A double‐blinded randomized trial on growth and feeding tolerance with Saccharomyces boulardii CNCM I‐745 in formula‐fed preterm infants

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prematuro.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135">1</a> Os neonatos prematuros apresentam um risco maior de desenvolver crescimento deficiente, infecções hospitalares e enterocolite necrosante (ECN) e de desenvolver uma microbiota intestinal diferente de neonatos amamentados de forma saudável.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135">1,2</a> Essa está relacionada a uma maior incidência de parto cesáreo, redução da exposição à microbiota materna, aumento da exposição a organismos que colonizam unidades de terapia intensiva neonatais (UTINs), (várias rodadas de) antibióticos e atraso na nutrição enteral.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145">3</a>É debatida uma função dos probióticos no cuidado de recém‐nascidos prematuros. Os probióticos são definidos como “microrganismos vivos que, quando administrados em quantidades adequadas, concedem benefícios à saúde do hospedeiro”.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150">4</a> Embora os relatos de aumento do crescimento e redução da incidência de ECN sejam animadores, muitos aspectos sobre os mecanismos de ação ainda não são claros.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0155">5,6</a> Os estudos usam diferentes cepas e dosagens, dificultam conclusões baseadas em evidências.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0155">5–7</a>Até agora, os pesquisadores normalmente selecionaram cepas pertencentes a espécies bacterianas naturalmente presentes na flora intestinal, como os lactobacilos ou bifidobactérias.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170">8</a> A Saccharomyces boulardii CNCM I‐745 (S. boulardii) é uma levedura probiótica isolada da casca de frutas como lichias, produzidas na Indochina.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175">9</a> A S. boulardii foi mal estudada em neonatos prematuros e com baixo peso ao nascer. O objetivo deste estudo foi avaliar se a S. boulardii administrada em recém‐nascidos prematuros alimentados com fórmulas com menos de 30 semanas de idade gestacional melhoraria o ganho de peso e o resultado clínico.MétodosInclusão de pacientesNeonatos prematuros estáveis alimentados com fórmula e internados na UTIN do Hospital Shengjing da Universidade de Medicina da China em Shenyang (China) foram incluídos nesse estudo prospectivo duplo‐cego randomizado controlado feito de abril a julho de 2013. O consentimento informado foi obtido dos responsáveis pelos neonatos. O protocolo do estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do Hospital Universitário.O tamanho da amostra havia sido calculado antes do início do estudo para um nível de significância p<0,05 (bilateral) com uma potência de 80% (β=0,2) para estimar o tamanho da amostra necessário, com desvio padrão de ganho de peso de 9g/dia em ambos os grupos e uma diferença no ganho de peso de 5g/dia entre os dois grupos. Isso resultou em um tamanho da amostra de 125 neonatos, considerando uma taxa de desistência de 20%.Critérios de inclusão e exclusãoOs critérios de inclusão foram neonatos nascidos no hospital alimentados com fórmula com idade gestacional de 30 a 37 semanas e peso ao nascer entre 1.500 e 2.500g.Os critérios de exclusão foram patologias neonatais graves, como complicações graves no nascimento, malformações GI, anomalias cromossômicas, imunodeficiência conhecida, hidropsia fetal, cateter venoso central, antifúngicos e probióticos. Todos os pacientes incluídos receberam nutrição parenteral e/ou fórmula para prematuros. Nenhum neonato recebeu leite materno. A nutrição enteral ou trófica mínima foi iniciada assim que possível, com 1mL/kg/dia. A nutrição enteral mínima é a prática de fornecer como alimentação um pequeno volume de alimentos enterais para estimular o desenvolvimento do trato GI imaturo do neonato prematuro; isso melhora a atividade da enzima GI, a liberação de hormônios, o fluxo sanguíneo, a motilidade e a flora microbiana. Os benefícios clínicos incluem melhoria na tolerância ao leite, maior crescimento pós‐natal, redução da sepse sistêmica e menor tempo de internação.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180">10</a> Assim que a nutrição enteral mínima foi tolerada, o paciente foi aleatoriamente alocado para um de dois grupos à razão de 1/1 (S. boulardii ou grupo de controle). A randomização foi feita de acordo com uma ordem de alocação aleatória determinada por computador e levou em consideração o peso ao nascer. O volume da alimentação foi aumentado quando bem tolerado de acordo com o protocolo local.IntervençãoO grupo de intervenção recebeu S. boulardii CNCM I‐745, administrada duas vezes por dia como medicação separada, não misturada com a fórmula, a uma dose de 50mg/kg (Bioflor®; CMS Shenzhen Kangzhe Pharmaceutical Co. Ltd., Shenzhen, China, fabricado pela Biocodex, Paris, França); 50mg são cerca de 10<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175">9</a> unidades formadoras de colônias (UFC)). A dose do probiótico foi obtida de estudos anteriores em neonatos.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185">11</a> Nada foi administrado no grupo de controle. O período do estudo se encerrava no 28° dia após o nascimento ou quando o neonato recebia alta hospitalar, caso fosse possível, mais cedo. Contudo, a duração mínima da intervenção era de pelo menos sete dias. Foram coletados dados observacionais e clínicos de rotina de todos os neonatos. O estudo cego foi possível porque a equipe de enfermagem que administrou a S. boulardii aos neonatos não estava envolvida no cuidado diário e a equipe de atendimento neonatal não estava ciente das atribuições de randomização.ResultadoOs resultados primários foram parâmetros de crescimento de curto prazo: ganho de peso (g/kg/dia) e crescimento linear (cm/semana). Os resultados secundários incluíam: dias de nutrição parenteral necessários para alcançar a nutrição enteral completa, volume tolerado de nutrição enteral máxima (mL/kg/dia) e duração da internação (dias). A intolerância de alimentação foi definida quando o vômito e os resíduos gástricos foram considerados muito importantes. As complicações foram definidas como incidência de ECN (definida como suspeita ou estágio de Bell positivo II ou superior) e sepse (definida como hemocultura positiva).<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175">9</a>Estatísticas – RegistroOs dados foram coletados e incluídos em uma base de dados estatística (SPSS, versão 16.0, IBM, Armonk, EUA). Os dados estão apresentados como média±desvio padrão. Os dados demográficos e variáveis de procedimento foram analisados com o teste t ou teste qui‐quadrado. Foi considerado que um valor de P<0,05 indica uma diferença estatisticamente significativa. Este estudo não foi financiado por fontes externas e foi registrado no website <a id="intr0005" class="elsevierStyleInterRef" href="https://clinicaltrials.gov/">https://clinicaltrials.gov</a> com o número NCT02310425.ResultadosDescrição do pacienteForam alimentados com fórmula 125 neonatos prematuros inscritos e aleatoriamente alocados; 63 pacientes receberam S. boulardii assim que puderam tolerar a nutrição enteral mínima e 62 neonatos foram incluídos no grupo de controle; 25 (20%) pacientes foram considerados desistentes (12 (19,1%) no grupo que recebeu S. boulardii e 13 (20,1%) no grupo de controle (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>). Os motivos para desistência foram retirada do consentimento (n=9), perda no acompanhamento (n=11), cateter venoso central (n=1), sífilis congênita (n=1) e inclusões inadequadas (artresia intestinal congênita [n=2], trissomia do cromossomo 21 [n=1]); 51 indivíduos puderam ser analisados no grupo de intervenção e 49 no grupo de controle. As características de todos os neonatos na entrada do estudo estão listadas na <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabela 1</a> e não apresentaram diferença estatisticamente significativa.<elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia>A S. boulardii foi administrada pela primeira vez 2,63 dias após o nascimento (intervalo: um a seis dias; em 46 neonatos em três dias, apenas em cinco neonatos entre o dia quatro e o dia seis). O número total de dias de administração de S. boulardii foi, em média, 25,3 dias (intervalo: nove a 28 dias).Tolerância de alimentaçãoA ingestão de fórmula na nutrição enteral máxima (128,4±6,7 em comparação com 112,3±7,2mL/kg/dia, p<0,05) foi maior no grupo que recebeu S. boulardii do que no grupo de controle e o tempo necessário para atingir a nutrição enteral completa (0,4±0,1 em comparação com 1,7±0,5 dia, p<0,05) foi menor no grupo de intervenção do que no grupo de controle (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabela 2</a>).<elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia>Crescimento e tempo de internaçãoO ganho de peso no grupo que recebeu S. boulardii foi de 16,14±1,96g/kg/dia em comparação com 10,73±1,77g/kg/dia (p<0,05) no grupo de controle. Não houve diferença significativa em crescimento linear, crescimento do perímetro cefálico, incidência de distensão abdominal e incidência de sepse (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabela 2</a>). O tempo de internação do grupo S. boulardii foi mais curto (p=0,035) (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabela 2</a>). Nenhum neonato desenvolveu ECN.Efeitos adversosNenhum prematuro desenvolveu fungemia. Nenhuma reação adversa à S. boulardii foi relatada.DiscussãoMostramos que a S. boulardii pode ser administrada com segurança em neonatos prematuros e que melhora a tolerância de alimentação oral e o ganho de peso. Em neonatos a termo, provou‐se que a fórmula complementada com Lactobacillus (L.) rhamnosus GG aumentou o ganho de peso, porém fórmulas complementadas com Bifidobacterium (B.) longum, B. animalis subsp. lactis e L. reuteri não causaram o mesmo efeito.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0185">11–13</a> Em neonatos prematuros, a administração de B. breve também melhorou o ganho de peso.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200">14</a> Os mecanismos por meio dos quais o ganho de peso é afetado ainda não estão claros.A S. boulardii é eficaz no tratamento de várias doenças GI relacionadas à presença de patógenos bacterianos e virais.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205">15</a> Ela compete com patógenos por locais de ligação e produz uma ampla gama de substâncias antimicrobianas.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210">16</a> A S. boulardii tem capacidade de produzir poliaminas, substâncias essenciais ao crescimento e à diferenciação celular, e de melhorar a maturação, refletida em maiores níveis de expressão enzimática.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215">17</a> A S. boulardii é uma levedura que aumenta de forma significativa a atividade das enzimas metabólicas na mucosa intestinal, estimula a secreção de enzimas hidrolisantes de dissacarídeos, participa no metabolismo e na absorção de carboidratos e estimula a produção de IgA secretório como resultado de um efeito trófico sobre a mucosa intestinal.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220">18</a> Além disso, a S. boulardii promove a estabilidade do microbioma intestinal e reduz a possibilidade de má absorção causada por distúrbios GI.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225">19</a> A translocação da S. boulardii não foi relatada; pelo contrário, foi relatado que a S. boulardii reduz a translocação bacteriana.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230">20</a> Com base nessas propriedades, trabalhamos com a hipótese de que a S. boulardii pode melhorar o crescimento e os resultados clínicos em neonatos prematuros ou com baixo peso ao nascer.Apesar de vários ensaios clínicos sugerirem fortemente um lugar para a S. boulardii na prevenção e no tratamento de várias doenças GI em adultos e crianças, os dados em neonatos prematuros são limitados.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220">18</a> A fórmula suplementada da S. boulardii mostrou‐se bem tolerada por neonatos prematuros e apresentou efeitos benéficos sobre o microbioma GI, tornou‐o parecido com o dos bebês amamentados.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185">11</a> Os ensaios clínicos em neonatos prematuros também sugeriram que a S. boulardii apresentou melhoria na tolerância de alimentação e reduziu o risco de sepse.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0235">21,22</a> A fim de atingir o crescimento ideal de um prematuro, o objetivo é imitar o crescimento intrauterino ao mesmo tempo em que se obtém um resultado funcional comparável a nascidos a termo.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245">23</a> Recomenda‐se um ganho de peso de 15 a 20g/kg/dia, de comprimento de 0,7 a 1,0cm/semana e de perímetro cefálico de 0,7cm/semana.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0250">24,25</a> No grupo S. boulardii, o ganho de peso médio foi de 16,14g/kg/dia, crescimento linear de 0,9cm/semana e aumento do perímetro cefálico de 0,7cm/semana, respectivamente. O ganho de peso no grupo de controle foi de 10,73g/kg/dia, abaixo da recomendação. O número de dias para alcançar a nutrição enteral completa foi menor no grupo S. boulardii do que no grupo de controle. O maior ganho de peso provavelmente está relacionado à melhoria da tolerância de alimentação. Observamos que a incidência de vômito, volume de resíduos gástricos e distensão abdominal (“sintomas GI”, <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabela 2</a>) diminuíram no grupo de intervenção em comparação com o grupo de controle, embora não houvesse diferença estatística significativa. O tempo de internação total no hospital no grupo S. boulardii foi mais curto do que o do grupo de controle.Não observamos uma diferença significativa no crescimento linear e na evolução do perímetro cefálico, o que pode estar relacionado ao curto período de intervenção de um mês. Outras limitações deste estudo são a falta de informações sobre características clínicas pós‐natais dos neonatos, que podem ser fatores que influenciam o resultado, como o índice de persistência do canal arterial, hemorragia intraventricular e outros. Faltam informações sobre o número de neonatos com fatores predisponentes para ECN, sepse ou outros problemas como pré‐eclâmpsia, uso pré‐natal de esteroides, ruptura prematura de membranas e parto cesáreo. A ausência de amamentação é outra fragilidade do estudo.Uma recente revisão Cochrane relatou 24 ensaios clínicos sobre probióticos em neonatos prematuros e concluiu que os ensaios eram altamente variáveis no que diz respeito aos critérios de inclusão (peso ao nascer, idade gestacional), risco básico de ECN, cronograma, dose, formulação dos probióticos e regimes de alimentação.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170">8</a> A suplementação enteral com probióticos reduziu significativamente a incidência de ECN grave (estágio II ou superior) (risco relativo [RR] típico 0,43, intervalo de confiança [IC] de 95% 0,33 a 0,56; 20 estudos, 5.529 neonatos) e de mortalidade (RR típico de 0,65, IC de 95% 0,52 a 0,81; 17 estudos, 5.112 neonatos).<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170">8</a> De acordo com essa metanálise, não havia evidência de uma redução significativa de sepse hospitalar (RR típico de 0,91, IC de 95% 0,80 a 1,03; 19 estudos, 5.338 neonatos).<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170">8</a> Em nosso ensaio, nenhum prematuro desenvolveu ECN; isso provavelmente está relacionado ao fato de que a idade gestacional para inclusão era de 30‐37 semanas e que o ECN ocorre com mais frequência em neonatos nascidos com uma idade gestacional menor. Ensaios clínicos anteriores mostraram que a suplementação com S. boulardii não reduziu a incidência de óbito nem de ECN em neonatos com muito baixo peso ao nascer, mas melhorou a tolerância de alimentação e reduziu o risco de sepse clínica, ao mesmo tempo em que não foram observados efeitos adversos relacionados à ingestão de S. boulardii.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0235">21,22</a>A S. boulardii teve um efeito protetor contra vários patógenos entéricos por dois mecanismos principais: produção de fatores que neutralizam as toxinas bacterianas e modulação da célula hospedeira, o que sinaliza a via implicada na resposta pró‐inflamatória durante a infecção bacteriana.