A artrite idiopática juvenil (AIJ) compreende um grupo heterogêneo de doenças com início antes dos 16 anos e inflamação articular como uma característica principal.1 É uma doença crônica, inflamatória e progressiva mediada por citocinas – interleucina 6 (IL‐6), fator de necrose tumoral alfa (TNFα) e interleucina 1 beta (IL‐1ß) – produzidas durante o processo inflamatório e que podem afetar vários sistemas do corpo.1–3

A etiologia do retardo do crescimento em crianças com AIJ é multifatorial e fortemente associada à atividade inflamatória prolongada, uma vez que as citocinas pró‐inflamatórias, principalmente a IL‐6, reduzem a secreção hipofisária do hormônio do crescimento e atuam diretamente na placa de crescimento dos ossos longos.4–6 Outros fatores, como desnutrição e tratamento com glicocorticoides, também podem estar implicados nesse fenômeno.7,8 Segundo a literatura, a incidência de distúrbio de crescimento, isto é, estatura para idade abaixo do 3° percentil ou<‐2 DP, varia de 10 a 40% em pacientes com AIJ e é mais grave naqueles com acometimento poliarticular ou formas sistêmicas da doença, bem como em crianças com danos articulares mais graves.9–11

Alguns estudos recentes descobriram que, dois ou três anos após o controle da atividade da doença e a suspensão do tratamento com glicocorticoides, alguns pacientes podem restaurar seu potencial genético de crescimento e quase atingir sua estatura final esperada.11–13 Sabe‐se que altos níveis de glicocorticoides inibem o crescimento ósseo longitudinal, agem diretamente na placa de crescimento; no entanto, isso também pode atrasar a senescência da placa de crescimento e diminuir a proliferação de condrócitos, o que pode explicar o fenômeno de retomada de crescimento (catch‐up) após a suspensão do tratamento.14,15

As doenças crônicas na infância podem retardar a puberdade, especialmente se elas têm um início pré‐puberal ou são tão prolongadas e graves que levam à desnutrição crônica e intensa.15,16

Atraso puberal pode ser definido como a falta de desenvolvimento puberal em uma idade de dois desvios‐padrão acima da média, o que corresponde a 13 anos para as meninas (o desenvolvimento das mamas é o primeiro sinal).16–19

Os objetivos deste estudo foram avaliar a estatura e a maturação sexual em meninas com AIJ, sem tratamento com glicocorticoides por pelo menos seis meses, em comparação com um grupo de meninas saudáveis, bem como analisar a diferença entre a estatura final e a esperada em meninas com AIJ e indivíduos‐controle com mais de dois anos pós‐menarca.

Este é um estudo transversal, feito entre agosto de 2013 e julho de 2015, que envolveu pacientes dos Departamentos de Reumatologia Pediátrica do Hospital. Dois grupos de participantes foram recrutados: um composto por meninas com AIJ e um grupo controle de meninas saudáveis. Todos os participantes tinham entre sete e 18 anos (incompletos) e não receberam tratamento com glicocorticoides nos seis meses anteriores ao estudo. Os pacientes com AIJ foram classificados de acordo com as diretrizes1 do ILAR (2001) e tinham sido diagnosticados havia pelo menos um ano. Participantes com alguma doença crônica além da artrite foram excluídos do estudo.

A amostra incluiu 44 meninas com AIJ e 59 controles saudáveis. Os grupos não diferiram em termos de idade, idade materna, estatura média dos pais, idade materna na primeira menstruação e número de anos de estudo (tabela 1).

Meninas com AIJ apresentaram menor z‐escore do IMC do que as do grupo controle. Nove (20,4%) meninas no grupo AIJ e quatro (6,7%) controles tiveram um z‐escore <‐1. Nenhuma das meninas da amostra foi considerada como tendo baixo peso (z‐escore do IMC <‐2) de acordo com os padrões da OMS (tabela 1).

Quanto à estatura, nove (20,4%) meninas com AIJ e cinco (8,4%) controles tiveram z‐escore de estatura para idade <‐1, enquanto três (6,8%) meninas com AIJ e uma (1,6%) do grupo controle apresentaram um z‐escore <‐2. As diferenças entre os grupos nos z‐escores de estatura para idade diferiram apenas no estágio II de Tanner (‐0,51±1,39 nos pacientes vs. 0,80±1,10 nos controles; p=0,034), embora em todos os estágios as meninas do grupo controle tendessem a ser mais altas do que aquelas com JIA.

Embora a porcentagem de meninas em cada estágio de Tanner não tenha diferido entre os grupos (tabela 1), a proporção de meninas pré‐púberes no grupo AIJ foi significativamente maior do que a observada nos participantes do grupo controle (tabela 1). No entanto, a média da idade em cada estágio de Tanner não diferiu entre os grupos (tabela 2).

Diferenças significativas foram observadas no número de meninas que tiveram a menarca nos grupos de AIJ e controle. Embora as meninas com AIJ tendessem a atingir a menarca em uma idade maior do que a das participantes do grupo controle, essa diferença não foi estatisticamente significativa. A comparação das características antropométricas entre as meninas pós‐menarca em cada grupo é mostrada na tabela 3.

