas, síndrome alcoólica fetal), irradiação, fatores disruptivos que interrompem o desenvolvimento cerebral normal (por ex., hemorragia, isquemia, síndrome hipóxico‐isquêmica, trauma crânio‐encefálico) e carência nutricional (desnutrição materna, insuficiência placentária, hipotireoidismo ou deficiência de folato na mãe).<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0510">22,28,31–33</a>As microcefalias congênitas genéticas podem estar associadas a cromossomopatias ou a determinados genes, como na microcefalia autossômica recessiva (MCPH, do inglês, Microcephaly Primary Hereditary, historicamente conhecida como microcefalia vera), na qual pelo menos 12 genes foram identificados, que codificam proteínas associadas ao centrossoma.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0570">34,35</a> Aqui o termo microcefalia primária corresponde àquelas em que a redução do volume cerebral é primariamente decorrente da redução da população neuronal durante a neurogênese.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0545">29,36</a> Em geral na MCPH a estrutura geral do cérebro está mantida, não há outras malformações ou alterações dos padrões de desenvolvimento do cérebro.As microcefalias pós‐natais são aquelas em que a criança nasce com perímetro cefálico normal, há uma desaceleração do crescimento craniano com o tempo, atinge níveis de microcefalia. As microcefalias de início pós‐natal estão associadas a causas genéticas ou a fatores externos/ambientais (adquiridas).<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510">22</a>Como exemplo de microcefalias pós‐natais adquiridas incluímos aquelas decorrentes de traumatismo crânio‐encefálico, a isquemia/hemorragia cerebral, a encefalite e a desnutrição grave, entre outras. Várias microcefalias pós‐natais são determinadas por mutações que interferem na regulação da expressão de genes durante o desenvolvimento do encéfalo.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550">30</a>Entre as microcefalias pós‐natais genéticas, todas associadas a mutações (mutação deleção, inserção, duplicação, fusão, mudanças circunstanciais de aminoácidos), encontram‐se as decorrentes de erros inatos do metabolismo, doenças neurodegenerativas e várias síndromes, como, por exemplo, as de Angelman, de Pitt‐Hopkins, de Rubinstein‐Taybi e de Christianson e os transtornos relacionados à MECP2 (síndrome de Rett).<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550">30</a>O conhecimento da prevalência, a história clínica e o exame clínico e neurológico detalhados podem nos conduzir ao diagnóstico. A história clinica pode revelar a exposição a agente, acidente ou episódio nocivo ao cérebro e o exame clínico pode sugerir algumas síndromes menos frequentes.O vírus ZikaPertencente à família Flaviviridae, o vírus Zika é relacionado a outros flavovírus de relevância médica transmitidos por artrópodes vetores, como os agentes causadores da dengue, febre chikungunya, febre amarela e encefalite do Oeste do Nilo. O vírus Zika foi isolado em 1947 em primatas não humanos (macacos sentinelas para monitoramento da febre amarela), em Uganda, na floresta Zika, motivo dessa denominação para esse vírus.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0585">37</a>Existem pelo menos duas linhagens do vírus Zika, a africana (que alguns autores subdividem em Oeste e Leste da África) e a asiática. Estudos filogenéticos indicam que o vírus atualmente em expansão nas Américas derivou da linhagem asiática.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0590">38</a> A transmissão do vírus Zika é primordialmente vetorial por mosquitos do gênero Aedes, no ciclo selvático por espécies como A. albopictus, entre outras, e no ciclo urbano pelo A. aegypti. O vírus é transmitido pelo vetor hematófago durante o repasto sanguíneo, aloja‐se em suas glândulas salivares, nas quais se multiplica sem afetar o inseto, permanece nesse por toda sua vida. Além de primatas, provavelmente outros mamíferos, como zebras, elefantes e também roedores, podem ser reservatórios naturais do vírus Zika.Flavovírus são pequenas (∼50nm) partículas esféricas, envoltas em um envelope lipídico.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0595">39</a> O Zika é um vírus RNA simples‐fita com 10.794 kilobases, com duas regiões não codificantes e uma longa fase de leitura que codifica uma poliproteína. Essa é clivada por proteases da célula hospedeira para originar a proteína C do capsídeo, o precursor de membrana (prM), a proteína E do envelope, e sete proteínas não estruturais, classificadas como de NS1 a NS7. Os vírions, ou partículas virais, contêm 180 cópias da proteína E, quantidades desconhecidas das outras proteínas e uma única molécula do RNA viral. A superfície dos vírions é formada pelas proteínas E e M. A proteína E (∼53kDa) é glicosilada, é o principal determinante antigênico viral, com funções de ligação e fusão de membrana quando o vírus entra na célula infectada.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0600">40</a> Postula‐se que os vírions são endocitados e a exposição ao meio acídico nos lisossomos promove a fusão entre o envelope do vírus e as membranas celulares. Após a liberação do RNA viral no citoplasma da célula infectada, esse é reproduzido e traduzido pela maquinaria celular e leva à formação de novas partículas virais.Dois genomas completos do vírus Zika, inclusive da variedade circulante nas Américas já estão disponíveis.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0590">38,41</a> Faye et al. estudaram 37 isolados do vírus, provenientes de diferentes fontes (mosquitos, pacientes, animais etc.) obtidos na África e evidenciaram indícios de recombinação gênica e alterações no padrão de glicosilação da proteína E como prováveis adaptações ao vetor A. dalzieli.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0600">40</a> Freire e al., ao investigar 17 sequências genômicas do vírus, sugeriram que mudanças no uso de códons para a proteína NS1 na linhagem asiática do vírus Zika podem estar correlacionadas com maiores taxas de reprodução e título viral em humanos.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0610">42</a>Infecções virais intrauterinas que resultam em insultos ao sistema nervoso central são relativamente raras, destacam‐se o citomegalovírus, o herpes vírus e a rubéola entre os já conhecidos por causarem patologias fetais. Entre os flavovírus, apenas alguns casos foram relatados de vírus da encefalite do Oeste do Nilo em gestantes como provável causa de sequelas neurológicas em fetos.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0615">43</a>Epidemiologia e protocolo de vigilância no BrasilOs primeiros casos de infecção em humanos foram descritos na Nigéria e na Tanzânia em 1952‐1954.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0585">37</a> O vírus se disseminou posteriormente para o continente asiático e a comunidade internacional somente passou a reconhecer o potencial epidêmico do vírus Zika a partir de 2005 e principalmente após o surto de 2007 na Micronésia (ilha Yap no Pacífico) e o de 2012/2013 na Polinésia Francesa. Casos importados foram descritos a partir de 2013 na Alemanha, no Canadá, na Itália, no Japão, nos EUA e na Austrália. Em 2014 foi descrita a presença do vírus na Ilha de Páscoa (Chile, Oceano Pacífico).<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0805">44</a> Em 29 de de abril 2015 foi detectada pela primeira vez a circulação desse vírus no Brasil e na América do Sul (continente). Pesquisadores da Universidade Federal da Bahia (UFBA) reportaram a identificação ZikaV por meio de técnica RT‐PCR em oito de 25 amostras testadas (Camaçari/BA).<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0415">3,45</a>O governo brasileiro deu início em outubro de 2015 às investigações conjuntas com Pernambuco após a observação do aumento do número de casos de microcefalia, principalmente nesse estado, e da confirmação da alteração do padrão de casos de microcefalia. Em novembro lançou a primeira Diretriz Nacional de Microcefalias, ainda com o diagnóstico de microcefalia quando o perímetro cefálico (PC) era ≤33cm. Nesse mesmo mês, após a detecção do ZikaV no líquido amniótico em gestantes na Paraíba pela Fiocruz, confirmou a relação microcefalia com infecção pelo ZikaV.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0630">46</a> Em dezembro do mesmo ano divulgou o Protocolo de Microcefalia – Vigilância – Versão 1, que alterou o diagnóstico de microcefalia, que passou a ser definida quando o PC era ≤32cm, e incluiu nesse protocolo também gestantes com exantema, aborto espontâneo, feto com microcefalia e natimorto.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0805">44</a> Em 14 de dezembro divulgou o Protocolo de Microcefalia – Atenção à Saúde. Importante ressaltar que essa alteração do perímetro cefálico para diagnóstico de microcefalia pode influenciar na análise dos dados.Em janeiro de 2016 foi lançada a Diretriz Nacional para Estimulação Precoce de Bebês com Microcefalia. Nesse mês também ocorreu a identificação pelo CDC‐EUA de quatro casos relacionados com o ZikaV. O governo brasileiro fez ajustes nas definições operacionais de casos: A) Definições de casos para vigilância de microcefalia: (i) Recém‐nascido com microcefalia, (ii) Aborto espontâneo sugestivo de infecção congênita, (iii) Natimorto com microcefalia e/ou malformações do SNC sugestivas de infecção congênita, (iv) Feto com microcefalia e/ou alterações do sistema nervoso central, sugestivos de infecção congênita; e B) Definições de casos para vigilância de infecção pelo vírus Zika durante a gestação: (i) Gestante com exantema agudo sugestivo de infecção pelo vírus Zika.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0630">46</a>Os casos suspeitos de microcefalias devem ser notificados imediatamente às autoridades sanitárias e registrados no formulário de Registro de Eventos de Saúde Pública (Resp–Microcefalias), disponível no endereço eletrônico: <a id="intr0005" class="elsevierStyleInterRef" href="http://www.resp.saude.gov.br/">www.resp.saude.gov.br</a>. A notificação do caso suspeito de microcefalia no Resp não exclui a necessidade de se notificar o mesmo caso no Sistema de Informações sobre Nascidos Vivos (Sinasc).<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0635">47,48</a>Após o estabelecimento da relação ZikaV com microcefalia, é necessário que os cuidados e as medidas de prevenção sejam feitos e intensificados, porém é fundamental explicar, acalmar e fazer uma análise dos números atuais sobre os casos.O Ministério da Saúde divulgou em 20 de janeiro de 2016 um informe epidemiológico com algumas alterações relevantes e interessantes, como a troca do nome do Protocolo de Vigilância e Resposta à Ocorrência de Microcefalia Relacionada a Infecção pelo Vírus Zika para Protocolo de Vigilância e Resposta à Ocorrência de Microcefalia, independentemente da causa. Esse mesmo informe descreve, de modo separado, os 224 casos de microcefalia confirmados com exame de imagem com alteração típica dos seis casos com amostra positiva para ZikaV.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0645">49</a>Outro informe epidemiológico em 2 de fevereiro de 2016 foi divulgado com um acumulado (2015‐2016) de 4.783 casos notificados de microcefalias e/ou outras alterações do SNC, incluindo possíveis casos relacionados ao ZikaV e a outras infecções. Importante salientar que não temos quase 5.000 casos de microcefalia relacionados ao ZikaV, como muitas pacientes e também alguns profissionais de saúde possam imaginar. Na realidade, temos essa notificação de casos suspeitos, o número de casos ainda em investigação soma 3.670, enquanto que o número de casos já concluídos é em torno de 1.113. Desses casos concluídos, 709 (63%) já foram descartados para microcefalia relacionada à infecção congênita. Os casos restantes, 404 (37%), foram considerados confirmados para microcefalia e/ou outras alterações SNC, porém a identificação da presença do ZikaV no líquido amniótico, na placenta e em tecidos fetais ocorreu somente em 17 casos até o momento.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0645">49</a>Outro informe epidemiológico em 12 de fevereiro de 2016 foi divulgado com um acumulado (2015‐2016) de 5.079 casos notificados de microcefalias e/ou outras alterações do SNC, incluindo possíveis casos relacionados ao ZikaV e a outras infecções. Importante salientar que não temos em torno 5.000 casos de microcefalia relacionados ao ZikaV como muitas pacientes e também alguns profissionais de saúde possam imaginar. Na realidade temos essa notificação de casos suspeitos, sendo que o número de casos ainda em investigação soma 3.852 e o número de casos já concluídos é em torno de 1.227. Desses casos concluídos, 765 (62%) já foram descartados para microcefalia relacionada à infecção congênita. Os casos restantes, 462(38%), foram considerados confirmados para microcefalia e/ou outras alterações no SNC, porém a identificação da presença do ZikaV no LA, na placenta e em tecidos fetais ocorreu em 41 casos até o momento. Desde o início das investigações, os 462 casos confirmados foram registrados em 175 municípios de 13 estados brasileiros. A Região Nordeste concentra 98% dos municípios com casos confirmados, Pernambuco com 167 casos, seguido por Bahia (101), Rio Grande do Norte (70), Paraíba (54), Piauí (29), Alagoas (21), Ceará (11), Espírito Santo (três), Rio de Janeiro (dois), Pará (um), Goiás (um), Mato Grosso do Sul (um) e Rio Grande do Sul (um).<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0650">50</a>A Brazilian Medical Genetics Society – Zika Embryopathy Task Force aponta quatro limitações no relatório dos casos: uma subnotificação prévia dos casos reais de microcefalias no Brasil e que o próprio protocolo de notificação pode ter favorecido o aumento dos casos registrados. Segundo: casos leves de microcefalia talvez não fossem notificados porque o perímetro cefálico não era rotineiramente medido. Terceiro: a infecção do ZikaV não foi confirmada laboratorialmente nos neonatos e nas mães e que a história de uma doença exantemática não específica durante a gravidez é subjetiva, pode levar a um viés de memória e resulta numa classificação errada da potencial exposição pelo ZikaV. Quarto: o relatório dos casos não comenta sobre outros achados comuns em infecções intrauterinas, como hepatoesplenomegalia, exantema e coriorretinite, ou em algumas características que têm sido relatadas em casos de presumível Zika, incluindo perda de audição, máculas pálidas e dificuldade de deglutição.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425">5</a>Essa análise dos números não deve servir para relaxar com as medidas preventivas, pelo contrário, seria muito interessante orientar as gestantes a adotarem medidas que possam reduzir a presença do mosquito Aedes aegypti, como a eliminação de criadouros, proteger‐se da exposição de mosquitos, manter as portas e janelas fechadas ou teladas, usar calça e camisa de manga comprida e repelentes permitidos na gestação.Orientações multidisciplinares, como, por exemplo, numa revisão de rotina de uma criança no pediatra, podem ser uma oportunidade para que essa mulher receba a orientação de que ela procure planejar sua próxima gestação e que procure se consultar com o ginecologista antes de parar de usar seu método contraceptivo.Quadro clínico das infecções por ZikaV e diagnóstico diferencial com dengue e chikungunyaOs vírus da dengue e da chikungunya apresentam sinais e sintomas clínicos semelhantes, principalmente nos estágios iniciais das doenças.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0655">51</a> Isso também acontece com o ZikaV. Por essa razão é fundamental a diferenciação dessas três patologias.ZikaCerca de 80% das pessoas infectadas são assintomáticas.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0660">52,53</a> Quando presentes, os sintomas podem durar de poucos dias até uma semana. Os sintomas são geralmente brandos, é característico o início súbito de quadro febril, artralgia, rash maculopapular ou conjuntivite não purulenta. Conforme dados de surtos anteriores, formas graves são raras, razão pela qual é incomum ocorrerem hospitalizações e óbitos.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0665">53,54</a> Conforme o CDC (Center for Disease Control and Prevention), deve‐se suspeitar do diagnóstico de Zika quando dois ou mais sintomas (incluindo febre, rash, artralgia ou conjuntivite) estão presentes durante ou no período de até duas semanas de estada em área endêmica pelo vírus.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0675">55</a>Durante o surto de Zika ocorrido na Micronésia em 2007, os sintomas mais frequentes foram rash cutâneo, febre, artralgia e conjuntivite; cefaleia, mialgia, dor retro‐orbitária, edema e vômitos foram menos comuns. Dos 49 casos confirmados, não foram relatadas hospitalizações, manifestações hemorrágicas ou óbitos.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0665">53</a>DengueDeve‐se suspeitar de dengue em todo paciente que reside em áreas endêmicas ou que viajou nas últimas duas semanas para essas regiões.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0680">56</a> O diagnóstico deve ser considerado em pacientes que apresentam febre (início abrupto, com pico de 39°‐40°C), rubor de pele difuso, leucopenia e trombocitopenia.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0685">57,58</a> Os sintomas duram por 5‐7 dias. Cefaleia, artralgia, dores nas costas, mialgia, dores ósseas e sintomas gastrointestinais (anorexia, vômitos e desconforto) são comuns. Dor retro‐orbitária, com pequena pressão no globo ocular, também é usual.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0680">56,57</a> Sinais sugestivos de hemorragia incluem petéquias, púrpura, epistaxe, sangramento vaginal e gengival, melena e hematêmese. Nessa situação, deve‐se ficar alerta para dengue hemorrágica, a qual pode causar um colapso circulatório e consequente choque.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0680">56,57</a>ChikungunyaAo contrário da dengue e da Zika, a maioria das pessoas infectadas pelo vírus chikungunya são sintomáticas, menos de 15% são assintomáticos.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0695">59,60</a> O tempo de viremia é geralmente de uma semana.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0705">61</a> A febre é de início rápido, com altas temperaturas (geralmente superiores a 39°C), acompanhada de mialgia, astenia, cefaleia, artralgia e rash. Logo após o início do quadro febril, surgem as queixas de mialgia e artralgias severas, a ponto de dificultar a deambulação do paciente.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0710">62</a> Rash ocorre de 20 a 80% dos casos, com apresentação maculopapular e localizado geralmente no tronco.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0715">63</a> Sintomas menos comuns e não específicos incluem prurido, linfadenopatia e alterações digestivas.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0715">63</a> Pacientes que requerem hospitalização geralmente são mais velhos e portadores de patologias coexistentes (cardiológica, respiratória, neurológica, diabetes). Outro grupo com importante risco para infecção severa são os neonatos (principalmente com mães portadoras do vírus na gestação e exposição durante o nascimento) e crianças jovens.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0720">64</a>Diagnóstico laboratorialO diagnóstico laboratorial das infecções pelo ZikaV baseia‐se principalmente em testes de biologia molecular e sorológicos.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0725">65,66</a> A amplificação do RNA viral através da reverse transcription‐polymerase chain reaction (RT‐PCR) pode ser feita em diversos materiais biológicos, como soro, líquor, líquido amniótico, saliva e urina.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0445">9,10,67</a> Nos pacientes com suspeita de infecção por transmissão horizontal, sua positividade está associada com a fase aguda da infecção entre três e sete dias após o início dos sintomas, quando ocorre viremia geralmente em baixos níveis.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0415">3,65</a>Quando disponíveis, são os testes de escolha para diagnóstico após a fase aguda. A interpretação dos testes sorológicos para ZikaV, como Elisa IgM e IgG ou plaque‐reduction neutralization test (PRNT), deve ser feita com cuidado, visto que esses apresentam reatividade cruzada para outras arboviroses, especialmente em pacientes previamente infectados com outros flavivírus, como a dengue.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0725">65</a> Idealmente deve ser concomitantemente feita sorologia para dengue e após duas semanas novamente, para comparação de títulos, é considerada confirmatória a positividade em títulos de anticorpos neutralizantes quatro vezes superiores à dengue.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0665">53,67</a>Nos casos suspeitos, como ainda não há ainda completo conhecimento da acurácia de diversos testes no diagnóstico da infecção congênita, se disponível deve‐se fazer RT‐PCR, idealmente nos primeiros dois dias, em sangue do cordão, no líquor e na placenta, associado a dosagens de anticorpos no líquor e no soro. O exame imuno‐histoquímico para ZikaV na placenta e no cordão umbilical também deve ser feito quando possível. A detecção do ZikaV em qualquer dos materiais acima por RT‐PCR ou imuno‐histoquímica é diagnóstico de infecção congênita. A sorologia reagente será confirmatória caso em títulos superiores à sorologia da dengue, conforme descrito acima. Em caso de óbito fetal, o diagnóstico consiste na feitura de RT‐PCR e imuno‐histoquímica nos tecidos fetais.