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0220">18,19</a> Além disso, a S. boulardii pode aumentar a atividade das células T reguladoras e secreção de IgA de células do epitélio e das criptas intestinais e melhorar a proteção intestinal por meio de regulação immune.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220">18</a> Neste estudo, não houve diferença estatisticamente significativa na incidência de sepse entre os dois grupos (4/51 em comparação com 6/49). Esse achado está de acordo com a análise de Cochrane, mostra que os ensaios clínicos incluídos não relataram infecção sistêmica com o organismo probiótico suplementar.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170">8</a> A fungemia de S. boulardii foi relatada em pacientes com acesso venoso central.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220">18</a> Neste ensaio clínico, não houve caso de fungemia e não ocorreu efeito colateral. Os autores da recente revisão Cochrane concluíram que a versão atualizada das evidências disponíveis justifica fortemente uma alteração na prática, o que significa que os probióticos devem ser administrados em neonatos prematuros para diminuir o risco de ECN e mortalidade.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170">8</a>Em conclusão, os resultados deste estudo mostram que o uso profilático de S. boulardii em neonatos prematuros acelera o ganho de peso e melhora a tolerância de alimentação. Esses dados confirmam uma análise retrospectiva recente que concluiu que os probióticos melhoram a tolerância de alimentação e levam a um crescimento geral melhor em neonatos prematuros.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260">26</a> Pela primeira vez, sugere‐se maior ganho de peso em neonatos prematuros que receberam S. boulardii. São necessários futuros ensaios clínicos duplo‐cegos controlados por placebo para confirmar esses dados.Conflitos de interesseY. Vandenplas é consultor da United Pharmaceuticals e da Biocodex. Os demais autores declaram não haver conflitos de interesse." 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There is only limited literature on Saccharomyces boulardii CNCM I‐745 (S. boulardii) in preterm infants. MethodA prospective, randomized, case‐controlled trial with the probiotic S. boulardii (50mg/kg twice daily) was conducted in newborns with a gestational age of 30 to 37 weeks and a birth weight between 1,500 to 2,500g. Results125 neonates were enrolled; 63 in the treatment and 62 in the control group. Weight gain (16.14±1.96 vs. 10.73±1.77g/kg/day, p<0.05) and formula intake at maximal enteral feeding (128.4±6.7 vs. 112.3±7.2mL/kg/day, p<0.05) were significantly higher in the intervention group. Once enteral feeding was started, the time needed to reach full enteral feeding was significantly shorter in the probiotic group (0.4±0.1 vs. 1.7±0.5 days, p<0.05). There was no significant difference in sepsis. NEC did not occur. No adverse effects related to S. boulardii were observed. ConclusionProphylactic supplementation of S. boulardii at a dose of 50mg/kg twice a day improved weight gain, improved feeding tolerance, and had no adverse effects in preterm infants>30 weeks old." "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0005" "titulo" => "Objective" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0010" "titulo" => "Method" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0015" "titulo" => "Results" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0020" "titulo" => "Conclusion" ] ] ] "pt" => array:3 [ "titulo" => "Resumo" "resumen" => "ObjetivoO uso de probióticos está cada vez mais popular em neonatos prematuros, já que podem prevenir a enterocolite necrosante (ECN) e a sepse e aumentar o crescimento e a tolerância de alimentação. Há apenas uma literatura limitada sobre a Saccharomyces boulardii CNCM I‐745 (S. boulardii) em neonatos prematuros. MétodoUm ensaio de caso‐controle prospectivo randomizado com o probiótico S. boulardii (50mg/kg duas vezes por dia) foi feito com recém‐nascidos com idade gestacional de 30 a 37 semanas e peso ao nascer entre 1.500 e 2.500g. ResultadosForam incluídos 125 neonatos, 63 no grupo de tratamento e 62 no de controle. O ganho de peso (16,14±1,96 em comparação com 10,73±1,77g/kg/dia, p<0,05) e a ingestão de fórmula com nutrição enteral máxima (128,4±6,7 em comparação com 112,3±7,2mL/kg/dia, p<0,05) foram significativamente maiores no grupo de intervenção. Assim que a nutrição enteral foi iniciada, o tempo necessário para atingir a nutrição enteral completa foi significativamente menor no grupo probiótico (0,4±0,1 em comparação com 1,7±0,5 dia, p<0,05). Não houve diferença significativa em sepse. Não ocorreu ECN. Não foi observado efeito colateral relacionado à S. boulardii. ConclusãoA suplementação profilática de S. boulardii em uma dose de 50mg/kg duas vezes por dia melhorou o ganho de peso, aumentou a tolerância de alimentação e não teve efeito colateral em neonatos prematuros>30 semanas de idade." "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0025" "titulo" => "Objetivo" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0030" "titulo" => "Método" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0035" "titulo" => "Resultados" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0040" "titulo" => "Conclusão" ] ] ] ] "NotaPie" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "☆" "nota" => "Como citar este artigo: Xu L, Wang Y, Wang Y, Fu J, Sun M, Mao Z, et al. A double‐blinded randomized trial on growth and feeding tolerance with Saccharomyces boulardii CNCM I‐745 in formula‐fed preterm infants. 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entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Nutrição enteral máxima (mL/kg/dia) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">128,44±6,67 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">112,29±7,24 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0,03 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Quando a nutrição enteral iniciou, tempo necessário até a nutrição enteral completa (dia) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,37±0,13 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1,70±0,45 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top"><0,01 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Aumento da PC (cm/semana) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,74±0,03 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,72±0,04 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0,67 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Crescimento linear (cm/semana) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,89±0,04 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,87±0,04 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0,17 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Incidência de sepse (n° (%)) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">4 (7,8%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">6 (12,2%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0,06 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Incidência de sintomas GI (n° (%)) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">7/51 (13,7%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">10/49 (20,4%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0,05 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Tempo de internação (dias) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">23,3±1,6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">28,0±1,8 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">0,035 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1077235.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "pt" => "Comparação do peso de ganho, crescimento (média+1 DP), tolerância de alimentação, eventos adversos (sepse, sintomas gastrointestinais) e duração da internação entre o S. boulardii e o grupo de controle" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Referências" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:26 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0135" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Factors influencing gastrointestinal tract and microbiota immune interaction in preterm infants" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "M.C. 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Artigo original

