Os prontuários de 54 pacientes com NIgA comprovada por biópsia foram incluídos na análise deste estudo de coorte retrospectivo. Os critérios de inclusão foram pacientes entre dois e 18 anos com NIgA comprovada por biópsia que foram internados na Unidade de Nefrologia Pediátrica (UNP) do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais, Brasil, de 1982 a 2010, e com acompanhamento de pelo menos nove meses. Os critérios diagnósticos para NIgA tiveram como base o achado de depósito mesangial dominante/codominante de IgA na imunofluorescência do tecido renal.17 Nossa UNP foi estabelecida em 1969 e acompanhou várias crianças com NIgA, segundo um protocolo bem estabelecido. Resumidamente, nosso protocolo incluiu a investigação da etiologia da doença, uma avaliação do curso clínico e das alterações laboratoriais e a aplicação de tratamento de acordo com as orientações internacionais.18 Os pacientes pediátricos internados na UNP com uma taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) abaixo de 60mL/min/1,73m2 ou que apresentaram púrpura de Henoch‐Schönlein, diabete ou doenças hepáticas ou sistêmicas foram excluídos.

O Comitê de Ética local aprovou o estudo (CAAE 18196713.4.0000.5149). O consentimento informado foi obtido de todos os pais e ou pessoas legalmente responsáveis pelos pacientes pediátricos com NIgA. O protocolo de pesquisa não interferiu em qualquer recomendação ou receita médica.

A data da biópsia renal foi considerada o ponto temporal basal. O período de acompanhamento foi calculado como o tempo entre a biópsia renal e a última visita ambulatorial, óbito ou redução de 50% da eGFR basal. As variáveis incluídas na análise foram: sexo, etnia, idade de base, eGFR, proteinúria, hipertensão, escore z do peso para idade, escore z da altura para idade, índice de massa corporal (IMC) e níveis séricos de creatinina. Para evitar a superestimação do peso em pacientes com edema, apenas o peso seco foi considerado para as variáveis de peso e IMC. O tratamento também foi avaliado de acordo com a prescrição médica, independentemente da duração do uso. Os bloqueadores do sistema renina‐angiotensina (BSRA) mencionados na receita de inibidores da enzima conversora de angiotensina (IECA) e/ou bloqueadores dos receptores da angiotensina (BRA) e os imunossupressores incluíram corticosteroides e ciclofosfamida.

Foi feita biópsia renal em todas as 54 crianças. Menos de um terço da coorte (29%) foi submetida a biópsia antes de 1990. As biópsias foram reexaminadas por um único patologista renal, que foi cegado para o resultado dos pacientes no momento da pontuação. As biópsias foram analisadas com base nas seções manchadas com ácido periódico‐Schiff a 2μg. Nenhum espécime tinha menos de glomérulos.

As espécimes de biópsia foram classificadas e padronizadas de acordo com a Classificação de Oxford,7,8 nas quais o número de glomérulos foi avaliado e sua hipercelularidade mesangial (M) pontuada como ≤ 0,5 ou > 0,5, caso mais ou menos da metade dos glomérulos apresentassem hipercelularidade definida como quatro ou mais na célula mesangial/área mesangial, proliferação endocapilar (E, ausente ou presente), glomeruloesclerose segmentar (S, ausente ou presente) e atrofia tubular/fibrose intersticial (T, 0 = 0‐25%, 1 = 26‐50% e 2 = > 50%). Os glomérulos com crescentes celulares e fibrocelulares e o espessamento intimal arterial também foram determinados.

A pressão sanguínea foi medida e avaliada de acordo com a Quarta Força‐Tarefa sobre Pressão Arterial em Crianças19 e o 95° percentil foi usado como ponto de corte. A proteinúria foi expressa em gramas por dia por 1,73m2. Quando as medições da proteína urinária em coletas de 24 horas não estiveram disponíveis, a relação creatinina proteinúria (uP/Cr) foi usada para estimar a excreção de proteínas na urina em 24 horas, com ajuste dos valores à área de superfície do corpo.16 A ausência de proteinúria ou proteinúria leve foi considerada quando abaixo de 1g/dia/1,73m2 ou uP/CR inferior a 1g/g. A proteinúria moderada foi definida como uma proteinúria não nefrótica de mais de 1g/dia/1,73m2 ou uP/Cr entre 1 e 3g/g. Proteinúria grave ou nefrótica foi considerada quando acima de 3g/dia/1,73m2 ou quando uP/Cr > 3g/g.9,16 Em cada ano de acompanhamento foi determinado o valor médio de todas as medições de proteinúria. A variável proteinúria durante o acompanhamento foi a média de todos os valores médios anuais. A hematúria foi diagnosticada quando cinco ou mais glóbulos vermelhos foram encontrados em pelo menos dois exames de sedimentos urinários. Os escores z do peso para idade e altura para idade foram usados para avaliar o peso e a altura. Essas medidas foram calculadas com o software de domínio público Epi Info (versão 3.4.1). Como as medições de creatinina foram feitas pelo método de Jaffe até novembro de 2011 em nossa instituição, a taxa de filtração glomerular foi estimada pela fórmula convencional de Schwartz20 para os dados obtidos até esse período. Dessa forma, o valor da constante (K) foi 0,55 para crianças com menos de 13 anos e para meninas adolescentes. Para meninos adolescentes acima ou com idade igual a 13 anos, o valor de K foi 0,70. Após novembro de 2011, a creatinina foi medida pelo método rastreável IDMS (diluição isotópica‐espectrometria de massa). Portanto, a fórmula de Schwartz modificada21 foi adotada para estimar a TFG em vez da fórmula de Schwartz convencional.