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0735">67</a>Neuroimagem e ZikaVConforme as diretrizes da Academia Americana de Neurologia sobre microcefalia, os estudos de neuroimagem são úteis na identificação de lesões estruturais na avaliação da criança com microcefalia, auxiliam na investigação de etiologias genéticas, adquiridas ou ambientais, a ressonância magnética é o método mais acurado para identificação de padrões específicos que podem auxiliar o diagnóstico.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510">22</a>Com relação às infecções congênitas, o mecanismo da infecção e o dano cerebral dependem do agente etiológico envolvido, determina manifestações neurorradiológicas e patológicas com padrões distintos. Os agentes virais, por exemplo, tendem a produzir uma necrose seletiva de tipos específicos de células, enquanto que as bactérias e os fungos são menos seletivos. Além disso, diferentes padrões de calcificações visualizadas nos exames de imagem e nos estudos anatomopatológicos são típicos das infeções Storch (sífilis, toxoplasmose, rubéola, CMV, vírus da imunodeficiência humana [HIV] e herpes simplex), o momento do insulto durante a vida fetal está relacionado a efeitos teratogênicos ou encefaloclásticos.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0740">68</a>A investigação por imagem de uma possível infeção intrauterina pelo ZikaV tem como objetivo principal a detecção de complicações neurológicas relacionadas à infecção transplacentária, tais como a microcefalia, calcificações cerebrais, distúrbios da migração neuronal, perda de tecido encefálico e dilatação do sistema ventricular. A extensão e a gravidade das alterações intracranianas tem relação direta com período gestacional em que o feto foi infectado pelo vírus, são mais severas e extensas durante o primeiro trimestre de gestação e mais brandas no terceiro trimestre. A avaliação por imagem do feto ou do recém‐nascido tem sido indicada nos casos de infecção materna confirmada ou inconclusiva pelo ZikaV, bem como mediante provas laboratoriais ou quadro clínico compatíveis.Durante o período pré‐natal, a ultrassonografia obstétrica é o exame de escolha, é indicada para investigação de possíveis anormalidades estruturais do sistema nervoso central e para o monitoramento do crescimento fetal e cerebral a cada três a quatro semanas.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0745">69</a> No período pós‐natal, a ultrassonografia transfontanelar é o método de investigação inicial para o recém‐nascido com perímetro cefálico igual ou inferior a 32 cm. A presença de qualquer anormalidade detectada pelo ultrassom transfontanelar deve ser investigada com exames mais detalhados e de maior acurácia diagnóstica, tais como a tomografia computadorizada ou a ressonância magnética.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0735">67</a>As anormalidades encefálicas decorrentes da infecção intrauterina pelo vírus Zika têm sido descritas principalmente por meio da tomografia computadorizada no período pós‐natal. Os principais achados por imagem têm origem em uma série de 35 casos de microcefalia, nascidos de mães que tiveram contato com zonas endêmicas. Dos 35 recém‐nascidos, 27 foram submetidos à tomografia computadorizada e posteriormente reportados ao Centro de Controle e Prevenção de Doenças (CDC).<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425">5</a> Os achados de imagem dessa coorte consistem em calcificações cerebrais, predominantemente periventriculares, porém também no parênquima cerebral, nos tálamos e núcleos da base. Também foram detectadas anomalias de migração neuronal, tais como lisencefalia, paquigiria e polimicrogiria, presentes em até um terço dos casos. Ventriculomegalia secundária a atrofia cortical/subcortical também foi frequentemente encontrada.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425">5</a> Existem também relatos de casos com o uso de outros métodos de imagem, como a ultrassonografia obstétrica para investigação intrauterina de gestantes com história de infecção pelo Zika, que evidenciaram calcificações cerebrais grosseiras, anormalidades no vermis cerebelar e disgenesia do corpo caloso.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0750">70</a>Recentemente, um relato de caso de um feto comprovadamente infectado pelo vírus Zika, submetido a necropsia e estudo neuropatológico, evidenciou microcefalia, calcificações predominantemente corticais e subcorticais, simplificação dos giros cerebrais, distúrbios da migração neuronal, perda de tecido cerebral e dilatação assimétrica dos ventrículos. Apesar de este estudo não ter contemplado exames de neuroimagem mais avançados, os achados ultrassonográficos descritos certamente poderiam ser mais bem identificados e ilustrados por meio de exames de tomografia computadorizada ou ressonância magnética fetal ou pós‐natal.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0755">71</a>Estratégias para estudo da relação entre ZikaV e microcefaliaO entendimento global do neurodesenvolvimento normal, e de suas possíveis alterações, depende do conhecimento amplo da formação do cérebro, do padrão das conexões entre os neurônios e entre as regiões cerebrais, bem como das comunicações sinápticas que constituem essas devidas conexões. As novas metodologias de modelos celulares e organoides permitem simular in vitro os processos envolvidos na neurogênese embrionária, as possíveis alterações ou intervenções que possam estar relacionadas com o desenvolvimento anormal do cérebro. Podem‐se agora elucidar questões relacionadas às principais lacunas da formação do cérebro e gerar resultados únicos sobre a neurogênese embrionária e todos os processos envolvidos durante a formação cortical, bem como o entendimento completo da ação de agentes potencialmente causadores de alterações no neurodesenvolvimento embrionário.Neurônios e/ou células gliais humanas não estão prontamente disponíveis para a pesquisa experimental. Estudos de patologias associadas ao sistema nervoso central têm sido tradicionalmente limitados a modelos animais ou linhagens celulares de menor relevância para o entendimento da fisiopatologia neuronal.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0760">72–74</a> A importância do uso de células humanas, com proximidade da doença a ser investigada, fica evidente pelo número de drogas que apresentam eficácia e segurança quando testadas em modelos animais, porém subsequentemente falham em ensaios clínicos.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0770">74</a> Assim, faz‐se necessário o uso de novos modelos que fielmente representem as doenças humanas reais e suas peculiaridades fisiológicas, para melhorar a taxa de sucesso das novas descobertas, principalmente relacionadas ao neurodesenvolvimento.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0765">73</a>Atualmente, temos à disposição a tecnologia de gerar os chamados modelos celulares, por meio da reprogramação de células somáticas em nível embrionário, ou até mesmo produzir minicérebros a partir dessas células reprogramadas. Esses modelos apresentam alta relevância para o estudo de doenças em humanos, fornecem excelentes condições para o entendimento de mecanismos e constituem uma exímia ferramenta para experimentos de alto rendimento, permitem até a construção de plataformas para a triagem de novos medicamentos em diversas doenças.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0760">72</a>As células obtidas por meio da reprogramação celular são chamadas de células‐tronco pluripotentes induzidas (iPS, do inglês Induced Pluripotent Stem Cells) e são muito similares às células‐tronco embrionárias, apresentam as mesmas características de autorrenovação e potencial de diferenciação em linhagens dos três folhetos embrionários.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0775">75,76</a> A aplicação da tecnologia da geração de células iPS está baseada em duas grandes áreas de atuação, a geração de células específicas para o uso em medicina regenerativa e/ou a modelagem de doenças e a triagem de novos fármacos. Células iPS podem ser geradas de pacientes portadores de uma determinada doença ou então de indivíduos saudáveis e posteriormente diferenciadas para o células adultas. Com base nas doenças em que o fenótipo é expresso nas células adultas, pode‐se fazer a edição e correção no genoma dessas células, rastrear compostos capazes de corrigir a patologia celular ou avaliar a possível toxicidade de algumas drogas.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0765">73</a> A partir de uma célula iPS, podem ser obtidos in vitro pequenos organoides com uma organização em miniatura muito semelhante à do cérebro humano, chamados de minicérebros, habilitados a recapitular um número surpreendente de características do desenvolvimento do cérebro.As infecções virais capazes de promover alterações no neurodesenvolvimento podem ser investigadas por meio da exposição de células iPS humanas aos vírus, permitem um estudo detalhado das diferentes etapas da progressão da infecção viral, bem como as consequências dessa exposição durante o desenvolvimento embrionário do cérebro. D’Aiuto et al., em 2014, apresentaram um estudo sobre a susceptibilidade de células iPS humanas ao citomegalovírus e a atuação desse durante a formação de um neurônio adulto. O estudo indicou importantes diferenças nas alterações causadas pelo citomegalovírus em células embrionárias, células precursoras neurais e neurônios adultos. Isso sugere que a exposição ao citomegalovírus no período embrionário é determinante para o desenvolvimento da malformação cerebral ocasionada pelo vírus.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1780">77</a>Em casos de microcefalia causados por mutações genéticas, por exemplo, minicérebros foram gerados a partir de células (iPS) derivadas de fibroblastos de pele de um paciente com microcefalia. Os minicérebros gerados assemelharam‐se com o fenótipo de microcefalia, são muito menores em comparação com minicérebros gerados a partir de células de pacientes controle, permitem um estudo detalhado da neurogênese embrionária, principalmente da formação cortical desses cérebros.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0790">78,79</a>DiscussãoA associação entre a doença por ZikaV durante a gestação e o desenvolvimento de microcefalia vem alarmando a população de forma global.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0425">5–8</a> A microcefalia é um distúrbio da fase de proliferação neuronal, que ocorre de forma precoce na gestação (3°‐4° mês)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460">12</a> e que, em alguns casos descritos, parece coincidir com os sintomas da infecção na mãe. Como os critérios para definição de microcefalia não têm sido usados de forma padronizada, e como havia claramente uma subnotificação desses casos no Brasil, é difícil estabelecer com certeza se ocorre um aumento real da incidência dessa patologia.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0510">22–26</a> Adicionalmente, os exames de neuroimagem disponíveis mostram que outras malformações do desenvolvimento cortical fetal também estão presentes, tais como distúrbios da migração neuronal (3‐5° mês de gestação) e calcificações difusas (morte neuronal). Isso sugere ou uma longa duração da patogênese do vírus no SNC ou uma suscetibilidade de mais fases do desenvolvimento cortical.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0425">5,12–14,70</a>Se considerarmos a ampla dispersão do Aedes aegypti no território nacional e que os métodos adotados para controle da população do vetor tardam em mostrar resultado, é esperado que os casos de infecção pelo ZikaV continuem a aumentar, tornem prioritário e urgente conhecer mais a fundo tanto a patologia como o agente etiológico. Estudos recentes sugerem que alterações nos componente moleculares do ZikaV, em especial da proteína E, presente na superfície do vírus, poderiam estar correlacionadas com uma maior “agressividade” do ZikaV, reforçariam seu neurotropismo e sua capacidade de causar doença em humanos.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0600">40,42</a> A situação exige abordagens múltiplas e multidisciplinares para controle do vetor e da infecção pelo ZikaV e passa pelo esclarecimento da população. O médico pediatra bem informado é uma figura central nesse processo.É fato que o ZikaV consegue vencer a barreira placentária e atingir o líquido amniótico e os tecidos fetais.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455">11</a> Porém, é necessário tranquilizar as gestantes, pois não é possível afirmar que esse aumento nas notificações de microcefalia seja exclusivamente relacionado ao vírus, muitos casos inicialmente suspeitos já foram descartados.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515">23</a> Os casos com confirmação laboratorial são poucos em relação ao alto número de notificações. Independentemente disso, as medidas de prevenção continuam a ser necessárias e devem ser identificadas.A disponibilidade de testes para o diagnóstico laboratorial da infecção por Zika, tanto na fase aguda quanto posteriormente a essa, ainda é muito restrita. A dificuldade na confirmação ou exclusão da infecção ainda prejudica o entendimento da história natural da doença e da relação com a microcefalia e também com a síndrome de Guillain‐Barré.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0670">54</a> Em virtude da grande preocupação mundial em relação ao potencial teratogênico da infecção por Zika, haverá maior esforço para desenvolvimento de testes com custo acessível e com maior acurácia, como sorologias com menor risco de reação cruzada.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0800">80</a>Concluindo, existe claramente uma relação temporal entre aumento da notificação de casos de microcefalia e a epidemia de vírus Zika, principalmente no Nordeste do Brasil. Entretanto, o desenvolvimento de técnicas diagnósticas que confirmem uma relação de causa e efeito, os mecanismos da patogênese da infecção pelo Zika no sistema nervoso central e critérios diagnósticos mais adequadamente definidos para a identificação dos casos de microcefalia que devem ser submetidos a investigação ainda são necessários.Conflitos de interesseOs autores declaram não haver conflitos de interesse." "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:10 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres655689" "titulo" => "Abstract" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0005" "titulo" => "Objective" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0010" "titulo" => "Sources" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0015" "titulo" => "Summary of findings" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0020" "titulo" => "Conclusion" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec665307" "titulo" => "Keywords" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "xres655688" "titulo" => "Resumo" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0025" "titulo" => "Objetivos" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0030" "titulo" => "Fonte de dados" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0035" "titulo" => "Síntese dos dados" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0040" "titulo" => "Conclusão" ] ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec665308" "titulo" => "Palavras‐chave" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introdução" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Metodologia" ] 6 => array:3 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Resultados" "secciones" => array:9 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Etapas do desenvolvimento intrauterino do sistema nervoso central (SNC) e distúrbios associados" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Diagnóstico de microcefalia" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Diagnóstico diferencial etiológico das microcefalias" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "O vírus Zika" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Epidemiologia e protocolo de vigilância no Brasil" ] 5 => array:3 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "Quadro clínico das infecções por ZikaV e diagnóstico diferencial com dengue e chikungunya" "secciones" => array:3 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0050" "titulo" => "Zika" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0055" "titulo" => "Dengue" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0060" "titulo" => "Chikungunya" ] ] ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0065" "titulo" => "Diagnóstico laboratorial" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0070" "titulo" => "Neuroimagem e ZikaV" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0075" "titulo" => "Estratégias para estudo da relação entre ZikaV e microcefalia" ] ] ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0080" "titulo" => "Discussão" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0085" "titulo" => "Conflitos de interesse" ] 9 => array:1 [ "titulo" => "Referências" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2016-02-19" "fechaAceptado" => "2016-02-22" "PalabrasClave" => array:2 [ "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec665307" "palabras" => array:5 [ 0 => "Zika virus" 1 => "Microcephaly" 2 => "Pregnancy" 3 => "Cortical development" 4 => "Neuroimaging" ] ] ] "pt" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palavras‐chave" "identificador" => "xpalclavsec665308" "palabras" => array:5 [ 0 => "Vírus Zika" 1 => "Microcefalia" 2 => "Gestação" 3 => "Desenvolvimento cortical" 4 => "Neuroimagem" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "en" => array:3 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "ObjectiveThis study aimed to critically review the literature available regarding the Zika virus (ZikaV) outbreak in Brazil and its possible association with microcephaly cases. SourcesExperts from Instituto do Cérebro do Rio Grande do Sul performed a critical (nonsystematic) literature review regarding different aspects of the ZikaV outbreak in Brazil, such as transmission, epidemiology, diagnostic criteria, and its possible association with the increase of microcephaly reports. The PubMed search using the key word Zika virus in February 2016 yielded 151 articles. The manuscripts were reviewed, as well as all publications/guidelines from the Brazilian Ministry of Health, World Health Organization and Centers for Disease Control and Prevention (CDC‐United States). Summary of findingsEpidemiological data suggest a temporal association between the increased number of microcephaly notifications in Brazil and outbreak of ZikaV, primarily in the Brazil's Northeast. It has been previously documented that many different viruses might cause congenital acquired microcephaly. Still there is no consensus on the best curve to measure cephalic circumference, specifically in preterm neonates. Conflicting opinions regarding the diagnosis of microcephaly (below 2 or 3 standard deviations) that should be used for the notifications were also found in the literature. ConclusionThe development of diagnostic techniques that confirm a cause‐effect association and studies regarding the physiopathology of the central nervous system impairment should be prioritized. It is also necessary to strictly define the criteria for the diagnosis of microcephaly to identify cases that should undergo an etiological investigation." 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Esses textos foram revisados, assim como todas as publicações e recomendações do Ministério da Saúde, da Organização Mundial de Saúde e do Centro de Controle de Doenças (CDC‐USA). Síntese dos dadosOs dados epidemiológicos sugerem uma relação temporal entre aumento da notificação de casos de microcefalia e o surto de ZikaV, principalmente no Nordeste do Brasil. Agentes virais comprovadamente podem ser causadores de microcefalia congênita adquirida. Não existe um consenso sobre a melhor curva de perímetro cefálico a ser usada, principalmente nos prematuros. Assim como também existem divergências sobre a definição de microcefalia (abaixo de dois ou três desvios‐ padrão) a ser padronizada nas notificações. ConclusãoDeve‐se priorizar o desenvolvimento de técnicas diagnósticas que confirmem uma relação de causa e efeito e estudos sobre mecanismos da patogênese da infecção pelo Zika no sistema nervoso central. 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J Pediatr (Rio J). 2016;92:230–40." ] 1 => array:2 [ "etiqueta" => "☆☆" "nota" => "Trabalho desenvolvido no Instituto do Cérebro (InsCer) do Rio Grande do Sul e na Faculdade de Medicina, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul (PUC‐RS), Porto Alegre, RS, Brasil." ] ] "multimedia" => array:1 [ 0 => array:8 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabela 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at1" "detalle" => "Tabela " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "Modificado de Volpe.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460">12</a>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Marco do desenvolvimento \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Descrição \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Período de ocorrência \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Malformações ou doenças resultantes \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; 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Artigo de revisão