Ensaio duplo‐cego randomizado sobre crescimento e tolerância de alimentação com a Saccharomyces boulardii CNCM I‐745 em neonatos prematuros alimentados com fórmula

Lingfen Xua, Yun Wangb, Yang Wanga, Jianhua Fua, Mei Suna, Zhiqin Maoa,

Autor para correspondência

maozq@sj-hospital.org

Autor para correspondência.

, Yvan Vandenplasc

a Departamento de Pediatria, Shengjing Hospital, China Medical University, Shenyang, China

b Departamento de Pediatria, Qingdao Women and Children's Hospital, Qingdao, China

c UZ Brussel, Departamento de Pediatria, Vrije Universiteit Brussel, Bruxelas, Bélgica

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redu&#231;&#227;o da exposi&#231;&#227;o &#224; microbiota materna&#44; aumento da exposi&#231;&#227;o a organismos que colonizam unidades de terapia intensiva neonatais &#40;UTINs&#41;&#44; &#40;v&#225;rias rodadas de&#41; antibi&#243;ticos e atraso na nutri&#231;&#227;o enteral&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#201; debatida uma fun&#231;&#227;o dos probi&#243;ticos no cuidado de rec&#233;m&#8208;nascidos prematuros&#46; Os probi&#243;ticos s&#227;o definidos como &#8220;microrganismos vivos que&#44; quando administrados em quantidades adequadas&#44; concedem benef&#237;cios &#224; sa&#250;de do hospedeiro&#8221;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a> Embora os relatos de aumento do crescimento e redu&#231;&#227;o da incid&#234;ncia de ECN sejam animadores&#44; muitos aspectos sobre os mecanismos de a&#231;&#227;o ainda n&#227;o s&#227;o claros&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;6</span></a> Os estudos usam diferentes cepas e dosagens&#44; dificultam conclus&#245;es baseadas em evid&#234;ncias&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">5&#8211;7</span></a></p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">At&#233; agora&#44; os pesquisadores normalmente selecionaram cepas pertencentes a esp&#233;cies bacterianas naturalmente presentes na flora intestinal&#44; como os lactobacilos ou bifidobact&#233;rias&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a> A <span class="elsevierStyleItalic">Saccharomyces boulardii</span> CNCM I&#8208;745 &#40;<span class="elsevierStyleItalic">S&#46; boulardii</span>&#41; &#233; uma levedura probi&#243;tica isolada da casca de frutas como lichias&#44; produzidas na Indochina&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a> A <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; boulardii</span> foi mal estudada em neonatos prematuros e com baixo peso ao nascer&#46; O objetivo deste estudo foi avaliar se a <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; boulardii</span> administrada em rec&#233;m&#8208;nascidos prematuros alimentados com f&#243;rmulas com menos de 30 semanas de idade gestacional melhoraria o ganho de peso e o resultado cl&#237;nico&#46;</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">M&#233;todos</span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Inclus&#227;o de pacientes</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Neonatos prematuros est&#225;veis alimentados com f&#243;rmula e internados na UTIN do Hospital Shengjing da Universidade de Medicina da China em Shenyang &#40;China&#41; foram inclu&#237;dos nesse estudo prospectivo duplo&#8208;cego randomizado controlado feito de abril a julho de 2013&#46; O consentimento informado foi obtido dos respons&#225;veis pelos neonatos&#46; O protocolo do estudo foi aprovado pelo Comit&#234; de &#201;tica do Hospital Universit&#225;rio&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O tamanho da amostra havia sido calculado antes do in&#237;cio do estudo para um n&#237;vel de signific&#226;ncia p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;05 &#40;bilateral&#41; com uma pot&#234;ncia de 80&#37; &#40;&#946;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;2&#41; para estimar o tamanho da amostra necess&#225;rio&#44; com desvio padr&#227;o de ganho de peso de 9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;dia em ambos os grupos e uma diferen&#231;a no ganho de peso de 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;dia entre os dois grupos&#46; Isso resultou em um tamanho da amostra de 125 neonatos&#44; considerando uma taxa de desist&#234;ncia de 20&#37;&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Crit&#233;rios de inclus&#227;o e exclus&#227;o</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os crit&#233;rios de inclus&#227;o foram neonatos nascidos no hospital alimentados com f&#243;rmula com idade gestacional de 30 a 37 semanas e peso ao nascer entre 1&#46;500 e 2&#46;500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os crit&#233;rios de exclus&#227;o foram patologias neonatais graves&#44; como complica&#231;&#245;es graves no nascimento&#44; malforma&#231;&#245;es GI&#44; anomalias cromoss&#244;micas&#44; imunodefici&#234;ncia conhecida&#44; hidropsia fetal&#44; cateter venoso central&#44; antif&#250;ngicos e probi&#243;ticos&#46; Todos os pacientes inclu&#237;dos receberam nutri&#231;&#227;o parenteral e&#47;ou f&#243;rmula para prematuros&#46; Nenhum neonato recebeu leite materno&#46; A nutri&#231;&#227;o enteral ou tr&#243;fica m&#237;nima foi iniciada assim que poss&#237;vel&#44; com 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mL&#47;kg&#47;dia&#46; A nutri&#231;&#227;o enteral m&#237;nima &#233; a pr&#225;tica de fornecer como alimenta&#231;&#227;o um pequeno volume de alimentos enterais para estimular o desenvolvimento do trato GI imaturo do neonato prematuro&#59; isso melhora a atividade da enzima GI&#44; a libera&#231;&#227;o de horm&#244;nios&#44; o fluxo sangu&#237;neo&#44; a motilidade e a flora microbiana&#46; Os benef&#237;cios cl&#237;nicos incluem melhoria na toler&#226;ncia ao leite&#44; maior crescimento p&#243;s&#8208;natal&#44; redu&#231;&#227;o da sepse sist&#234;mica e menor tempo de interna&#231;&#227;o&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a> Assim que a nutri&#231;&#227;o enteral m&#237;nima foi tolerada&#44; o paciente foi aleatoriamente alocado para um de dois grupos &#224; raz&#227;o de 1&#47;1 &#40;<span class="elsevierStyleItalic">S&#46; boulardii</span> ou grupo de controle&#41;&#46; A randomiza&#231;&#227;o foi feita de acordo com uma ordem de aloca&#231;&#227;o aleat&#243;ria determinada por computador e levou em considera&#231;&#227;o o peso ao nascer&#46; O volume da alimenta&#231;&#227;o foi aumentado quando bem tolerado de acordo com o protocolo local&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Interven&#231;&#227;o</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O grupo de interven&#231;&#227;o recebeu <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; boulardii</span> CNCM I&#8208;745&#44; administrada duas vezes por dia como medica&#231;&#227;o separada&#44; n&#227;o misturada com a f&#243;rmula&#44; a uma dose de 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg &#40;Bioflor<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#59; CMS Shenzhen Kangzhe Pharmaceutical Co&#46; Ltd&#46;&#44; Shenzhen&#44; China&#44; fabricado pela Biocodex&#44; Paris&#44; Fran&#231;a&#41;&#59; 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg s&#227;o cerca de 10<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a> unidades formadoras de col&#244;nias &#40;UFC&#41;&#41;&#46; A dose do probi&#243;tico foi obtida de estudos anteriores em neonatos&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a> Nada foi administrado no grupo de controle&#46; O per&#237;odo do estudo se encerrava no 28&#176; dia ap&#243;s o nascimento ou quando o neonato recebia alta hospitalar&#44; caso fosse poss&#237;vel&#44; mais cedo&#46; Contudo&#44; a dura&#231;&#227;o m&#237;nima da interven&#231;&#227;o era de pelo menos sete dias&#46; Foram coletados dados observacionais e cl&#237;nicos de rotina de todos os neonatos&#46; O estudo cego foi poss&#237;vel porque a equipe de enfermagem que administrou a <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; boulardii</span> aos neonatos