A prevalência de epilepsia na faixa etária pediátrica em países em desenvolvimento pode chegar a 10 casos a cada 1.000 crianças.1 O tratamento com fármacos antiepilépticos é necessário por longo período na maioria dos pacientes2 e está associado a vários efeitos adversos, tais como hiperplasia gengival, distúrbios gastrointestinais, osteoporose, osteomalácia, toxicidade da medula óssea, teratogenicidade, hepatotoxicidade, nefrotoxicidade e disfunções endócrina, neurológica, psiquiátrica e dermatológica.3

Em relação à deficiência de vitamina D, estudo de base populacional estima uma prevalência de 15% na população geral pediátrica, dados referentes aos Estados Unidos.4 Considerando‐se os sujeitos em uso de fármacos antiepilépticos, existem evidências que sustentam uma prevalência superior a 70% na população pediátrica.5 A doença subclínica é caracterizada por anormalidades bioquímicas (níveis séricos de cálcio e 25‐hidrovitamina D reduzidos e de paratormônio elevado), redução na densidade mineral óssea e alteração nos achados de biópsia óssea.6,7 Em um estudo feito com membros do diretório da American Academy of Neurology, foi constatado que cerca de 40% dos neurologistas pediátricos pesquisam de forma rotineira a doença mineral óssea, 40% prescrevem cálcio e vitamina D aos pacientes que já têm a doença instalada e apenas 9% prescrevem profilaticamente cálcio e vitamina D aos sujeitos que fazem uso de fármacos antiepilépticos.7

A associação entre o uso de fármaco antiepiléptico e doença mineral óssea foi primeiramente reportada em 1960.8 Desde então, diversos estudos têm sido feitos no intuito de se compreender o efeito dos fármacos antiepilépticos no metabolismo ósseo, os fatores que corroboram a doença óssea no sujeito com epilepsia e a real necessidade de tratamento e prevenção nesses pacientes.9–12

Levando‐se em consideração a classificação dos fármacos antiepilépticos em indutores e não indutores do sistema enzimático do citocromo P450 (CYP450), alguns estudos apoiam a ideia de que o uso de fármacos indutores está relacionado a maiores índices de deficiência de vitamina D,12,13 visto que podem acelerar o metabolismo hepático da vitamina D, com consequente redução do seu nível sérico.5

A atual metanálise visa a mensurar a prevalência de deficiência de vitamina D (mensurada através de 25‐hidroxivitamina D) em pacientes pediátricos que fazem uso de fármaco antiepiléptico, bem como verificar a prevalência de deficiência em subgrupos, considerando delineamento do estudo, fármacos antiepilépticos usados e pacientes que apresentam exclusivamente epilepsia (sem deficiência motora).

A pesquisa bibliográfica, a seleção dos estudos a partir de título e resumo e a extração dos dados foram feitas de forma independente por dois revisores treinados. Um autor sênior foi acionado em casos de divergência. Na existência de artigos duplicados, considerou‐se apenas um deles. O relato desta metanálise seguiu as recomendações propostas para Metanálises de Estudos Observacionais em Epidemiologia (MOOSE)14 e está registrado na Plataforma Prospero sob o número CRD42020143322.

O fluxograma com os resultados da pesquisa e detalhes da seleção pode ser visualizado na figura 1.17 Durante a busca, foram encontrados 748 artigos, dos quais 29 mostraram‐se relevantes aos objetivos desse estudo (tabela 1).18–39 Foram incluídas 2.368 crianças.

Figura 1.

Fluxograma com os resultados da pesquisa e detalhes da seleção.

Adaptado de Moher et al.17

(0,43MB).

Os estudos foram feitos em 17 países diferentes, em sua grande maioria no hemisfério norte. Turquia e Índia foram os países onde mais houve publicações. Em relação ao ponto de corte usado para definir deficiência de 25‐hidroxivitamina D, houve variação de 10 a 20 ng/mL, o valor de 20 ng/mL foi o mais frequentemente encontrado (13 estudos).

Prevalência de deficiência de 25‐hidroxivitamina D

Vinte e nove estudos reportaram dados para o cálculo de prevalência de deficiência de 25‐hidroxivitamina D. A proporção de pacientes em uso de fármaco antiepiléptico que desenvolveu deficiência em relação ao total de pacientes foi de 0,32 (IC 95%=0,25–0,41) (I2=92%, p <0,01) (fig. 2). Análise através de funnel plot demonstrou viés de publicação.

Figura 2.

Forest plot da amostra total de estudos e a proporção de deficiência de 25‐hidroxivitamina D observada.

(0,59MB).

Esta metanálise sumarizou os dados de 29 estudos que analisaram deficiência de 25‐hidroxivitamina D em pacientes pediátricos em uso de fármaco antiepiléptico, englobaram‐se 2.368 pacientes. Aproximadamente 760 apresentavam deficiência de vitamina D no momento da avaliação – prevalência de 32%. Esse resultado é consistente com o que a literatura médica tem mostrado há algumas décadas, de que o uso de fármaco antiepiléptico pode implicar deficiência 25‐hidroxivitamina D e consequente pioria na saúde óssea de pacientes com epilepsia.8,40

Sabe‐se que exposição solar e dieta são alguns dos principais fatores envolvidos no metabolismo e concentração plasmática de 25‐hidroxivitamina D. Dessa maneira, é esperado encontrar uma maior prevalência de deficiência de 25‐hidroxivitamina D em países localizados em latitudes maiores41 e em locais com alimentação pobre em vitamina D2 e D3.42 Levando‐se em consideração que a Turquia foi o país que mais gerou estudos para esta revisão, buscou‐se encontrar referência para valor de 25‐hidroxivitamina D naquela população. Hocaoglu‐emre et al.43 avaliaram uma amostra de 640 crianças residentes em Istambul (Turquia) e encontraram valor médio de 25‐hidroxivitamina D de 25,95 ng/mL e prevalência de deficiência de 5,6%, consideraram‐se valores menores do que 12 ng/mL. Essa informação sugere que a prevalência encontrada nesta metanálise realmente possa estar relacionada ao uso de fármaco antiepiléptico.