Microcefalia e vírus Zika: um olhar clínico e epidemiológico do surto em vigência no Brasil

Magda Lahorgue Nunesa,b,

Autor para correspondência

nunes@pucrs.br

Autor para correspondência.

, Celia Regina Carlinib,c, Daniel Marinowicb,c, Felipe Kalil Netob,d, Humberto Holmer Fioria,b, Marcelo Comerlato Scottab,e, Pedro Luis Ávila Zanellaa,b, Ricardo Bernardi Soderb,f, Jaderson Costa da Costaa,b

a Faculdade de Medicina, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul (PUC‐RS), Porto Alegre, RS, Brasil

b Zika‐Team, Instituto do Cérebro do Rio Grande do Sul (Inscer), Porto Alegre, RS, Brasil

c Instituto do Cérebro do Rio Grande do Sul (Inscer), Porto Alegre, RS, Brasil

d Programa de Pós‐Graduação em Pediatria e Saúde da Criança, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul (PUC‐RS), Porto Alegre, RS, Brasil

e Departamento de Pediatria, Faculdade de Medicina, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul (PUC‐RS), Porto Alegre, RS, Brasil

f Departamento de Métodos Diagnósticos, Faculdade de Medicina, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul (PUC‐RS), Porto Alegre, RS, Brasil