Uma queda na eGFR basal superior ou igual a 50% foi atribuída como variável dependente. A sobrevida renal foi medida a partir da data da biópsia renal até a data da primeira estimativa da TFG 50% inferior à eGFR basal.

A análise estatística foi feita com o software SPSS (SPSS Statistics, versão v.19.0, IL, EUA). As variáveis contínuas foram expressas como média ± DP. As variáveis categóricas foram descritas como percentuais e analisadas com o teste qui‐quadrado de Pearson. Os testes t de Student (variáveis normalmente distribuídas) e de Mann‐Whitney ou Kruskal‐Wallis (variáveis não paramétricas) foram usados para comparar as variáveis contínuas. A análise univariada das variáveis contínuas foi feita com a regressão de Cox, ao passo que as variáveis categóricas foram analisadas com os métodos de Kaplan‐Meier e long‐rank. As variáveis de base incluídas na análise univariada foram: sexo, etnia, idade de base, hipertensão e características histopatológicas. Os testes de laboratório de base também foram incluídos: eGFR, creatinina sérica e proteinúria. O modelo de riscos proporcionais de Cox foi aplicado para identificar as variáveis que foram independentemente associadas a uma queda de ≥ 50% na eGFR basal. Apenas variáveis que foram associadas ao evento de interesse por análise univariada (p<0,25) foram incluídas na regressão multivariada de Cox. Todos os valores de p relatados tinham dois lados. Os valores de p inferiores a 0,05 foram considerados estatisticamente significativos. Os intervalos de confiança (IC) incluíram 95% dos valores preditivos.

Foram analisados 54 pacientes (31 meninos) com NIgA. A maioria foi classificada como branca (51,9%). A idade média era de 9,7 ± 3,3 anos. No momento da biópsia renal, a média da eGFR foi de 143 ± 49,7mL/min/1,73m2. A média da proteinúria basal foi de 0,97 ± 1,93g/dia por 1,73m2. Quatro pacientes (7,4%) apresentaram proteinúria basal na gama nefrótica e seis (11,1%) apresentaram proteinúria moderada; 12 (22,2%) apresentaram hipertensão arterial ou estavam em terapia anti‐hipertensiva no momento da biópsia renal. A tabela 1 resume os dados clínicos e demográficos no momento da biópsia renal. Esses achados também foram comparados com quatro outros estudos de coorte pediátricos.

A média de acompanhamento foi de 90 ± 60 meses. De todos os pacientes, 10 (18,5%) desenvolveram uma queda de 50% na função renal, com média de eGFR no fim de 70 ± 43mL/min/1,73m2. Cinco pacientes (9,3%) desenvolveram DRT em 109 ± 85 meses. A análise de sobrevida estimou que a probabilidade de queda de 50% na função renal foi 8% aos cinco anos e 15% aos 10 anos. A avaliação laboratorial na última visita revelou média da eGFR de 143,9 ± 49,7mL/min/1,73m2 nos pacientes que não atingiram o desfecho primário. A análise da sobrevida renal é mostrada na figura 1.

Figura 1.

Sobrevida renal em pacientes com nefropatia por IgA. A, As curvas de Kaplan‐Meier mostram a probabilidade de sobrevida renal (queda de 50% na eGFR basal) de pacientes com nefropatia por IgA (n=54); B, As curvas de Kaplan‐Meier mostram a menor probabilidade de sobrevida renal de pacientes com proteinúria moderada a grave (n=10) em comparação com pacientes com proteinúria leve ou sem proteinúria (n=44).

eGFR, taxa de filtração glomerular estimada.

(0,13MB).

A análise patológica mostrou uma média de 23 glomérulos por biópsia. Havia 18 pacientes com proliferação mesangial (M1), cinco com proliferação endocapilar (E1), 13 com esclerose segmental/adesão (S1) e apenas dois com fibrose tubulointersticial, moderada em um (T1) e grave no outro (T2). Devido à baixa frequência da fibrose tubulointersticial, combinamos a T1 e T2 na análise a seguir. A frequência de crescentes também foi baixa (7,4%) e lesões vasculares foram encontradas em apenas um caso. As lesões vasculares não foram incluídas na análise estatística.