n&#227;o estava envolvida no cuidado di&#225;rio e a equipe de atendimento neonatal n&#227;o estava ciente das atribui&#231;&#245;es de randomiza&#231;&#227;o&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Resultado</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os resultados prim&#225;rios foram par&#226;metros de crescimento de curto prazo&#58; ganho de peso &#40;g&#47;kg&#47;dia&#41; e crescimento linear &#40;cm&#47;semana&#41;&#46; Os resultados secund&#225;rios inclu&#237;am&#58; dias de nutri&#231;&#227;o parenteral necess&#225;rios para alcan&#231;ar a nutri&#231;&#227;o enteral completa&#44; volume tolerado de nutri&#231;&#227;o enteral m&#225;xima &#40;mL&#47;kg&#47;dia&#41; e dura&#231;&#227;o da interna&#231;&#227;o &#40;dias&#41;&#46; A intoler&#226;ncia de alimenta&#231;&#227;o foi definida quando o v&#244;mito e os res&#237;duos g&#225;stricos foram considerados muito importantes&#46; As complica&#231;&#245;es foram definidas como incid&#234;ncia de ECN &#40;definida como suspeita ou est&#225;gio de Bell positivo II ou superior&#41; e sepse &#40;definida como hemocultura positiva&#41;&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a></p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Estat&#237;sticas &#8211; Registro</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Os dados foram coletados e inclu&#237;dos em uma base de dados estat&#237;stica &#40;SPSS&#44; vers&#227;o 16&#46;0&#44; IBM&#44; Armonk&#44; EUA&#41;&#46; Os dados est&#227;o apresentados como m&#233;dia<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>desvio padr&#227;o&#46; Os dados demogr&#225;ficos e vari&#225;veis de procedimento foram analisados com o teste <span class="elsevierStyleItalic">t</span> ou teste qui&#8208;quadrado&#46; Foi considerado que um valor de P<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;05 indica uma diferen&#231;a estatisticamente significativa&#46; Este estudo n&#227;o foi financiado por fontes externas e foi registrado no website <a id="intr0005" class="elsevierStyleInterRef" href="https://clinicaltrials.gov/">https&#58;&#47;&#47;clinicaltrials&#46;gov</a> com o n&#250;mero NCT02310425&#46;</p></span></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Resultados</span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Descri&#231;&#227;o do paciente</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Foram alimentados com f&#243;rmula 125 neonatos prematuros inscritos e aleatoriamente alocados&#59; 63 pacientes receberam <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; boulardii</span> assim que puderam tolerar a nutri&#231;&#227;o enteral m&#237;nima e 62 neonatos foram inclu&#237;dos no grupo de controle&#59; 25 &#40;20&#37;&#41; pacientes foram considerados desistentes &#40;12 &#40;19&#44;1&#37;&#41; no grupo que recebeu <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; boulardii</span> e 13 &#40;20&#44;1&#37;&#41; no grupo de controle &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; Os motivos para desist&#234;ncia foram retirada do consentimento &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>9&#41;&#44; perda no acompanhamento &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>11&#41;&#44; cateter venoso central &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#41;&#44; s&#237;filis cong&#234;nita &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#41; e inclus&#245;es inadequadas &#40;artresia intestinal cong&#234;nita &#91;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#93;&#44; trissomia do cromossomo 21 &#91;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#93;&#41;&#59; 51 indiv&#237;duos puderam ser analisados no grupo de interven&#231;&#227;o e 49 no grupo de controle&#46; As caracter&#237;sticas de todos os neonatos na entrada do estudo est&#227;o listadas na <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabela 1</a> e n&#227;o apresentaram diferen&#231;a estatisticamente significativa&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; boulardii</span> foi administrada pela primeira vez 2&#44;63 dias ap&#243;s o nascimento &#40;intervalo&#58; um a seis dias&#59; em 46 neonatos em tr&#234;s dias&#44; apenas em cinco neonatos entre o dia quatro e o dia seis&#41;&#46; O n&#250;mero total de dias de administra&#231;&#227;o de <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; boulardii</span> foi&#44; em m&#233;dia&#44; 25&#44;3 dias &#40;intervalo&#58; nove a 28 dias&#41;&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Toler&#226;ncia de alimenta&#231;&#227;o</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A ingest&#227;o de f&#243;rmula na nutri&#231;&#227;o enteral m&#225;xima &#40;128&#44;4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6&#44;7 em compara&#231;&#227;o com 112&#44;3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>7&#44;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mL&#47;kg&#47;dia&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;05&#41; foi maior no grupo que recebeu <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; boulardii</span> do que no grupo de controle e o tempo necess&#225;rio para atingir a nutri&#231;&#227;o enteral completa &#40;0&#44;4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;1 em compara&#231;&#227;o com 1&#44;7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;5 dia&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;05&#41; foi menor no grupo de interven&#231;&#227;o do que no grupo de controle &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabela 2</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Crescimento e tempo de interna&#231;&#227;o</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">O ganho de peso no grupo que recebeu <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; boulardii</span> foi de 16&#44;14<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;96<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;kg&#47;dia em compara&#231;&#227;o com 10&#44;73<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;77<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;kg&#47;dia &#40;<span class="elsevierStyleItalic">p</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;05&#41; no grupo de controle&#46; N&#227;o houve diferen&#231;a significativa em crescimento linear&#44; crescimento do per&#237;metro cef&#225;lico&#44; incid&#234;ncia de distens&#227;o abdominal e incid&#234;ncia de sepse &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabela 2</a>&#41;&#46; O tempo de interna&#231;&#227;o do grupo <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; boulardii</span> foi mais curto &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;035&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabela 2</a>&#41;&#46; Nenhum neonato desenvolveu ECN&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">Efeitos adversos</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nenhum prematuro desenvolveu fungemia&#46; Nenhuma rea&#231;&#227;o adversa &#224; <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; boulardii</span> foi relatada&#46;</p></span></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0125">Discuss&#227;o</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Mostramos que a <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; boulardii</span> pode ser administrada com seguran&#231;a em neonatos prematuros e que melhora a toler&#226;ncia de alimenta&#231;&#227;o oral e o ganho de peso&#46; Em neonatos a termo&#44; provou&#8208;se que a f&#243;rmula complementada com <span class="elsevierStyleItalic">Lactobacillus &#40;L&#46;&#41; rhamnosus</span> GG aumentou o ganho de peso&#44; por&#233;m f&#243;rmulas complementadas com <span class="elsevierStyleItalic">Bifidobacterium &#40;B&#46;&#41; longum</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">B&#46; animalis subsp&#46; lactis</span> e <span class="elsevierStyleItalic">L&#46; reuteri</span> n&#227;o causaram o mesmo efeito&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">11&#8211;13</span></a> Em neonatos