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est&#225; em per&#237;odo de franca dissemina&#231;&#227;o em fun&#231;&#227;o das temperaturas elevadas do ver&#227;o no hemisf&#233;rio sul&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">2&#8211;4</span></a></p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Uma poss&#237;vel rela&#231;&#227;o entre infec&#231;&#227;o intrauterina pelo ZikaV e microcefalia precoce foi inicialmente proposta&#44; baseada na observa&#231;&#227;o de m&#233;dicos do Nordeste do Brasil&#44; que detectaram um s&#250;bito aumento na incid&#234;ncia de nascimentos de crian&#231;as microcef&#225;licas&#44; ap&#243;s a identifica&#231;&#227;o da entrada do v&#237;rus no Brasil&#46; Entretanto&#44; essa rela&#231;&#227;o de causa e efeito ainda necessita ser comprovada&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;6</span></a> O fato &#233; que a entrada do ZikaV no sistema nervoso central &#40;SNC&#41;&#44; que quebrando a prote&#231;&#227;o da barreira hematoencef&#225;lica&#44; j&#225; foi previamente demonstrada em experimentos com animais&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;8</span></a></p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A recente descoberta de outras formas de transmiss&#227;o do v&#237;rus&#44; al&#233;m da picada do inseto contaminado&#44; atrav&#233;s de contato sexual ou por secre&#231;&#245;es &#40;saliva&#44; urina&#41;&#44; e a aus&#234;ncia de vacinas ou tratamento espec&#237;fico t&#234;m alarmado a popula&#231;&#227;o&#46; Adicionalmente&#44; a falta de marcadores biol&#243;gicos de maior dura&#231;&#227;o&#44; que possibilitem a confirma&#231;&#227;o diagn&#243;stica&#44; elevam de forma geom&#233;trica o n&#250;mero de casos suspeitos e consequentemente o registro de casos falso&#8208;positivos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">9&#8211;11</span></a></p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O pediatra &#233; um dos profissionais que est&#227;o muito expostos &#224; demanda de conhecimento dessa nova doen&#231;a&#44; pois &#233; quem atende o neonato e inicia a investiga&#231;&#227;o do quadro de microcefalia&#46; Como a literatura cient&#237;fica &#233; ainda escassa e novas descobertas e informa&#231;&#245;es t&#234;m ocorrido rapidamente e com ampla divulga&#231;&#227;o da m&#237;dia&#44; este artigo teve como objetivo reunir um grupo multidisciplinar de especialistas em &#225;reas afins que se prop&#244;s a revisar criticamente evid&#234;ncias cient&#237;ficas&#44; protocolos de diagn&#243;stico&#44; diagn&#243;stico diferencial e perspectivas de investiga&#231;&#227;o que possibilitem confirmar a rela&#231;&#227;o entre o ZikaV e a microcefalia&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Metodologia</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Artigo de revis&#227;o n&#227;o sistem&#225;tica feita por painel de especialistas&#46; Este artigo foi dividido em t&#243;picos considerados significativos para um melhor entendimento do surto de ZikaV no Brasil&#44; tais como as dificuldades diagn&#243;sticas dessa infec&#231;&#227;o e o diagn&#243;stico diferencial com as demais infec&#231;&#245;es cujo vetor &#233; o mosquito <span class="elsevierStyleItalic">Aedes aegypti</span>&#44; as caracter&#237;sticas biol&#243;gicas do ZikaV&#44; as poss&#237;veis rela&#231;&#245;es entre a infec&#231;&#227;o por ZikaV e altera&#231;&#245;es do desenvolvimento do SNC&#44; os crit&#233;rios para determina&#231;&#227;o de microcefalia e o diagn&#243;stico diferencial etiol&#243;gico das microcefalias&#46; Adicionalmente discutimos poss&#237;veis modelos experimentais que auxiliariam no entendimento da fisiopatogenia das les&#245;es do SNC&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Resultados</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O uso da palavra&#8208;chave &#8220;Zika v&#237;rus&#8221; na base de dados do PubMed em fevereiro de 2016 retornou 151 publica&#231;&#245;es&#46; Esses textos foram revisados&#44; assim como todas as publica&#231;&#245;es e recomenda&#231;&#245;es do Minist&#233;rio da Sa&#250;de&#44; da Organiza&#231;&#227;o Mundial de Sa&#250;de e do Centro de Controle de Doen&#231;as &#40;CDC&#8208;USA&#41;&#46;</p><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Etapas do desenvolvimento intrauterino do sistema nervoso central &#40;SNC&#41; e dist&#250;rbios associados</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O desenvolvimento do SNC em humanos inicia na fase de gastrula&#231;&#227;o&#44; em torno do 14&#176; dia embrion&#225;rio&#44; quando ocorre um espessamento da membrana ectod&#233;rmica&#44; que dar&#225; origem &#224; placa neural&#46; A partir da&#237; dois grandes processos v&#227;o correr de forma sequencial&#44; a forma&#231;&#227;o do tubo neural e o desenvolvimento do prosenc&#233;falo&#46; Na <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabela 1</a> est&#227;o listados os marcos do desenvolvimento&#44; seu per&#237;odo de ocorr&#234;ncia e as malforma&#231;&#245;es decorrentes de problemas ocorridos nessas fases&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a></p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A fase de prolifera&#231;&#227;o &#233; bastante complexa e ampla&#44; inicia em torno do 2&#176;&#8208;4&#176; m&#234;s de gesta&#231;&#227;o com a prolifera&#231;&#227;o neuronal e a gera&#231;&#227;o das c&#233;lulas radiais gliais e se prolonga do 5&#176; m&#234;s at&#233; o fim do 1&#176; ano de vida&#44; quando ocorre a prolifera&#231;&#227;o glial&#46; O processo inicial &#233; caracterizado por c&#233;lulas tronco da matriz germinativa que se dividem de forma sim&#233;trica&#44; formam as unidades proliferativas neuronais&#8208;gliais&#44; que se distribuem na zona periventricular&#46; Ap&#243;s inicia&#8208;se uma divis&#227;o assim&#233;trica&#44; na qual cada c&#233;lula tronco d&#225; origem a outra c&#233;lula tronco e a uma c&#233;lula neuronal p&#243;s&#8208;mit&#243;tica&#46; Essa divis&#227;o assim&#233;trica determina o tamanho da unidade proliferativa&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a></p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os neur&#244;nios p&#243;s&#8208;mit&#243;ticos migram ao longo das glias radiais para formar as v&#225;rias camadas do c&#243;rtex cerebral&#46; Cerca de 1&#47;3 dos neur&#244;nios n&#227;o usa o arcabou&#231;o da glia radial e migra de forma tangencial na dire&#231;&#227;o cortical&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> Durante o processo de migra&#231;&#227;o&#44; neur&#244;nios passam atrav&#233;s de neur&#244;nios que j&#225; se encontram em posi&#231;&#227;o no c&#243;rtex&#44; levam a uma lamina&#231;&#227;o na qual os &#250;ltimos neur&#244;nios que chegam na zona cortical posicionam&#8208;se na superf&#237;cie mais externa do c&#243;rtex&#46; Essa organiza&#231;&#227;o final de seis camadas&#44; histologicamente distintas&#44; re&#250;ne uma extraordin&#225;ria diversidade de subtipos neuronais&#44; que servem como blocos para a forma&#231;&#227;o de um poderoso circuito neural&#46; Nos &#250;ltimos anos&#44; um enorme progresso tem sido feito para a compreens&#227;o dos eventos moleculares que controlam o desenvolvimento do c&#243;rtex cerebral&#44; bem como das patologias associadas a altera&#231;&#245;es nesse processo&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a></p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As altera&#231;&#245;es do desenvolvimento do c&#243;rtex cerebral apresentam&#8208;se como um grupo de malforma&#231;&#245;es distintas e com patog&#234;nese ainda n&#227;o bem definida&#46; Entre as malforma&#231;&#245;es corticais&#44; um subconjunto de patologias tem sido associado a altera&#231;&#245;es na migra&#231;&#227;o celular e &#224; neurodiferencia&#231;&#227;o&#44; entre essas as lisencefalias&#44; as polimicrogirias e as displasias corticais focais&#46; Alguns pesquisadores sugerem que al&#233;m das altera&#231;&#245;es na migra&#231;&#227;o celular e neurodiferencia&#231;&#227;o&#44; devem&#8208;se considerar outros fatores na patog&#234;nese das malforma&#231;&#245;es corticais&#44; tais como a prolifera&#231;&#227;o celular&#44; a morte celular&#44; o crescimento e o desenvolvimento intracortical p&#243;s&#8208;migra&#231;&#227;o celular e a forma&#231;&#227;o dos ax&#244;nios e dos dendritos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">16&#44;17</span></a></p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A maioria das patologias associadas &#224; altera&#231;&#227;o na migra&#231;&#227;o celular apresenta uma variedade de genes que podem estar associados ao fen&#243;tipo doente&#44; por&#233;m em alguns casos o aparecimento &#233; espor&#225;dico&#46; Destaca&#8208;se a alta epileptogenicidade do c&#243;rtex nesses casos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a></p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">V&#225;rios fatores ambientais j&#225; foram identificados como causadores de malforma&#231;&#245;es corticais&#46; A exposi&#231;&#227;o materna durante o per&#237;odo gestacional a agentes como etanol&#44; alguns &#225;cidos&#44; drogas anticonvulsivantes&#44; merc&#250;rio&#44; radia&#231;&#227;o e agentes virais&#44; entre outros&#44; pode resultar em dist&#250;rbios no desenvolvimento cortical do feto&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a></p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Diagn&#243;stico de microcefalia</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A associa&#231;&#227;o observada entre a infec&#231;&#227;o fetal pelo ZikaV e a ocorr&#234;ncia de microcefalia ao nascer tem elevado a import&#226;ncia de um diagn&#243;stico preciso de microcefalia&#46; &#201; necess&#225;rio identificar poss&#237;veis casos e&#44; ao mesmo tempo&#44; evitar uma investiga&#231;&#227;o custosa e um estado de alerta no sistema de sa&#250;de&#46; Na pr&#225;tica&#44; a medida do per&#237;metro cef&#225;lico ao nascer abaixo de dois desvios&#8208;padr&#227;o da m&#233;dia para a idade gestacional tem sido usada para o diagn&#243;stico cl&#237;nico de microcefalia&#46; Relatos sobre a preval&#234;ncia de microcefalia por meio desse crit&#233;rio foram de aproximadamente 0&#44;5&#37;&#44; o que &#233; bem abaixo do que seria esperado para dois desvios&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">19&#44;20</span></a> Isso&#44; provavelmente&#44; deve&#8208;se a uma distribui&#231;&#227;o n&#227;o normal da medida do per&#237;metro cef&#225;lico&#46; A microcefalia grave&#44; abaixo de tr&#234;s desvios&#8208;padr&#227;o da m&#233;dia&#44; ocorre em um a cada 1&#46;000 nascimentos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a></p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Apesar de ser um m&#233;todo simples e relativamente confi&#225;vel para diagn&#243;stico&#44; a simples medida do per&#237;metro cef&#225;lico pode n&#227;o refletir um c&#233;rebro anormalmente pequeno e n&#227;o oferece dados para evidenciar um formato anormal do cr&#226;nio&#46; Dessa forma&#44; &#233; de vital import&#226;ncia que a medida e sua interpreta&#231;&#227;o sejam corretas&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A medida do per&#237;metro cef&#225;lico &#233; feita com fita m&#233;trica flex&#237;vel e n&#227;o el&#225;stica&#46; Mede&#8208;se o di&#226;metro do cr&#226;nio em sua maior circunfer&#234;ncia&#44; com a fita em torno da cabe&#231;a&#44; posicionada na testa acima dos olhos&#44; passa acima das orelhas e pela por&#231;&#227;o mais proeminente da parte posterior do cr&#226;nio&#46; Em beb&#234;s n&#227;o prematuros&#44; esse per&#237;metro deve ser maior do que 32 cm &#40;pequena varia&#231;&#227;o pela idade gestacional e sexo&#41;&#46; O per&#237;metro cef&#225;lico aumenta quase linearmente at&#233; 37&#8208;38 semanas de gesta&#231;&#227;o&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a></p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A escolha da curva e os crit&#233;rios de defini&#231;&#227;o de microcefalia t&#234;m sido tema de ampla discuss&#227;o&#44; principalmente no que refere&#8208;se aos prematuros&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">22&#44;23</span></a> A Organiza&#231;&#227;o Pan&#8208;Americana de Sa&#250;de sugere o uso tanto da curva de Fenton como da curva do estudo InterGrowth&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0520"><span class="elsevierStyleSup">24&#8211;26</span></a> Entretanto&#44; a an&#225;lise feita por Victora et al&#46; mostra o quanto a escolha da curva pode impactar no n&#250;mero de casos suspeitos e aumentar de forma exponencial as crian&#231;as a serem investigadas e expostas &#224; radia&#231;&#227;o de tomografia computadorizada&#46; Esses autores sugerem que se deve priorizar instrumentos com maior especificidade&#44; como a curva InterGrowth&#44; em troca da sensibilidade&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a></p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tamb&#233;m &#233; importante uma an&#225;lise de proporcionalidade do per&#237;metro cef&#225;lico em rela&#231;&#227;o &#224;s outras medidas de crescimento do rec&#233;m&#8208;nascido&#44; como peso e comprimento&#44; pois isso tamb&#233;m &#233; importante na defini&#231;&#227;o da suspeita sobre a etiologia da microcefalia&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a></p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Apesar de ser uma medida objetiva&#44; um estudo que verificou a varia&#231;&#227;o entre diferentes observadores evidenciou diferen&#231;as de mais de 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm em 5&#37; delas&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a> Assim&#44; &#233; necess&#225;rio o treinamento do pessoal que executa a medida e quando essa for lim&#237;trofe ou anormal&#44; deve ser repetida&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Na presen&#231;a de formas anormais de cr&#226;nio por caracter&#237;sticas familiares&#44; gen&#233;ticas ou pelo moldamento decorrente do processo de nascimento&#44; a medida do per&#237;metro cef&#225;lico pode ser enganosa e n&#227;o refletir uma redu&#231;&#227;o do tecido cerebral&#46; Uma das sugest&#245;es para reduzir os diagn&#243;sticos err&#244;neos de microcefalia seria a repeti&#231;&#227;o das medidas ap&#243;s um ou mais dias do nascimento&#44; especialmente na presen&#231;a de cavalgamento de suturas ao nascer juntamente com medidas lim&#237;trofes&#46; O formato anormal deve direcionar a uma avalia&#231;&#227;o mais detalhada para presen&#231;a de cranioestenose e&#47;ou doen&#231;as gen&#233;ticas&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Diagn&#243;stico diferencial etiol&#243;gico das microcefalias</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">&#201; mais adequado falarmos em microcefalias&#44; por causa das variadas formas&#44; etiologias e express&#245;es cl&#237;nicas&#46; A patog&#234;nese da microcefalia &#233; heterog&#234;nea&#44; inclui de causas gen&#233;ticas a fatores ambientais que podem impactar no neurodesenvolvimento e&#44; assim&#44; influenciar o crescimento do c&#233;rebro&#46; Portanto&#44; qualquer fator que possa interferir com a prolifera&#231;&#227;o e&#47;ou diferencia&#231;&#227;o celular&#44; morte celular etc&#46; pode induzir a microcefalia&#46; Esses fatores podem afetar somente o desenvolvimento do c&#233;rebro ou comprometer outras partes do corpo e determinar dismorfismos &#40;microcefalias sindr&#244;micas&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">22&#44;28</span></a></p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para facilitar a investiga&#231;&#227;o cl&#237;nica e o diagn&#243;stico diferencial das microcefalias&#44; vamos inicialmente classific&#225;&#8208;las com base no momento do diagn&#243;stico&#46; Assim&#44; as microcefalias podem ser divididas em duas categorias&#58; a cong&#234;nita e a p&#243;s&#8208;natal&#44; que se desenvolve em geral nos dois primeiros anos de vida&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">22&#44;28&#8211;30</span></a> As microcefalias podem ser gen&#233;ticas ou adquiridas&#46; Essas englobam os fatores externos&#47;ambientais potencialmente lesivos ao c&#233;rebro&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nas microcefalias cong&#234;nitas adquiridas os fatores agressivos atuam durante o desenvolvimento do c&#233;rebro intra&#250;tero e incluem as infec&#231;&#245;es maternas &#40;toxoplasmose&#44; citomegalov&#237;rus&#44; herpes v&#237;rus&#44; s&#237;filis&#44; rub&#233;ola&#44; HIV e agora a poss&#237;vel associa&#231;&#227;o com o ZikaV&#41;&#44; a exposi&#231;&#227;o a drogas&#47;subst&#226;ncias t&#243;xicas &#40;destaca&#8208;se o consumo materno de bebidas alco&#243;licas&#44; s&#237;ndrome alco&#243;lica fetal&#41;&#44; irradia&#231;&#227;o&#44; fatores disruptivos que interrompem o desenvolvimento cerebral normal &#40;por ex&#46;&#44; hemorragia&#44; isquemia&#44; s&#237;ndrome hip&#243;xico&#8208;isqu&#234;mica&#44; trauma cr&#226;nio&#8208;encef&#225;lico&#41; e car&#234;ncia nutricional &#40;desnutri&#231;&#227;o materna&#44; insufici&#234;ncia placent&#225;ria&#44; hipotireoidismo ou defici&#234;ncia de folato na m&#227;e&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">22&#44;28&#44;31&#8211;33</span></a></p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As microcefalias cong&#234;nitas gen&#233;ticas podem estar associadas a cromossomopatias ou a determinados genes&#44; como na microcefalia autoss&#244;mica recessiva &#40;MCPH&#44; do ingl&#234;s&#44; Microcephaly Primary Hereditary&#44; historicamente conhecida como microcefalia vera&#41;&#44; na qual pelo menos 12 genes foram identificados&#44; que codificam prote&#237;nas associadas ao centrossoma&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">34&#44;35</span></a> Aqui o termo microcefalia prim&#225;ria