As possíveis associações entre os achados clínicos, a abordagem terapêutica e a histologia renal dos pacientes são mostradas na tabela 2. Nenhuma das lesões foi significativamente associada à eGFR ou hipertensão no momento da biópsia. A proliferação endocapilar e a atrofia tubular/fibrose intersticial (≥ 25%) foram associadas a proteinúria basal moderada/grave. A hipercelularidade mesangial, glomeruloesclerose segmentar e hipercelularidade extracapilar também foram associadas a quaisquer das características clínicas. A abordagem terapêutica com BSRA e os imunossupressores não foram significativamente associados às variáveis patológicas.

A análise de Kaplan‐Meier mostrou que a proteinúria moderada/grave no momento da biópsia foi significativamente associada a uma queda ≥ 50% na eGFR [qui‐quadrado 25,7; p<0,001, long‐rank (Mantel‐Cox), figura 1B]. Com relação às variáveis patológicas da classificação de Oxford, Kaplan‐Meier revelou que a hipercelularidade endocapilar [qui‐quadrado 18,52; p<0,001, long‐rank (Mantel‐Cox)] e a atrofia tubular/fibrose intersticial qui‐quadrado 62,96; p<0,001, long‐rank (Mantel‐Cox)] foram associadas à sobrevida renal. A hipercelularidade mesangial [qui‐quadrado 0,18; p=0,673, long‐rank (Mantel‐Cox)], a glomeruloesclerose segmentar [qui‐quadrado 0,68; p=0,409, long‐rank (Mantel‐Cox)] e a hipercelularidade extracapilar [qui‐quadrado 1,11; p=0,292, long‐rank (Mantel‐Cox)] não foram associadas ao desfecho primário. A figura 2 mostra a sobrevida renal pela análise de Kaplan‐Meier de acordo com a classificação de Oxford.

Figura 2.

Sobrevida renal de pacientes com nefropatia por IgA, segundo a Classificação de Oxford. A, As curvas de Kaplan‐Meier mostram a mesma probabilidade de sobrevida renal (queda de 50% na eGFR basal) de pacientes com hipercelularidade mesangial M1 (n=18) e sem hipercelularidade mesangial M0 (n=36); B, As curvas de Kaplan‐Meier mostram a menor probabilidade de sobrevida renal de pacientes com proliferação endocapilar E1 (n=5) em comparação com pacientes sem proliferação endocapilar E0 (n=49); C, As curvas de Kaplan‐Meier mostram a mesma probabilidade de sobrevida renal de pacientes com glomeruloesclerose segmentar S1 (n=13) e sem glomeruloesclerose segmentar S0 (n=41); D, As curvas de Kaplan‐Meier mostram a menor probabilidade de sobrevida renal de pacientes com atrofia tubular/fibrose intersticial ≥ 25% T1 ou T2 (n=2) em comparação com pacientes com atrofia tubular/fibrose intersticial igual ou inferior a 25% T0 (n=52).

eGFR, taxa de filtração glomerular estimada.

(0,26MB).

A análise de regressão univariada de Cox mostrou que a proteinúria basal (taxa de risco [TR], 1,44; IC de 95%, 1,13 a 1,82; p=0,003), a proteinúria durante o acompanhamento (TR, 1,72; IC de 95%, 1,31 a 2,26; p=0,001) e a presença de proteinúria moderada/grave no momento da biópsia (TR, 34,45; IC de 95%, 3,98 a 298,12; p=0,001) foram associadas a uma queda na eGFR basal igual ou superior a 50%. A análise de regressão univariada de Cox também revelou que apenas a proliferação endocapilar foi associada a sobrevida renal (TR, 15,34; IC de 95%, 2,97 a 79,17; p=0,001). Os pacientes com atrofia tubular/fibrose intersticial acima de 25% apresentaram uma queda na eGFR basal igual ou superior a 50% durante os dois primeiros anos após o diagnóstico, porém não foi encontrada relevância devido ao pequeno número de pacientes com fibrose tubulointersticial (n=2). Além disso, a hipercelularidade mesangial (TR, 1,32; IC de 95%, 0,37 a 4,71; p=0,674), glomeruloesclerose segmentar (TR, 1,74; IC de 95%, 0,46 a 6,55; p=0,414) e hipercelularidade extracapilar (TR, 0,04; IC de 95%, 0,00 a 416,77; p=0,497) não foram associadas ao desfecho primário. Nenhuma outra variável foi associada ao desfecho primário.

As variáveis de base associadas à sobrevida renal foram proteinúria no momento da primeira biópsia renal e hipercelularidade endocapilar. Em uma análise multivariada de Cox, após ajuste pelo modelo de regressão de Cox, a proteinúria basal (TR, 1,73; IC de 95%, 1,20 a 2,50, coeficiente de 0,55; p=0,003) e a hipercelularidade endocapilar (TR, 38,17; IC de 95%, 3,85 a 358,94, coeficiente de 3,62; p=0,002) continuaram os preditores independentes da queda na eGFR basal igual ou superior a 50%.