prematuros&#44; a administra&#231;&#227;o de <span class="elsevierStyleItalic">B&#46; breve</span> tamb&#233;m melhorou o ganho de peso&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> Os mecanismos por meio dos quais o ganho de peso &#233; afetado ainda n&#227;o est&#227;o claros&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; boulardii</span> &#233; eficaz no tratamento de v&#225;rias doen&#231;as GI relacionadas &#224; presen&#231;a de pat&#243;genos bacterianos e virais&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a> Ela compete com pat&#243;genos por locais de liga&#231;&#227;o e produz uma ampla gama de subst&#226;ncias antimicrobianas&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a> A <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; boulardii</span> tem capacidade de produzir poliaminas&#44; subst&#226;ncias essenciais ao crescimento e &#224; diferencia&#231;&#227;o celular&#44; e de melhorar a matura&#231;&#227;o&#44; refletida em maiores n&#237;veis de express&#227;o enzim&#225;tica&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a> A <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; boulardii</span> &#233; uma levedura que aumenta de forma significativa a atividade das enzimas metab&#243;licas na mucosa intestinal&#44; estimula a secre&#231;&#227;o de enzimas hidrolisantes de dissacar&#237;deos&#44; participa no metabolismo e na absor&#231;&#227;o de carboidratos e estimula a produ&#231;&#227;o de IgA secret&#243;rio como resultado de um efeito tr&#243;fico sobre a mucosa intestinal&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a> Al&#233;m disso&#44; a <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; boulardii</span> promove a estabilidade do microbioma intestinal e reduz a possibilidade de m&#225; absor&#231;&#227;o causada por dist&#250;rbios GI&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a> A transloca&#231;&#227;o da <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; boulardii</span> n&#227;o foi relatada&#59; pelo contr&#225;rio&#44; foi relatado que a <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; boulardii</span> reduz a transloca&#231;&#227;o bacteriana&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a> Com base nessas propriedades&#44; trabalhamos com a hip&#243;tese de que a <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; boulardii</span> pode melhorar o crescimento e os resultados cl&#237;nicos em neonatos prematuros ou com baixo peso ao nascer&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Apesar de v&#225;rios ensaios cl&#237;nicos sugerirem fortemente um lugar para a <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; boulardii</span> na preven&#231;&#227;o e no tratamento de v&#225;rias doen&#231;as GI em adultos e crian&#231;as&#44; os dados em neonatos prematuros s&#227;o limitados&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a> A f&#243;rmula suplementada da <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; boulardii</span> mostrou&#8208;se bem tolerada por neonatos prematuros e apresentou efeitos ben&#233;ficos sobre o microbioma GI&#44; tornou&#8208;o parecido com o dos beb&#234;s amamentados&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a> Os ensaios cl&#237;nicos em neonatos prematuros tamb&#233;m sugeriram que a <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; boulardii</span> apresentou melhoria na toler&#226;ncia de alimenta&#231;&#227;o e reduziu o risco de sepse&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">21&#44;22</span></a> A fim de atingir o crescimento ideal de um prematuro&#44; o objetivo &#233; imitar o crescimento intrauterino ao mesmo tempo em que se obt&#233;m um resultado funcional compar&#225;vel a nascidos a termo&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a> Recomenda&#8208;se um ganho de peso de 15 a 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;kg&#47;dia&#44; de comprimento de 0&#44;7 a 1&#44;0<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm&#47;semana e de per&#237;metro cef&#225;lico de 0&#44;7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm&#47;semana&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">24&#44;25</span></a> No grupo <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; boulardii</span>&#44; o ganho de peso m&#233;dio foi de 16&#44;14<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;kg&#47;dia&#44; crescimento linear de 0&#44;9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm&#47;semana e aumento do per&#237;metro cef&#225;lico de 0&#44;7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm&#47;semana&#44; respectivamente&#46; O ganho de peso no grupo de controle foi de 10&#44;73<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;kg&#47;dia&#44; abaixo da recomenda&#231;&#227;o&#46; O n&#250;mero de dias para alcan&#231;ar a nutri&#231;&#227;o enteral completa foi menor no grupo <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; boulardii</span> do que no grupo de controle&#46; O maior ganho de peso provavelmente est&#225; relacionado &#224; melhoria da toler&#226;ncia de alimenta&#231;&#227;o&#46; Observamos que a incid&#234;ncia de v&#244;mito&#44; volume de res&#237;duos g&#225;stricos e distens&#227;o abdominal &#40;&#8220;sintomas GI&#8221;&#44; <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabela 2</a>&#41; diminu&#237;ram no grupo de interven&#231;&#227;o em compara&#231;&#227;o com o grupo de controle&#44; embora n&#227;o houvesse diferen&#231;a estat&#237;stica significativa&#46; O tempo de interna&#231;&#227;o total no hospital no grupo <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; boulardii</span> foi mais curto do que o do grupo de controle&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">N&#227;o observamos uma diferen&#231;a significativa no crescimento linear e na evolu&#231;&#227;o do per&#237;metro cef&#225;lico&#44; o que pode estar relacionado ao curto per&#237;odo de interven&#231;&#227;o de um m&#234;s&#46; Outras limita&#231;&#245;es deste estudo s&#227;o a falta de informa&#231;&#245;es sobre caracter&#237;sticas cl&#237;nicas p&#243;s&#8208;natais dos neonatos&#44; que podem ser fatores que influenciam o resultado&#44; como o &#237;ndice de persist&#234;ncia do canal arterial&#44; hemorragia intraventricular e outros&#46; Faltam informa&#231;&#245;es sobre o n&#250;mero de neonatos com fatores predisponentes para ECN&#44; sepse ou outros problemas como pr&#233;&#8208;ecl&#226;mpsia&#44; uso pr&#233;&#8208;natal de esteroides&#44; ruptura prematura de membranas e parto ces&#225;reo&#46; A aus&#234;ncia de amamenta&#231;&#227;o &#233; outra fragilidade do estudo&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Uma recente revis&#227;o Cochrane relatou 24 ensaios cl&#237;nicos sobre probi&#243;ticos em neonatos prematuros e concluiu que os ensaios eram altamente vari&#225;veis no que diz respeito aos crit&#233;rios de inclus&#227;o &#40;peso ao nascer&#44; idade gestacional&#41;&#44; risco b&#225;sico de ECN&#44; cronograma&#44; dose&#44; formula&#231;&#227;o dos probi&#243;ticos e regimes de alimenta&#231;&#227;o&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a> A suplementa&#231;&#227;o enteral com probi&#243;ticos reduziu significativamente a incid&#234;ncia de ECN grave &#40;est&#225;gio II ou superior&#41; &#40;risco relativo &#91;RR&#93; 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boulardii</span> n&#227;o reduziu a incid&#234;ncia de &#243;bito nem de ECN em neonatos com muito baixo peso ao nascer&#44; mas melhorou a toler&#226;ncia de alimenta&#231;&#227;o e reduziu o risco de sepse cl&#237;nica&#44; ao mesmo tempo em que n&#227;o foram observados efeitos adversos relacionados &#224; ingest&#227;o de <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; boulardii</span>&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">21&#44;22</span></a></p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; boulardii</span> teve um efeito protetor contra v&#225;rios pat&#243;genos ent&#233;ricos por dois mecanismos