corresponde &#224;quelas em que a redu&#231;&#227;o do volume cerebral &#233; primariamente decorrente da redu&#231;&#227;o da popula&#231;&#227;o neuronal durante a neurog&#234;nese&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">29&#44;36</span></a> Em geral na MCPH a estrutura geral do c&#233;rebro est&#225; mantida&#44; n&#227;o h&#225; outras malforma&#231;&#245;es ou altera&#231;&#245;es dos padr&#245;es de desenvolvimento do c&#233;rebro&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As microcefalias p&#243;s&#8208;natais s&#227;o aquelas em que a crian&#231;a nasce com per&#237;metro cef&#225;lico normal&#44; h&#225; uma desacelera&#231;&#227;o do crescimento craniano com o tempo&#44; atinge n&#237;veis de microcefalia&#46; As microcefalias de in&#237;cio p&#243;s&#8208;natal est&#227;o associadas a causas gen&#233;ticas ou a fatores externos&#47;ambientais &#40;adquiridas&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a></p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como exemplo de microcefalias p&#243;s&#8208;natais adquiridas inclu&#237;mos aquelas decorrentes de traumatismo cr&#226;nio&#8208;encef&#225;lico&#44; a isquemia&#47;hemorragia cerebral&#44; a encefalite e a desnutri&#231;&#227;o grave&#44; entre outras&#46; V&#225;rias microcefalias p&#243;s&#8208;natais s&#227;o determinadas por muta&#231;&#245;es que interferem na regula&#231;&#227;o da express&#227;o de genes durante o desenvolvimento do enc&#233;falo&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a></p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Entre as microcefalias p&#243;s&#8208;natais gen&#233;ticas&#44; todas associadas a muta&#231;&#245;es &#40;muta&#231;&#227;o dele&#231;&#227;o&#44; inser&#231;&#227;o&#44; duplica&#231;&#227;o&#44; fus&#227;o&#44; mudan&#231;as circunstanciais de amino&#225;cidos&#41;&#44; encontram&#8208;se as decorrentes de erros inatos do metabolismo&#44; doen&#231;as neurodegenerativas e v&#225;rias s&#237;ndromes&#44; como&#44; por exemplo&#44; as de Angelman&#44; de Pitt&#8208;Hopkins&#44; de Rubinstein&#8208;Taybi e de Christianson e os transtornos relacionados &#224; MECP2 &#40;s&#237;ndrome de Rett&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a></p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O conhecimento da preval&#234;ncia&#44; a hist&#243;ria cl&#237;nica e o exame cl&#237;nico e neurol&#243;gico detalhados podem nos conduzir ao diagn&#243;stico&#46; A hist&#243;ria clinica pode revelar a exposi&#231;&#227;o a agente&#44; acidente ou epis&#243;dio nocivo ao c&#233;rebro e o exame cl&#237;nico pode sugerir algumas s&#237;ndromes menos frequentes&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">O v&#237;rus Zika</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pertencente &#224; fam&#237;lia <span class="elsevierStyleItalic">Flaviviridae</span>&#44; o v&#237;rus Zika &#233; relacionado a outros flavov&#237;rus de relev&#226;ncia m&#233;dica transmitidos por artr&#243;podes vetores&#44; como os agentes causadores da dengue&#44; febre chikungunya&#44; febre amarela e encefalite do Oeste do Nilo&#46; O v&#237;rus Zika foi isolado em 1947 em primatas n&#227;o humanos &#40;macacos sentinelas para monitoramento da febre amarela&#41;&#44; em Uganda&#44; na floresta Zika&#44; motivo dessa denomina&#231;&#227;o para esse v&#237;rus&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0585"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a></p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existem pelo menos duas linhagens do v&#237;rus Zika&#44; a africana &#40;que alguns autores subdividem em Oeste e Leste da &#193;frica&#41; e a asi&#225;tica&#46; Estudos filogen&#233;ticos indicam que o v&#237;rus atualmente em expans&#227;o nas Am&#233;ricas derivou da linhagem asi&#225;tica&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0590"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a> A transmiss&#227;o do v&#237;rus Zika &#233; primordialmente vetorial por mosquitos do g&#234;nero <span class="elsevierStyleItalic">Aedes</span>&#44; no ciclo selv&#225;tico por esp&#233;cies como <span class="elsevierStyleItalic">A&#46; albopictus</span>&#44; entre outras&#44; e no ciclo urbano pelo <span class="elsevierStyleItalic">A&#46; aegypti</span>&#46; O v&#237;rus &#233; transmitido pelo vetor hemat&#243;fago durante o repasto sangu&#237;neo&#44; aloja&#8208;se em suas gl&#226;ndulas salivares&#44; nas quais se multiplica sem afetar o inseto&#44; permanece nesse por toda sua vida&#46; Al&#233;m de primatas&#44; provavelmente outros mam&#237;feros&#44; como zebras&#44; elefantes e tamb&#233;m roedores&#44; podem ser reservat&#243;rios naturais do v&#237;rus Zika&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Flavov&#237;rus s&#227;o pequenas &#40;&#8764;50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>nm&#41; part&#237;culas esf&#233;ricas&#44; envoltas em um envelope lip&#237;dico&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0595"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a> O Zika &#233; um v&#237;rus RNA simples&#8208;fita com 10&#46;794 kilobases&#44; com duas regi&#245;es n&#227;o codificantes e uma longa fase de leitura que codifica uma poliprote&#237;na&#46; Essa &#233; clivada por proteases da c&#233;lula hospedeira para originar a prote&#237;na C do caps&#237;deo&#44; o precursor de membrana &#40;prM&#41;&#44; a prote&#237;na E do envelope&#44; e sete prote&#237;nas n&#227;o estruturais&#44; classificadas como de NS1 a NS7&#46; Os v&#237;rions&#44; ou part&#237;culas virais&#44; cont&#234;m 180 c&#243;pias da prote&#237;na E&#44; quantidades desconhecidas das outras prote&#237;nas e uma &#250;nica mol&#233;cula do RNA viral&#46; A superf&#237;cie dos v&#237;rions &#233; formada pelas prote&#237;nas E e M&#46; A prote&#237;na E &#40;&#8764;53<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kDa&#41; &#233; glicosilada&#44; &#233; o principal determinante antig&#234;nico viral&#44; com fun&#231;&#245;es de liga&#231;&#227;o e fus&#227;o de membrana quando o v&#237;rus entra na c&#233;lula infectada&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0600"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a> Postula&#8208;se que os v&#237;rions s&#227;o endocitados e a exposi&#231;&#227;o ao meio ac&#237;dico nos lisossomos promove a fus&#227;o entre o envelope do v&#237;rus e as membranas celulares&#46; Ap&#243;s a libera&#231;&#227;o do RNA viral no citoplasma da c&#233;lula infectada&#44; esse &#233; reproduzido e traduzido pela maquinaria celular e leva &#224; forma&#231;&#227;o de novas part&#237;culas virais&#46;</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dois genomas completos do v&#237;rus Zika&#44; inclusive da variedade circulante nas Am&#233;ricas j&#225; est&#227;o dispon&#237;veis&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0590"><span class="elsevierStyleSup">38&#44;41</span></a> Faye et al&#46; estudaram 37 isolados do v&#237;rus&#44; provenientes de diferentes fontes &#40;mosquitos&#44; pacientes&#44; animais etc&#46;&#41; obtidos na &#193;frica e evidenciaram ind&#237;cios de recombina&#231;&#227;o g&#234;nica e altera&#231;&#245;es no padr&#227;o de glicosila&#231;&#227;o da prote&#237;na E como prov&#225;veis adapta&#231;&#245;es ao vetor <span class="elsevierStyleItalic">A&#46; dalzieli</span>&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0600"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a> Freire e al&#46;&#44; ao investigar 17 sequ&#234;ncias gen&#244;micas do v&#237;rus&#44; sugeriram que mudan&#231;as no uso de c&#243;dons para a prote&#237;na NS1 na linhagem asi&#225;tica do v&#237;rus Zika podem estar correlacionadas com maiores taxas de reprodu&#231;&#227;o e t&#237;tulo viral em humanos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0610"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a></p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Infec&#231;&#245;es virais intrauterinas que resultam em insultos ao sistema nervoso central s&#227;o relativamente raras&#44; destacam&#8208;se o citomegalov&#237;rus&#44; o herpes v&#237;rus e a rub&#233;ola entre os j&#225; conhecidos por causarem patologias fetais&#46; Entre os flavov&#237;rus&#44; apenas alguns casos foram relatados de v&#237;rus da encefalite do Oeste do Nilo em gestantes como prov&#225;vel causa de sequelas neurol&#243;gicas em fetos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0615"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a></p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Epidemiologia e protocolo de vigil&#226;ncia no Brasil</span><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os primeiros casos de infec&#231;&#227;o em humanos foram descritos na Nig&#233;ria e na Tanz&#226;nia em 1952&#8208;1954&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0585"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a> O v&#237;rus se disseminou posteriormente para o continente asi&#225;tico e a comunidade internacional somente passou a reconhecer o potencial epid&#234;mico do v&#237;rus Zika a partir de 2005 e principalmente ap&#243;s o surto de 2007 na Micron&#233;sia &#40;ilha Yap no Pac&#237;fico&#41; e o de 2012&#47;2013 na Polin&#233;sia Francesa&#46; Casos importados foram descritos a partir de 2013 na Alemanha&#44; no Canad&#225;&#44; na It&#225;lia&#44; no Jap&#227;o&#44; nos EUA e na Austr&#225;lia&#46; Em 2014 foi descrita a presen&#231;a do v&#237;rus na Ilha de P&#225;scoa &#40;Chile&#44; Oceano Pac&#237;fico&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0805"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a> Em 29 de de abril 2015 foi detectada pela primeira vez a circula&#231;&#227;o desse v&#237;rus no Brasil e na Am&#233;rica do Sul &#40;continente&#41;&#46; Pesquisadores da Universidade Federal da Bahia &#40;UFBA&#41; reportaram a identifica&#231;&#227;o ZikaV por meio de t&#233;cnica RT&#8208;PCR em oito de 25 amostras testadas &#40;Cama&#231;ari&#47;BA&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;45</span></a></p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O governo brasileiro deu in&#237;cio em outubro de 2015 &#224;s investiga&#231;&#245;es conjuntas com Pernambuco ap&#243;s a observa&#231;&#227;o do aumento do n&#250;mero de casos de microcefalia&#44; principalmente nesse estado&#44; e da confirma&#231;&#227;o da altera&#231;&#227;o do padr&#227;o de casos de microcefalia&#46; Em novembro lan&#231;ou a primeira Diretriz Nacional de Microcefalias&#44; ainda com o diagn&#243;stico de microcefalia quando o per&#237;metro cef&#225;lico &#40;PC&#41; era &#8804;33<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm&#46; Nesse mesmo m&#234;s&#44; ap&#243;s a detec&#231;&#227;o do ZikaV no l&#237;quido amni&#243;tico em gestantes na Para&#237;ba pela Fiocruz&#44; confirmou a rela&#231;&#227;o microcefalia com infec&#231;&#227;o pelo ZikaV&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0630"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a> Em dezembro do mesmo ano divulgou o Protocolo de Microcefalia &#8211; Vigil&#226;ncia &#8211; Vers&#227;o 1&#44; que alterou o diagn&#243;stico de microcefalia&#44; que passou a ser definida quando o PC era &#8804;32<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm&#44; e incluiu nesse protocolo tamb&#233;m gestantes com exantema&#44; aborto espont&#226;neo&#44; feto com microcefalia e natimorto&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0805"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a> Em 14 de dezembro divulgou o Protocolo de Microcefalia &#8211; Aten&#231;&#227;o &#224; Sa&#250;de&#46; Importante ressaltar que essa altera&#231;&#227;o do per&#237;metro cef&#225;lico para diagn&#243;stico de microcefalia pode influenciar na an&#225;lise dos dados&#46;</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Em janeiro de 2016 foi lan&#231;ada a Diretriz Nacional para Estimula&#231;&#227;o Precoce de Beb&#234;s com Microcefalia&#46; Nesse m&#234;s tamb&#233;m ocorreu a identifica&#231;&#227;o pelo CDC&#8208;EUA de quatro casos relacionados com o ZikaV&#46; O governo brasileiro fez ajustes nas defini&#231;&#245;es operacionais de casos&#58; A&#41; Defini&#231;&#245;es de casos para vigil&#226;ncia de microcefalia&#58; &#40;i&#41; Rec&#233;m&#8208;nascido com microcefalia&#44; &#40;ii&#41; Aborto espont&#226;neo sugestivo de infec&#231;&#227;o cong&#234;nita&#44; &#40;iii&#41; Natimorto com microcefalia e&#47;ou malforma&#231;&#245;es do SNC sugestivas de infec&#231;&#227;o cong&#234;nita&#44; &#40;iv&#41; Feto com microcefalia e&#47;ou altera&#231;&#245;es do sistema nervoso central&#44; sugestivos de infec&#231;&#227;o cong&#234;nita&#59; e B&#41; Defini&#231;&#245;es de casos para vigil&#226;ncia de infec&#231;&#227;o pelo v&#237;rus Zika durante a gesta&#231;&#227;o&#58; &#40;i&#41; Gestante com exantema agudo sugestivo de infec&#231;&#227;o pelo v&#237;rus Zika&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0630"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a></p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os casos suspeitos de microcefalias devem ser notificados imediatamente &#224;s autoridades sanit&#225;rias e registrados no formul&#225;rio de Registro de Eventos de Sa&#250;de P&#250;blica &#40;Resp&#8211;Microcefalias&#41;&#44; dispon&#237;vel no endere&#231;o eletr&#244;nico&#58; <a id="intr0005" class="elsevierStyleInterRef" href="http://www.resp.saude.gov.br/">www&#46;resp&#46;saude&#46;gov&#46;br</a>&#46; A notifica&#231;&#227;o do caso suspeito de microcefalia no Resp n&#227;o exclui a necessidade de se notificar o mesmo caso no Sistema de Informa&#231;&#245;es sobre Nascidos Vivos &#40;Sinasc&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0635"><span class="elsevierStyleSup">47&#44;48</span></a></p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ap&#243;s o estabelecimento da rela&#231;&#227;o ZikaV com microcefalia&#44; &#233; necess&#225;rio que os cuidados e as medidas de preven&#231;&#227;o sejam feitos e intensificados&#44; por&#233;m &#233; fundamental explicar&#44; acalmar e fazer uma an&#225;lise dos n&#250;meros atuais sobre os casos&#46;</p><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O Minist&#233;rio da Sa&#250;de divulgou em 20 de janeiro de 2016 um informe epidemiol&#243;gico com algumas altera&#231;&#245;es relevantes e interessantes&#44; como a troca do nome do Protocolo de Vigil&#226;ncia e Resposta &#224; Ocorr&#234;ncia de Microcefalia Relacionada a Infec&#231;&#227;o pelo V&#237;rus Zika para Protocolo de Vigil&#226;ncia e Resposta &#224; Ocorr&#234;ncia de Microcefalia&#44; independentemente da causa&#46; Esse mesmo informe descreve&#44; de modo separado&#44; os 224 casos de microcefalia confirmados com exame de imagem com altera&#231;&#227;o t&#237;pica dos seis casos com amostra positiva para ZikaV&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0645"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a></p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Outro informe epidemiol&#243;gico em 2 de fevereiro de 2016 foi divulgado com um acumulado &#40;2015&#8208;2016&#41; de 4&#46;783 casos notificados de microcefalias e&#47;ou outras altera&#231;&#245;es do SNC&#44; incluindo poss&#237;veis casos relacionados ao ZikaV e a outras infec&#231;&#245;es&#46; Importante salientar que <span class="elsevierStyleBold">n&#227;o temos</span> quase 5&#46;000 casos de microcefalia relacionados ao ZikaV&#44; como muitas pacientes e tamb&#233;m alguns profissionais de sa&#250;de possam imaginar&#46; Na realidade&#44; temos essa notifica&#231;&#227;o de casos suspeitos&#44; o n&#250;mero de casos ainda em investiga&#231;&#227;o soma 3&#46;670&#44; enquanto que o n&#250;mero de casos j&#225; conclu&#237;dos &#233; em torno de 1&#46;113&#46; Desses casos conclu&#237;dos&#44; 709 &#40;63&#37;&#41; j&#225; foram descartados para microcefalia relacionada &#224; infec&#231;&#227;o cong&#234;nita&#46; Os casos restantes&#44; 404 &#40;37&#37;&#41;&#44; foram considerados confirmados para microcefalia e&#47;ou outras altera&#231;&#245;es SNC&#44; por&#233;m a identifica&#231;&#227;o da presen&#231;a do ZikaV no l&#237;quido amni&#243;tico&#44; na placenta e em tecidos fetais ocorreu somente em 17 casos at&#233; o momento&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0645"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a></p><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Outro informe epidemiol&#243;gico em 12 de fevereiro de 2016 foi divulgado com um acumulado &#40;2015&#8208;2016&#41; de 5&#46;079 casos notificados de microcefalias e&#47;ou outras altera&#231;&#245;es do SNC&#44; incluindo poss&#237;veis casos relacionados ao ZikaV e a outras infec&#231;&#245;es&#46; Importante salientar que n&#227;o temos em torno 5&#46;000 casos de microcefalia relacionados ao ZikaV como muitas pacientes e tamb&#233;m alguns profissionais de sa&#250;de possam imaginar&#46; Na realidade temos essa notifica&#231;&#227;o de casos suspeitos&#44; sendo que o n&#250;mero de casos ainda em investiga&#231;&#227;o soma 3&#46;852 e o n&#250;mero de casos j&#225; conclu&#237;dos &#233; em torno de 1&#46;227&#46; Desses casos conclu&#237;dos&#44; 765 &#40;62&#37;&#41; j&#225; foram descartados para microcefalia relacionada &#224; infec&#231;&#227;o cong&#234;nita&#46; Os casos restantes&#44; 462&#40;38&#37;&#41;&#44; foram considerados confirmados para microcefalia e&#47;ou outras altera&#231;&#245;es no SNC&#44; por&#233;m a identifica&#231;&#227;o da presen&#231;a do ZikaV no LA&#44; na placenta e em tecidos fetais ocorreu em 41 casos at&#233; o momento&#46; Desde o in&#237;cio das investiga&#231;&#245;es&#44; os 462 casos confirmados foram registrados em 175 munic&#237;pios de 13 estados brasileiros&#46; A Regi&#227;o Nordeste concentra 98&#37; dos munic&#237;pios com casos confirmados&#44; Pernambuco com 167 casos&#44; seguido por