Condições que determinam prejuízo motor, como a paralisia cerebral, também estão associadas à doença óssea de forma independente.8 Com o intuito de excluir possível fator de confusão, fez‐se metanálise do subgrupo de pacientes que apresentam exclusivamente epilepsia, ou seja, que não apresentam deficiência motora. Diferentemente do que alguns estudos na literatura mostraram previamente,28,32 a análise do subgrupo não mostrou diferença na prevalência de deficiência de 25‐hidroxivitamina D em relação àquela feita para a amostra total de estudos. O fato de que a maior parte dos pacientes incluídos na análise total apresentava epilepsia isoladamente contribuiu para esse achado.

Outro fator relatado como risco para deficiência de 25‐hidroxivitamina D e pioria da saúde óssea nesses pacientes é o uso de fármacos antiepilépticos indutores do metabolismo hepático através do CYP450.5,12,13 Dessa forma, fez‐se também avaliação da prevalência de deficiência de vitamina D conforme subgrupos relacionados ao perfil dos fármacos antiepilépticos usados. O subgrupo de pacientes que usou fármacos antiepilépticos indutores apresentou prevalência de 25‐hidroxivitamina D maior (33%) em relação ao subgrupo que fez uso de fármacos antiepilépticos não indutores (24%) e ao subgrupo que fez uso de fármacos antiepilépticos não metabolizados através desse sistema (25%). Os fármacos antiepilépticos também podem ser divididos entre indutores potentes (fenobarbital, fenitoína e carbamazepina) ou fracos (topiramato em doses acima de 200mg/dia e oxcarbazepina).44 Entretanto, essa subanálise não foi feita neste estudo. Provavelmente, para cada fármaco antiepiléptico exista mais de um mecanismo responsável por seu efeito no metabolismo ósseo,45 bem como para cada sujeito ocorra uma resposta individual ao fármaco antiepiléptico usado, determinada geneticamente.46

Considerando‐se o delineamento dos artigos incluídos, todos eram estudos observacionais. Sabe‐se que as metanálises de estudos observacionais apresentam características particulares em função de vieses inerentes e diferentes delineamentos dos estudos.14 Na tentativa de tornar a análise mais homogênea, foram feitas subanálises conforme o tipo de estudo. Na análise dos estudos de coorte observou‐se prevalência de deficiência de 25‐hidroxivitamina D de 52% e heterogeneidade pouco menor entre os estudos em comparação com a análise dos estudos transversais, que manteve valores semelhantes aos observados na avaliação na amostra total de estudos.

Em relação à análise da prevalência de 25‐hidroxivitamina D e sem se considerarem‐se os estudos que apresentaram zero paciente com deficiência de 25‐hidroxivitamina D, observou‐se que não houve diferença no valor relacionado à heterogeneidade quando comparado à amostra total. As possíveis explicações encontradas para a inexistência de pacientes com deficiência nesses estudos foram as seguintes: Rauchenzauner et al.22 incluíram apenas pacientes em monoterapia com fármacos antiepilépticos não indutores enzimáticos ou minimamente indutores enzimáticos; Krishnamoorthy et al.21 e Vera et al.29 não expuseram o ponto de corte usado para deficiência de 25‐hidroxivitamina D e seus estudos têm um tamanho amostral pequeno; e, finalmente, Razazizan et al.10 caracterizaram sua amostra como pacientes em monoterapia, que apresentavam atividade física normal e eram adequadamente expostos ao sol.

Por fim, ressalta‐se que a principal inovação desta pesquisa foi o desfecho usado. Metanálises anteriores usaram desfecho de densidade mineral óssea ou consideraram a variação de 25‐hidroxivitamina D com o uso do fármaco antiepiléptico que, apesar de ser uma informação significativa, nem sempre resulta em significado clínico.8,47,48

A deficiência de vitamina D e a doença óssea são situações clínicas negligenciadas no contexto de uso prolongado de fármacos antiepilépticos na infância. Observa‐se que apesar de existir um embasamento fisiopatológico consistente para as alterações no metabolismo de 25‐hidroxivitamina D em função do uso da medicação, os dados evidenciados nesta metanálise não apontam de forma confiável a existência de deficiência relacionada. Entretanto, por se tratar de uma doença multifatorial e complexa, acredita‐se que ainda são necessários esforços em direção ao melhor entendimento de possíveis fatores relacionados no processo, bem como à uniformização de parâmetro de avaliação de deficiência de vitamina D nos estudos.

Levando‐se em consideração os efeitos deletérios da deficiência de vitamina D na saúde óssea e, consequentemente, na qualidade de vida desses sujeitos, sugere‐se incluir em seu atendimento o monitoramento de 25‐hidroxivitamina D, suplementação com colecalciferol e tratamento de deficiência de 25‐hidroxivitamina D quando existente. Essa conduta vai ao encontro do princípio de não se tratar apenas crises epilépticas, e sim pacientes com epilepsia, que por vezes apresentam deficiência motora, são pouco expostos à luz solar e não consomem ingesta diária suficiente em vitaminas D2 e D3. Sugere‐se também considerar os pacientes em uso de fármacos antiepilépticos indutores do citocromo P450 como grupo de maior risco para desenvolver deficiência de vitamina D.

Os autores declaram não haver conflitos de interesse.