principais&#58; produ&#231;&#227;o de fatores que neutralizam as toxinas bacterianas e modula&#231;&#227;o da c&#233;lula hospedeira&#44; o que sinaliza a via implicada na resposta pr&#243;&#8208;inflamat&#243;ria durante a infec&#231;&#227;o bacteriana&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">18&#44;19</span></a> Al&#233;m disso&#44; a <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; boulardii</span> pode aumentar a atividade das c&#233;lulas T reguladoras e secre&#231;&#227;o de IgA de c&#233;lulas do epit&#233;lio e das criptas intestinais e melhorar a prote&#231;&#227;o intestinal por meio de regula&#231;&#227;o immune&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a> Neste estudo&#44; n&#227;o houve diferen&#231;a estatisticamente significativa na incid&#234;ncia de sepse entre os dois grupos &#40;4&#47;51 em compara&#231;&#227;o com 6&#47;49&#41;&#46; Esse achado est&#225; de acordo com a an&#225;lise de Cochrane&#44; mostra que os ensaios cl&#237;nicos inclu&#237;dos n&#227;o relataram infec&#231;&#227;o sist&#234;mica com o organismo probi&#243;tico suplementar&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a> A fungemia de <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; boulardii</span> foi relatada em pacientes com acesso venoso central&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a> Neste ensaio cl&#237;nico&#44; n&#227;o houve caso de fungemia e n&#227;o ocorreu efeito colateral&#46; Os autores da recente revis&#227;o Cochrane conclu&#237;ram que a vers&#227;o atualizada das evid&#234;ncias dispon&#237;veis justifica fortemente uma altera&#231;&#227;o na pr&#225;tica&#44; o que significa que os probi&#243;ticos devem ser administrados em neonatos prematuros para diminuir o risco de ECN e mortalidade&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a></p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Em conclus&#227;o&#44; os resultados deste estudo mostram que o uso profil&#225;tico de <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; boulardii</span> em neonatos prematuros acelera o ganho de peso e melhora a toler&#226;ncia de alimenta&#231;&#227;o&#46; Esses dados confirmam uma an&#225;lise retrospectiva recente que concluiu que os probi&#243;ticos melhoram a toler&#226;ncia de alimenta&#231;&#227;o e levam a um crescimento geral melhor em neonatos prematuros&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a> Pela primeira vez&#44; sugere&#8208;se maior ganho de peso em neonatos prematuros que receberam <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; boulardii</span>&#46; S&#227;o necess&#225;rios futuros ensaios cl&#237;nicos duplo&#8208;cegos controlados por placebo para confirmar esses dados&#46;</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0130">Conflitos de interesse</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Y&#46; Vandenplas &#233; consultor da United Pharmaceuticals e da Biocodex&#46; Os demais autores declaram n&#227;o haver conflitos de interesse&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleItalic">S&#46; boulardii</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Controle&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Peso ao nascer &#40;g&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1947<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>54&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1957<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>51&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Idade gestacional &#40;semanas&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">33<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;72&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Meninos&#47;Meninas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">27&#47;24&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Hiperbilirrubinemia &#40;n&#176; &#40;&#37;&#41;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">16 &#40;31&#44;4&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">14 &#40;28&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Bilirrubina m&#225;xima total &#40;&#956;mol&#47;L&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">18&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#44;2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">19&#44;4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#44;8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Anemia &#40;n&#176; &#40;&#37;&#41;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">23 &#40;45&#44;1&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">25 &#40;51&#44;0&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Tratamento com antibi&#243;ticos &#40;n&#176; &#40;&#37;&#41;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">11 &#40;21&#44;6&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">9 &#40;18&#44;4&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleItalic">S&#46; boulardii</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Controle&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">P&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Ganho de peso &#40;g&#47;dia&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">16&#44;14<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;96&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">10&#44;73<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;77<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;02&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Nutri&#231;&#227;o enteral m&#225;xima &#40;mL&#47;kg&#47;dia&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">128&#44;44<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6&#44;67&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">112&#44;29<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>7&#44;24&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;03&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Quando a nutri&#231;&#227;o enteral iniciou&#44; tempo necess&#225;rio at&#233; a nutri&#231;&#227;o enteral completa &#40;dia&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;37<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;13&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#44;70<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;45&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">&#60;0&#44;01&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Aumento da PC &#40;cm&#47;semana&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;74<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;03&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;72<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;04&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;67&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Crescimento linear &#40;cm&#47;semana&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;89<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;04&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;87<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;04&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;17&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Incid&#234;ncia de sepse &#40;n&#176; &#40;&#37;&#41;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">4 &#40;7&#44;8&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">6 &#40;12&#44;2&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;06&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Incid&#234;ncia de sintomas GI &#40;n&#176; &#40;&#37;&#41;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">7&#47;51 &#40;13&#44;7&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">10&#47;49 &#40;20&#44;4&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;05&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Tempo de interna&#231;&#227;o &#40;dias&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">23&#44;3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">28&#44;0<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">0&#44;035&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Informação do artigo