Bahia &#40;101&#41;&#44; Rio Grande do Norte &#40;70&#41;&#44; Para&#237;ba &#40;54&#41;&#44; Piau&#237; &#40;29&#41;&#44; Alagoas &#40;21&#41;&#44; Cear&#225; &#40;11&#41;&#44; Esp&#237;rito Santo &#40;tr&#234;s&#41;&#44; Rio de Janeiro &#40;dois&#41;&#44; Par&#225; &#40;um&#41;&#44; Goi&#225;s &#40;um&#41;&#44; Mato Grosso do Sul &#40;um&#41; e Rio Grande do Sul &#40;um&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0650"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a></p><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A Brazilian Medical Genetics Society &#8211; Zika Embryopathy Task Force aponta quatro limita&#231;&#245;es no relat&#243;rio dos casos&#58; uma subnotifica&#231;&#227;o pr&#233;via dos casos reais de microcefalias no Brasil e que o pr&#243;prio protocolo de notifica&#231;&#227;o pode ter favorecido o aumento dos casos registrados&#46; Segundo&#58; casos leves de microcefalia talvez n&#227;o fossem notificados porque o per&#237;metro cef&#225;lico n&#227;o era rotineiramente medido&#46; Terceiro&#58; a infec&#231;&#227;o do ZikaV n&#227;o foi confirmada laboratorialmente nos neonatos e nas m&#227;es e que a hist&#243;ria de uma doen&#231;a exantem&#225;tica n&#227;o espec&#237;fica durante a gravidez &#233; subjetiva&#44; pode levar a um vi&#233;s de mem&#243;ria e resulta numa classifica&#231;&#227;o errada da potencial exposi&#231;&#227;o pelo ZikaV&#46; Quarto&#58; o relat&#243;rio dos casos n&#227;o comenta sobre outros achados comuns em infec&#231;&#245;es intrauterinas&#44; como hepatoesplenomegalia&#44; exantema e coriorretinite&#44; ou em algumas caracter&#237;sticas que t&#234;m sido relatadas em casos de presum&#237;vel Zika&#44; incluindo perda de audi&#231;&#227;o&#44; m&#225;culas p&#225;lidas e dificuldade de degluti&#231;&#227;o&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a></p><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Essa an&#225;lise dos n&#250;meros n&#227;o deve servir para relaxar com as medidas preventivas&#44; pelo contr&#225;rio&#44; seria muito interessante orientar as gestantes a adotarem medidas que possam reduzir a presen&#231;a do mosquito <span class="elsevierStyleItalic">Aedes aegypti</span>&#44; como a elimina&#231;&#227;o de criadouros&#44; proteger&#8208;se da exposi&#231;&#227;o de mosquitos&#44; manter as portas e janelas fechadas ou teladas&#44; usar cal&#231;a e camisa de manga comprida e repelentes permitidos na gesta&#231;&#227;o&#46;</p><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Orienta&#231;&#245;es multidisciplinares&#44; como&#44; por exemplo&#44; numa revis&#227;o de rotina de uma crian&#231;a no pediatra&#44; podem ser uma oportunidade para que essa mulher receba a orienta&#231;&#227;o de que ela procure planejar sua pr&#243;xima gesta&#231;&#227;o e que procure se consultar com o ginecologista antes de parar de usar seu m&#233;todo contraceptivo&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Quadro cl&#237;nico das infec&#231;&#245;es por ZikaV e diagn&#243;stico diferencial com dengue e chikungunya</span><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os v&#237;rus da dengue e da chikungunya apresentam sinais e sintomas cl&#237;nicos semelhantes&#44; principalmente nos est&#225;gios iniciais das doen&#231;as&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0655"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a> Isso tamb&#233;m acontece com o ZikaV&#46; Por essa raz&#227;o &#233; fundamental a diferencia&#231;&#227;o dessas tr&#234;s patologias&#46;</p><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Zika</span><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cerca de 80&#37; das pessoas infectadas s&#227;o assintom&#225;ticas&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0660"><span class="elsevierStyleSup">52&#44;53</span></a> Quando presentes&#44; os sintomas podem durar de poucos dias at&#233; uma semana&#46; Os sintomas s&#227;o geralmente brandos&#44; &#233; caracter&#237;stico o in&#237;cio s&#250;bito de quadro febril&#44; artralgia&#44; rash maculopapular ou conjuntivite n&#227;o purulenta&#46; Conforme dados de surtos anteriores&#44; formas graves s&#227;o raras&#44; raz&#227;o pela qual &#233; incomum ocorrerem hospitaliza&#231;&#245;es e &#243;bitos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0665"><span class="elsevierStyleSup">53&#44;54</span></a> Conforme o CDC &#40;Center for Disease Control and Prevention&#41;&#44; deve&#8208;se suspeitar do diagn&#243;stico de Zika quando dois ou mais sintomas &#40;incluindo febre&#44; rash&#44; artralgia ou conjuntivite&#41; est&#227;o presentes durante ou no per&#237;odo de at&#233; duas semanas de estada em &#225;rea end&#234;mica pelo v&#237;rus&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0675"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a></p><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Durante o surto de Zika ocorrido na Micron&#233;sia em 2007&#44; os sintomas mais frequentes foram rash cut&#226;neo&#44; febre&#44; artralgia e conjuntivite&#59; cefaleia&#44; mialgia&#44; dor retro&#8208;orbit&#225;ria&#44; edema e v&#244;mitos foram menos comuns&#46; Dos 49 casos confirmados&#44; n&#227;o foram relatadas hospitaliza&#231;&#245;es&#44; manifesta&#231;&#245;es hemorr&#225;gicas ou &#243;bitos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0665"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a></p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Dengue</span><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Deve&#8208;se suspeitar de dengue em todo paciente que reside em &#225;reas end&#234;micas ou que viajou nas &#250;ltimas duas semanas para essas regi&#245;es&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0680"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a> O diagn&#243;stico deve ser considerado em pacientes que apresentam febre &#40;in&#237;cio abrupto&#44; com pico de 39&#176;&#8208;40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C&#41;&#44; rubor de pele difuso&#44; leucopenia e trombocitopenia&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0685"><span class="elsevierStyleSup">57&#44;58</span></a> Os sintomas duram por 5&#8208;7 dias&#46; Cefaleia&#44; artralgia&#44; dores nas costas&#44; mialgia&#44; dores &#243;sseas e sintomas gastrointestinais &#40;anorexia&#44; v&#244;mitos e desconforto&#41; s&#227;o comuns&#46; Dor retro&#8208;orbit&#225;ria&#44; com pequena press&#227;o no globo ocular&#44; tamb&#233;m &#233; usual&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0680"><span class="elsevierStyleSup">56&#44;57</span></a> Sinais sugestivos de hemorragia incluem pet&#233;quias&#44; p&#250;rpura&#44; epistaxe&#44; sangramento vaginal e gengival&#44; melena e hemat&#234;mese&#46; Nessa situa&#231;&#227;o&#44; deve&#8208;se ficar alerta para dengue hemorr&#225;gica&#44; a qual pode causar um colapso circulat&#243;rio e consequente choque&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0680"><span class="elsevierStyleSup">56&#44;57</span></a></p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">Chikungunya</span><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ao contr&#225;rio da dengue e da Zika&#44; a maioria das pessoas infectadas pelo v&#237;rus chikungunya s&#227;o sintom&#225;ticas&#44; menos de 15&#37; s&#227;o assintom&#225;ticos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0695"><span class="elsevierStyleSup">59&#44;60</span></a> O tempo de viremia &#233; geralmente de uma semana&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0705"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a> A febre &#233; de in&#237;cio r&#225;pido&#44; com altas temperaturas &#40;geralmente superiores a 39<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C&#41;&#44; acompanhada de mialgia&#44; astenia&#44; cefaleia&#44; artralgia e rash&#46; Logo ap&#243;s o in&#237;cio do quadro febril&#44; surgem as queixas de mialgia e artralgias severas&#44; a ponto de dificultar a deambula&#231;&#227;o do paciente&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0710"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a> Rash ocorre de 20 a 80&#37; dos casos&#44; com apresenta&#231;&#227;o maculopapular e localizado geralmente no tronco&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0715"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a> Sintomas menos comuns e n&#227;o espec&#237;ficos incluem prurido&#44; linfadenopatia e altera&#231;&#245;es digestivas&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0715"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a> Pacientes que requerem hospitaliza&#231;&#227;o geralmente s&#227;o mais velhos e portadores de patologias coexistentes &#40;cardiol&#243;gica&#44; respirat&#243;ria&#44; neurol&#243;gica&#44; diabetes&#41;&#46; Outro grupo com importante risco para infec&#231;&#227;o severa s&#227;o os neonatos &#40;principalmente com m&#227;es portadoras do v&#237;rus na gesta&#231;&#227;o e exposi&#231;&#227;o durante o nascimento&#41; e crian&#231;as jovens&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0720"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a></p></span></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0125">Diagn&#243;stico laboratorial</span><p id="par0260" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O diagn&#243;stico laboratorial das infec&#231;&#245;es pelo ZikaV baseia&#8208;se principalmente em testes de biologia molecular e sorol&#243;gicos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0725"><span class="elsevierStyleSup">65&#44;66</span></a> A amplifica&#231;&#227;o do RNA viral atrav&#233;s da <span class="elsevierStyleItalic">reverse transcription&#8208;polymerase chain reaction</span> &#40;RT&#8208;PCR&#41; pode ser feita em diversos materiais biol&#243;gicos&#44; como soro&#44; l&#237;quor&#44; l&#237;quido amni&#243;tico&#44; saliva e urina&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;10&#44;67</span></a> Nos pacientes com suspeita de infec&#231;&#227;o por transmiss&#227;o horizontal&#44; sua positividade est&#225; associada com a fase aguda da infec&#231;&#227;o entre tr&#234;s e sete dias ap&#243;s o in&#237;cio dos sintomas&#44; quando ocorre viremia geralmente em baixos n&#237;veis&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;65</span></a></p><p id="par0265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Quando dispon&#237;veis&#44; s&#227;o os testes de escolha para diagn&#243;stico ap&#243;s a fase aguda&#46; A interpreta&#231;&#227;o dos testes sorol&#243;gicos para ZikaV&#44; como Elisa IgM e IgG ou <span class="elsevierStyleItalic">plaque&#8208;reduction neutralization test</span> &#40;PRNT&#41;&#44; deve ser feita com cuidado&#44; visto que esses apresentam reatividade cruzada para outras arboviroses&#44; especialmente em pacientes previamente infectados com outros flaviv&#237;rus&#44; como a dengue&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0725"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a> Idealmente deve ser concomitantemente feita sorologia para dengue e ap&#243;s duas semanas novamente&#44; para compara&#231;&#227;o de t&#237;tulos&#44; &#233; considerada confirmat&#243;ria a positividade em t&#237;tulos de anticorpos neutralizantes quatro vezes superiores &#224; dengue&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0665"><span class="elsevierStyleSup">53&#44;67</span></a></p><p id="par0270" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nos casos suspeitos&#44; como ainda n&#227;o h&#225; ainda completo conhecimento da acur&#225;cia de diversos testes no diagn&#243;stico da infec&#231;&#227;o cong&#234;nita&#44; se dispon&#237;vel deve&#8208;se fazer RT&#8208;PCR&#44; idealmente nos primeiros dois dias&#44; em sangue do cord&#227;o&#44; no l&#237;quor e na placenta&#44; associado a dosagens de anticorpos no l&#237;quor e no soro&#46; O exame imuno&#8208;histoqu&#237;mico para ZikaV na placenta e no cord&#227;o umbilical tamb&#233;m deve ser feito quando poss&#237;vel&#46; A detec&#231;&#227;o do ZikaV em qualquer dos materiais acima por RT&#8208;PCR ou imuno&#8208;histoqu&#237;mica &#233; diagn&#243;stico de infec&#231;&#227;o cong&#234;nita&#46; A sorologia reagente ser&#225; confirmat&#243;ria caso em t&#237;tulos superiores &#224; sorologia da dengue&#44; conforme descrito acima&#46; Em caso de &#243;bito fetal&#44; o diagn&#243;stico consiste na feitura de RT&#8208;PCR e imuno&#8208;histoqu&#237;mica nos tecidos fetais&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0735"><span class="elsevierStyleSup">67</span></a></p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0130">Neuroimagem e ZikaV</span><p id="par0275" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Conforme as diretrizes da Academia Americana de Neurologia sobre microcefalia&#44; os estudos de neuroimagem s&#227;o &#250;teis na identifica&#231;&#227;o de les&#245;es estruturais na avalia&#231;&#227;o da crian&#231;a com microcefalia&#44; auxiliam na investiga&#231;&#227;o de etiologias gen&#233;ticas&#44; adquiridas ou ambientais&#44; a resson&#226;ncia magn&#233;tica &#233; o m&#233;todo mais acurado para identifica&#231;&#227;o de padr&#245;es espec&#237;ficos que podem auxiliar o diagn&#243;stico&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a></p><p id="par0280" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Com rela&#231;&#227;o &#224;s infec&#231;&#245;es cong&#234;nitas&#44; o mecanismo da infec&#231;&#227;o e o dano cerebral dependem do agente etiol&#243;gico envolvido&#44; determina manifesta&#231;&#245;es neurorradiol&#243;gicas e patol&#243;gicas com padr&#245;es distintos&#46; Os agentes virais&#44; por exemplo&#44; tendem a produzir uma necrose seletiva de tipos espec&#237;ficos de c&#233;lulas&#44; enquanto que as bact&#233;rias e os fungos s&#227;o menos seletivos&#46; Al&#233;m disso&#44; diferentes padr&#245;es de calcifica&#231;&#245;es visualizadas nos exames de imagem e nos estudos anatomopatol&#243;gicos s&#227;o t&#237;picos das infe&#231;&#245;es Storch &#40;s&#237;filis&#44; toxoplasmose&#44; rub&#233;ola&#44; CMV&#44; v&#237;rus da imunodefici&#234;ncia humana &#91;HIV&#93; e herpes simplex&#41;&#44; o momento do insulto durante a vida fetal est&#225; relacionado a efeitos teratog&#234;nicos ou encefalocl&#225;sticos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0740"><span class="elsevierStyleSup">68</span></a></p><p id="par0285" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A investiga&#231;&#227;o por imagem de uma poss&#237;vel infe&#231;&#227;o intrauterina pelo ZikaV tem como objetivo principal a detec&#231;&#227;o de complica&#231;&#245;es neurol&#243;gicas relacionadas &#224; infec&#231;&#227;o transplacent&#225;ria&#44; tais como a microcefalia&#44; calcifica&#231;&#245;es cerebrais&#44; dist&#250;rbios da migra&#231;&#227;o neuronal&#44; perda de tecido encef&#225;lico e dilata&#231;&#227;o do sistema ventricular&#46; A extens&#227;o e a gravidade das altera&#231;&#245;es intracranianas tem rela&#231;&#227;o direta com per&#237;odo gestacional em que o feto foi infectado pelo v&#237;rus&#44; s&#227;o mais severas e extensas durante o primeiro trimestre de gesta&#231;&#227;o e mais brandas no terceiro trimestre&#46; A avalia&#231;&#227;o por imagem do feto ou do rec&#233;m&#8208;nascido tem sido indicada nos casos de infec&#231;&#227;o materna confirmada ou inconclusiva pelo ZikaV&#44; bem como mediante provas laboratoriais ou quadro cl&#237;nico compat&#237;veis&#46;</p><p id="par0290" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Durante o per&#237;odo pr&#233;&#8208;natal&#44; a ultrassonografia obst&#233;trica &#233; o exame de escolha&#44; &#233; indicada para investiga&#231;&#227;o de poss&#237;veis anormalidades estruturais do sistema nervoso central e para o monitoramento do crescimento fetal e cerebral a cada tr&#234;s a quatro semanas&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0745"><span class="elsevierStyleSup">69</span></a> No per&#237;odo p&#243;s&#8208;natal&#44; a ultrassonografia transfontanelar &#233; o m&#233;todo de investiga&#231;&#227;o inicial para o rec&#233;m&#8208;nascido com per&#237;metro cef&#225;lico igual ou inferior a 32 cm&#46; A presen&#231;a de qualquer anormalidade detectada pelo ultrassom transfontanelar deve ser investigada com exames mais detalhados e de maior acur&#225;cia diagn&#243;stica&#44; tais como a tomografia computadorizada ou a resson&#226;ncia magn&#233;tica&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0735"><span class="elsevierStyleSup">67</span></a></p><p id="par0295" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As anormalidades encef&#225;licas decorrentes da infec&#231;&#227;o intrauterina pelo v&#237;rus Zika t&#234;m sido descritas principalmente por meio da tomografia computadorizada no per&#237;odo p&#243;s&#8208;natal&#46; Os principais achados por imagem t&#234;m origem em uma s&#233;rie de 35 casos de microcefalia&#44; nascidos de m&#227;es que tiveram contato com zonas end&#234;micas&#46; Dos 35 rec&#233;m&#8208;nascidos&#44; 27 foram submetidos &#224; tomografia computadorizada e posteriormente reportados ao Centro de Controle e Preven&#231;&#227;o de Doen&#231;as &#40;CDC&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> Os achados de imagem dessa coorte consistem em calcifica&#231;&#245;es cerebrais&#44; predominantemente periventriculares&#44; por&#233;m tamb&#233;m no par&#234;nquima cerebral&#44; nos t&#225;lamos e n&#250;cleos da base&#46; Tamb&#233;m foram detectadas anomalias de migra&#231;&#227;o neuronal&#44; tais como lisencefalia&#44; paquigiria e polimicrogiria&#44; presentes em at&#233; um ter&#231;o dos casos&#46; Ventriculomegalia secund&#225;ria a atrofia cortical&#47;subcortical tamb&#233;m foi frequentemente encontrada&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> Existem tamb&#233;m relatos de casos com o uso de outros m&#233;todos de imagem&#44; como a ultrassonografia obst&#233;trica para investiga&#231;&#227;o intrauterina de gestantes com hist&#243;ria de infec&#231;&#227;o pelo Zika&#44; que evidenciaram calcifica&#231;&#245;es cerebrais grosseiras&#44; anormalidades no vermis cerebelar e disgenesia do corpo caloso&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0750"><span class="elsevierStyleSup">70</span></a></p><p id="par0300" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recentemente&#44; um relato de caso de um feto comprovadamente infectado pelo v&#237;rus Zika&#44; submetido a necropsia e estudo neuropatol&#243;gico&#44; evidenciou microcefalia&#44; calcifica&#231;&#245;es predominantemente corticais e subcorticais&#44; simplifica&#231;&#227;o dos giros cerebrais&#44; dist&#250;rbios da migra&#231;&#227;o neuronal&#44; perda de tecido cerebral e dilata&#231;&#227;o assim&#233;trica dos ventr&#237;culos&#46; Apesar de este estudo n&#227;o ter contemplado exames de neuroimagem mais avan&#231;ados&#44; os achados ultrassonogr&#225;ficos descritos certamente poderiam ser mais bem identificados e ilustrados por meio de exames de tomografia computadorizada ou resson&#226;ncia magn&#233;tica fetal ou p&#243;s&#8208;natal&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0755"><span class="elsevierStyleSup">71</span></a></p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0135">Estrat&#233;gias para estudo da rela&#231;&#227;o entre ZikaV e microcefalia</span><p id="par0305" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O entendimento global do neurodesenvolvimento normal&#44; e de suas poss&#237;veis altera&#231;&#245;es&#44; depende do conhecimento amplo da forma&#231;&#227;o do c&#233;rebro&#44; do padr&#227;o das conex&#245;es entre os neur&#244;nios e entre as regi&#245;es cerebrais&#44; bem como das comunica&#231;&#245;es sin&#225;pticas que constituem essas devidas conex&#245;es&#46; As novas metodologias de modelos celulares e organoides permitem simular <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> os processos envolvidos na neurog&#234;nese embrion&#225;ria&#44; as poss&#237;veis altera&#231;&#245;es ou interven&#231;&#245;es que possam estar relacionadas com o desenvolvimento anormal do c&#233;rebro&#46; Podem&#8208;se agora elucidar quest&#245;es relacionadas &#224;s principais lacunas da forma&#231;&#227;o do c&#233;rebro e gerar resultados &#250;nicos sobre a neurog&#234;nese embrion&#225;ria e todos os processos envolvidos durante a forma&#231;&#227;o cortical&#44; bem como o entendimento completo da a&#231;&#227;o de agentes potencialmente causadores de altera&#231;&#245;es no neurodesenvolvimento embrion&#225;rio&#46;</p><p id="par0310" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Neur&#244;nios e&#47;ou c&#233;lulas gliais humanas n&#227;o est&#227;o prontamente dispon&#237;veis para a pesquisa experimental&#46; Estudos de patologias associadas ao sistema nervoso central t&#234;m sido tradicionalmente limitados a modelos animais ou linhagens celulares de menor relev&#226;ncia para o entendimento da fisiopatologia neuronal&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0760"><span class="elsevierStyleSup">72&#8211;74</span></a> A import&#226;ncia do uso de c&#233;lulas humanas&#44; com proximidade da doen&#231;a a ser investigada&#44; fica evidente pelo n&#250;mero de drogas que apresentam efic&#225;cia e seguran&#231;a quando testadas em modelos animais&#44; por&#233;m subsequentemente falham em ensaios cl&#237;nicos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0770"><span class="elsevierStyleSup">74</span></a> Assim&#44; faz&#8208;se necess&#225;rio o uso de novos modelos que fielmente representem as doen&#231;as humanas reais e suas peculiaridades fisiol&#243;gicas&#44; para melhorar a taxa de sucesso das novas descobertas&#44; principalmente relacionadas ao neurodesenvolvimento&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0765"><span class="elsevierStyleSup">73</span></a></p><p id="par0315" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Atualmente&#44; temos &#224; disposi&#231;&#227;o a tecnologia de gerar os chamados modelos celulares&#44; por meio da reprograma&#231;&#227;o de c&#233;lulas som&#225;ticas em n&#237;vel embrion&#225;rio&#44; ou at&#233; mesmo produzir minic&#233;rebros a partir dessas c&#233;lulas reprogramadas&#46; Esses modelos apresentam alta relev&#226;ncia para o estudo de doen&#231;as em humanos&#44; fornecem excelentes condi&#231;&#245;es para o entendimento de mecanismos e constituem uma ex&#237;mia ferramenta para experimentos de alto rendimento&#44; permitem at&#233; a constru&#231;&#227;o de plataformas para a triagem de novos medicamentos em diversas doen&#231;as&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0760"><span class="elsevierStyleSup">72</span></a></p><p id="par0320" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As c&#233;lulas obtidas por meio da reprograma&#231;&#227;o celular s&#227;o chamadas de c&#233;lulas&#8208;tronco pluripotentes induzidas &#40;iPS&#44; do ingl&#234;s Induced Pluripotent Stem Cells&#41; e s&#227;o muito similares &#224;s c&#233;lulas&#8208;tronco embrion&#225;rias&#44; apresentam as mesmas caracter&#237;sticas de autorrenova&#231;&#227;o e potencial de diferencia&#231;&#227;o em linhagens dos tr&#234;s folhetos embrion&#225;rios&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0775"><span class="elsevierStyleSup">75&#44;76</span></a> A aplica&#231;&#227;o da tecnologia da gera&#231;&#227;o de c&#233;lulas iPS est&#225; baseada em duas grandes &#225;reas de atua&#231;&#227;o&#44; a gera&#231;&#227;o de c&#233;lulas espec&#237;ficas para o uso em medicina regenerativa e&#47;ou a modelagem de doen&#231;as e a triagem de novos f&#225;rmacos&#46; C&#233;lulas iPS podem ser geradas de pacientes portadores de uma determinada doen&#231;a ou ent&#227;o de indiv&#237;duos saud&#225;veis e posteriormente diferenciadas para o c&#233;lulas adultas&#46; Com base nas doen&#231;as em que o fen&#243;tipo &#233; expresso nas c&#233;lulas adultas&#44; pode&#8208;se fazer a edi&#231;&#227;o e corre&#231;&#227;o no genoma dessas c&#233;lulas&#44; rastrear compostos capazes de corrigir a patologia celular ou avaliar a poss&#237;vel toxicidade de algumas drogas&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0765"><span class="elsevierStyleSup">73</span></a> A partir de uma c&#233;lula iPS&#44; podem ser obtidos <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> pequenos organoides com uma organiza&#231;&#227;o em miniatura muito semelhante &#224; do c&#233;rebro humano&#44; chamados de minic&#233;rebros&#44; habilitados a recapitular um n&#250;mero surpreendente de caracter&#237;sticas do desenvolvimento do c&#233;rebro&#46;</p><p id="par0325" class="elsevierStylePara elsevierViewall">As infec&#231;&#245;es virais capazes de promover altera&#231;&#245;es no neurodesenvolvimento podem ser investigadas por meio da exposi&#231;&#227;o de c&#233;lulas iPS humanas aos v&#237;rus&#44; permitem um estudo detalhado das diferentes etapas da progress&#227;o da infec&#231;&#227;o viral&#44; bem como as consequ&#234;ncias dessa exposi&#231;&#227;o durante o desenvolvimento embrion&#225;rio do c&#233;rebro&#46; D&#8217;Aiuto et al&#46;&#44; em 2014&#44; apresentaram um estudo sobre a susceptibilidade de c&#233;lulas iPS humanas ao citomegalov&#237;rus e a atua&#231;&#227;o desse durante a forma&#231;&#227;o de um neur&#244;nio adulto&#46; O estudo indicou importantes diferen&#231;as nas altera&#231;&#245;es causadas pelo citomegalov&#237;rus em c&#233;lulas embrion&#225;rias&#44; c&#233;lulas precursoras neurais e neur&#244;nios adultos&#46; Isso sugere que a exposi&#231;&#227;o ao citomegalov&#237;rus no per&#237;odo embrion&#225;rio &#233; determinante para o desenvolvimento da malforma&#231;&#227;o cerebral ocasionada pelo v&#237;rus&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1780"><span class="elsevierStyleSup">77</span></a></p><p id="par0330" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Em casos de microcefalia causados por muta&#231;&#245;es gen&#233;ticas&#44; por exemplo&#44; minic&#233;rebros foram gerados a partir de c&#233;lulas &#40;iPS&#41; derivadas de fibroblastos de pele de um paciente com microcefalia&#46; Os minic&#233;rebros gerados assemelharam&#8208;se com o fen&#243;tipo de microcefalia&#44; s&#227;o muito menores em compara&#231;&#227;o com minic&#233;rebros gerados a partir de c&#233;lulas de pacientes controle&#44; permitem um estudo detalhado da neurog&#234;nese embrion&#225;ria&#44; principalmente da forma&#231;&#227;o cortical desses c&#233;rebros&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0790"><span class="elsevierStyleSup">78&#44;79</span></a></p></span></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0140">Discuss&#227;o</span><p id="par0335" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A associa&#231;&#227;o entre a doen&#231;a por ZikaV durante a gesta&#231;&#227;o e o desenvolvimento de microcefalia vem alarmando a popula&#231;&#227;o de forma global&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">5&#8211;8</span></a> A microcefalia &#233; um dist&#250;rbio da fase de prolifera&#231;&#227;o neuronal&#44; que ocorre de forma precoce na gesta&#231;&#227;o &#40;3&#176;&#8208;4&#176; m&#234;s&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a> e que&#44; em alguns casos descritos&#44; parece coincidir com os sintomas da infec&#231;&#227;o na m&#227;e&#46; Como os crit&#233;rios para defini&#231;&#227;o de microcefalia n&#227;o t&#234;m sido usados de forma padronizada&#44; e como havia claramente uma subnotifica&#231;&#227;o desses casos no Brasil&#44; &#233; dif&#237;cil estabelecer com certeza se ocorre um aumento real da incid&#234;ncia dessa patologia&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">22&#8211;26</span></a> Adicionalmente&#44; os exames de neuroimagem dispon&#237;veis mostram que outras malforma&#231;&#245;es do desenvolvimento cortical fetal tamb&#233;m est&#227;o presentes&#44; tais como dist&#250;rbios da migra&#231;&#227;o neuronal &#40;3&#8208;5&#176; m&#234;s de gesta&#231;&#227;o&#41; e calcifica&#231;&#245;es difusas &#40;morte neuronal&#41;&#46; Isso sugere ou uma longa dura&#231;&#227;o da patog&#234;nese do v&#237;rus no SNC ou uma suscetibilidade de mais fases do desenvolvimento cortical&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;12&#8211;14&#44;70</span></a></p><p id="par0340" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se considerarmos a ampla dispers&#227;o do <span class="elsevierStyleItalic">Aedes aegypti</span> no territ&#243;rio nacional e que os m&#233;todos adotados para controle da popula&#231;&#227;o do vetor tardam em mostrar resultado&#44; &#233; esperado que os casos de infec&#231;&#227;o pelo ZikaV continuem a aumentar&#44; tornem priorit&#225;rio e urgente conhecer mais a fundo tanto a patologia como o agente etiol&#243;gico&#46; Estudos recentes sugerem que altera&#231;&#245;es nos componente moleculares do ZikaV&#44; em especial da prote&#237;na E&#44; presente na superf&#237;cie do v&#237;rus&#44; poderiam estar correlacionadas com uma maior &#8220;agressividade&#8221; do ZikaV&#44; refor&#231;ariam seu neurotropismo e sua capacidade de causar doen&#231;a em humanos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0600"><span class="elsevierStyleSup">40&#44;42</span></a> A situa&#231;&#227;o exige abordagens m&#250;ltiplas e multidisciplinares para controle do vetor e da infec&#231;&#227;o pelo ZikaV e passa pelo esclarecimento da popula&#231;&#227;o&#46; O m&#233;dico pediatra bem informado &#233; uma figura central nesse processo&#46;</p><p id="par0345" class="elsevierStylePara elsevierViewall">&#201; fato que o ZikaV consegue vencer a barreira placent&#225;ria e atingir o l&#237;quido amni&#243;tico e os tecidos fetais&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a> Por&#233;m&#44; &#233; necess&#225;rio tranquilizar as gestantes&#44; pois n&#227;o &#233; poss&#237;vel afirmar que esse aumento nas notifica&#231;&#245;es de microcefalia seja exclusivamente relacionado ao v&#237;rus&#44; muitos casos inicialmente suspeitos j&#225; foram descartados&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a> Os casos com confirma&#231;&#227;o laboratorial s&#227;o poucos em rela&#231;&#227;o ao alto n&#250;mero de notifica&#231;&#245;es&#46; Independentemente disso&#44; as medidas de preven&#231;&#227;o continuam a ser necess&#225;rias e devem ser identificadas&#46;</p><p id="par0350" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A disponibilidade de testes para o diagn&#243;stico laboratorial da infec&#231;&#227;o por Zika&#44; tanto na fase aguda quanto posteriormente a essa&#44; ainda &#233; muito restrita&#46; A dificuldade na confirma&#231;&#227;o ou exclus&#227;o da infec&#231;&#227;o ainda prejudica o entendimento da hist&#243;ria natural da doen&#231;a e da rela&#231;&#227;o com a microcefalia e tamb&#233;m com a s&#237;ndrome de Guillain&#8208;Barr&#233;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0670"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a> Em virtude da grande preocupa&#231;&#227;o mundial em rela&#231;&#227;o ao potencial teratog&#234;nico da infec&#231;&#227;o por Zika&#44; haver&#225; maior esfor&#231;o para desenvolvimento de testes com custo acess&#237;vel e com maior acur&#225;cia&#44; como sorologias com menor risco de rea&#231;&#227;o cruzada&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0800"><span class="elsevierStyleSup">80</span></a></p><p id="par0355" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Concluindo&#44; existe claramente uma rela&#231;&#227;o temporal entre aumento da notifica&#231;&#227;o de casos de microcefalia e a epidemia de v&#237;rus Zika&#44; principalmente no Nordeste do Brasil&#46; Entretanto&#44; o desenvolvimento de t&#233;cnicas diagn&#243;sticas que confirmem uma rela&#231;&#227;o de causa e efeito&#44; os mecanismos da patog&#234;nese da infec&#231;&#227;o pelo Zika no sistema nervoso central e crit&#233;rios diagn&#243;sticos mais adequadamente definidos para a identifica&#231;&#227;o dos casos de microcefalia que devem ser submetidos a investiga&#231;&#227;o ainda s&#227;o necess&#225;rios&#46;</p></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0145">Conflitos de interesse</span><p id="par0360" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os autores declaram n&#227;o haver conflitos de interesse&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Per&#237;odo de ocorr&#234;ncia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Forma&#231;&#227;o do tubo neural&#44; por&#231;&#227;o caudal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">3<span class="elsevierStyleSup">a</span>&#8208;4<span class="elsevierStyleSup">a</span> semana de gesta&#231;&#227;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Craniorasquise total<br>Anencefalia<br>Mieslosquise<br>Encefalocele<br>Meningomielocele<br>Malforma&#231;&#227;o de Arnold&#8208;Chiari&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Forma&#231;&#227;o do tubo neural parte sacra e c&#243;ccix da coluna vertebral&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">4<span class="elsevierStyleSup">a</span>&#8208;5<span class="elsevierStyleSup">a</span> semana de gesta&#231;&#227;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Estado disr&#225;fico oculto &#40;mielocistocele&#44; diastematomielia&#44; meningocele&#44; lipoma&#44; teratoma&#44; cisto dermoide&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Desenvolvimento do prosenc&#233;falo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Indu&#231;&#227;o ventral do tubo neural&#44; forma&#231;&#227;o da face e hemisf&#233;rios cerebrais&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2&#176;&#8208;3&#176; m&#234;s de gesta&#231;&#227;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Aprosencefalia<br>Atelencefalia<br>Holoprosencefalia<br>Agenesia de corpo caloso<br>Agenesia de septo pel&#250;cido<br>Displasia septo&#8208;&#243;ptica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Prolifera&#231;&#227;o neuronal&#44; das c&#233;lulas radiais gliais e da glia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Deslocamento das c&#233;lulas neuronais da matriz germinativa at&#233; a c&#243;rtex cerebral&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">3&#176;&#8208;5&#176; m&#234;s de gesta&#231;&#227;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Lisencefalia<br>Esquizencefalia<br>Paquigiria<br>Polomicrogiria<br>Heterotopia neuronal<br>Displasias focais&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Organiza&#231;&#227;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Diferencia&#231;&#227;o dos neur&#244;nios &#40;alinhamento&#44; forma&#231;&#227;o das camadas corticais&#41;&#44; desenvolvimento das sinapses &#40;ramifica&#231;&#245;es dendr&#237;ticas e axonais&#41;&#44; apoptose&#44; prolifera&#231;&#227;o e diferencia&#231;&#227;o da glia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">5&#176; m&#234;s e p&#243;s&#8208;natal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Retardo mental idiop&#225;tico<br>S&#46; Down<br>S&#46; X&#8208;Fr&#225;gil<br>S&#46; Angelman<br>Autismo<br>Dist&#250;rbios potenciais associados a prematuridade e desnutri&#231;&#227;o<br>Insultos Peri e p&#243;s&#8208;natais&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Mieliniza&#231;&#227;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Aquisi&#231;&#227;o da bainha de mielina que vai cobrir os ax&#244;nios&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Nascimento e p&#243;s&#8208;natal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Hipoplasia de subst&#226;ncia branca<br>Desnutri&#231;&#227;o<br>Prematuridade<br>Acidemias org&#226;nicas e aminoacidopatias&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Informação do artigo