ISSN: 22555536
Idioma original: Português

DOI:10.1016/j.jpedp.2016.03.004

Dados atualizados diariamente

Ano/Mês	Html	Pdf	Total

2024 Novembro	5	2	7
2024 Outubro	24	15	39
2024 Setembro	20	20	40
2024 Agosto	33	33	66
2024 Julho	41	29	70
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2024 Maio	20	11	31
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2024 Mar�o	24	19	43
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2023 Novembro	38	30	68
2023 Outubro	33	33	66
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2023 Julho	32	11	43
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2023 Abril	23	3	26
2023 Mar�o	28	23	51
2023 Fevereiro	20	14	34
2023 Janeiro	20	23	43
2022 Dezembro	45	27	72
2022 Novembro	23	35	58
2022 Outubro	30	45	75
2022 Setembro	16	47	63
2022 Agosto	24	30	54
2022 Julho	19	35	54
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2022 Maio	30	50	80
2022 Abril	43	29	72
2022 Mar�o	21	34	55
2022 Fevereiro	13	26	39
2022 Janeiro	14	19	33
2021 Dezembro	14	20	34
2021 Novembro	10	28	38
2021 Outubro	10	36	46
2021 Setembro	8	23	31
2021 Agosto	5	24	29
2021 Julho	7	4	11
2021 Junho	12	6	18
2021 Maio	10	11	21
2021 Abril	22	49	71
2021 Mar�o	15	14	29
2021 Fevereiro	8	8	16
2021 Janeiro	14	120	134
2020 Dezembro	11	8	19
2020 Novembro	12	16	28
2020 Outubro	11	8	19
2020 Setembro	19	16	35
2020 Agosto	17	4	21
2020 Julho	8	3	11
2020 Junho	9	6	15
2020 Maio	20	3	23
2020 Abril	17	9	26
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2017 Janeiro	12	1	13
2016 Dezembro	24	9	33
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