ISSN: 22555536
Idioma original: Português

DOI:10.1016/j.jpedp.2016.04.001

Dados atualizados diariamente

Ano/Mês	Html	Pdf	Total

2024 Novembro	10	3	13
2024 Outubro	32	35	67
2024 Setembro	36	38	74
2024 Agosto	44	48	92
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2023 Novembro	26	26	52
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2022 Mar�o	19	29	48
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2021 Novembro	12	19	31
2021 Outubro	17	13	30
2021 Setembro	8	6	14
2021 Agosto	13	14	27
2021 Julho	11	9	20
2021 Junho	14	8	22
2021 Maio	17	20	37
2021 Abril	27	23	50
2021 Mar�o	21	5	26
2021 Fevereiro	11	14	25
2021 Janeiro	11	4	15
2020 Dezembro	21	11	32
2020 Novembro	14	18	32
2020 Outubro	20	9	29
2020 Setembro	21	20	41
2020 Agosto	19	4	23
2020 Julho	8	8	16
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2018 Novembro	80	7	87
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2018 Janeiro	16	1	17
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2017 Novembro	49	3	52
2017 Outubro	47	5	52
2017 Setembro	20	2	22
2017 Agosto	43	8	51
2017 Julho	19	15	34
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2017 Maio	50	11	61
2017 Abril	37	7	44
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2016 Julho	125	83	208
2016 Junho	2	0	2

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