A distribuição dos participantes de acordo com os subtipos de AIJ revelou que 21 (47,7%) meninas apresentavam doença oligoarticular, enquanto 23 (52,3%) apresentavam poliartrite. As características de cada subgrupo de pacientes estão descritas na tabela 4. Vinte e três (52,3%) meninas com AIJ estavam em remissão (DAS‐28 <2,6), enquanto 10 (22,7%) tinham atividade de doença leve (DAS 2,6‐3,6). Apenas uma das nove (20,4%) pacientes tratadas com terapia imunobiológica apresentou AIJ oligoarticular (tabela 4).

A dose cumulativa de glicocorticoides e metotrexato foi inversamente associada aos z‐escores de estatura para idade em meninas com poliartrite e AIJ sistêmica. A associação entre os z‐escores de estatura para idade, AIJ poliarticular e a dose cumulativa de glicocorticoide permaneceu significativa após ajustes em um modelo multivariado. No entanto, os z‐escores de estatura para idade não foram associados à duração do tratamento com glicocorticoide (r=0,108; p=0,538) ou aos z‐escores de idade óssea (r=‐0,176; p=0,195).

Neste estudo transversal, um grupo de meninas com AIJ foi comparado com participantes saudáveis com características semelhantes. Selecionamos uma amostra exclusivamente feminina para facilitar uma avaliação uniforme da estatura e da puberdade, eliminar a variabilidade gerada pelas diferenças de sexo nas taxas de estatura e desenvolvimento puberal. O estudo de pacientes que não haviam recebido glicocorticoides por pelo menos seis meses nos permitiu avaliar quaisquer efeitos persistentes do tratamento na altura e maturação sexual. A maioria dos estudos de AIJ avalia pacientes que ainda recebem tratamento ou cujo tratamento foi suspenso por um período não especificado. Ao permitir um período de washout, impedimos que as crianças com potencial de retomada de crescimento (catch‐up) fossem classificadas como tendo baixa estatura. Isso garantiu que essa categoria incluísse apenas pacientes com deficiências mais graves de crescimento.

Neste estudo, embora a atividade da doença tenha sido adequadamente controlada na amostra de AIJ e as pacientes não tivessem recebido tratamento com glicocorticoides por pelo menos seis meses, seu IMC e sua estatura ainda eram inferiores aos dos participantes‐controle. Baixa estatura e IMC foram associados com AIJ poliarticular e maior dose cumulativa de glicocorticoides.

Embora todas as pacientes tivessem peso normal, as meninas com AIJ eram mais magras e 20% delas tinham z‐escores do IMC <‐1. Vários estudos demonstraram a presença de comprometimento do estado nutricional em pacientes com AIJ, principalmente naqueles com maior atividade da doença,11,22 doença poliarticular ou oligoarticular estendida e com idade menor.23

Em 2006, um estudo feito em uma amostra de 116 crianças de ambos os sexos com AIJ encontrou que 16% dos participantes tinham valores de IMC abaixo do 5° percentil e que esse fenômeno era especialmente pronunciado em pacientes com doença poliarticular.24 No estudo em questão, 56,9% da amostra apresentavam doença ativa e aqueles com poliartrite tinham duração da doença de 4,5 anos (3,0‐6,6). No presente estudo, os pacientes com AIJ eram mais baixos do que os participantes do grupo controle. Dos pacientes com AIJ, 18% tinham z‐escores de altura <‐1 e 6% tinham z‐escore <‐2. Esses valores são inferiores aos observados na investigação supracitada. Embora essa discrepância possa estar associada aos nossos critérios de inclusão, acreditamos que seja mais provavelmente atribuível ao aumento da atenção às questões nutricionais na amostra e à presença de doença controlada, já que 74,9% dos participantes estavam em remissão ou apresentavam apenas atividade leve da doença.

Embora as meninas com AIJ apresentassem tendência a serem mais baixas em estatura do que as participantes‐controle em todas as fases da puberdade, essa diferença foi significativa apenas nas meninas TII, isto é, por volta do início do estirão de crescimento puberal. Com relação ao subtipo de AIJ, as meninas com doença poliarticular eram de menor estatura do que aquelas com oligoartrite. Curiosamente, a estatura foi significativamente associada à dose cumulativa de glicocorticoides, mas não à duração do tratamento. A menor estatura não foi associada à idade de início da doença ou atividade da doença.

A incidência de baixa estatura em crianças com AIJ tem sido uma preocupação crescente nos últimos anos, pois pode levar a problemas psicológicos na adolescência e na idade adulta. Estudos longitudinais de crescimento em crianças com AIJ encontraram baixa estatura em 10 a 20% dos pacientes, depende da população estudada e do método de avaliação. Os fatores associados à baixa estatura nessas crianças são doença poliarticular ou sistêmica, atividade persistente da doença e administração de altas doses ou tratamento prolongado com glicocorticoides.7,11,12,25

Liem et al.12 verificaram que uma diminuição de mais de 2 DP em z‐escores de estatura para idade já era aparente dois anos após o início da doença em pacientes com AIJ e Souza et al.,7 que avaliaram as taxas de crescimento e sua associação com a IL‐6, encontraram que 25,3% da amostra apresentavam diminuição das taxas de crescimento e 60% apresentaram níveis elevados de IL‐6.

No presente estudo, a prevalência de baixa estatura foi de 6%, inferior à relatada na literatura, provavelmente pela exclusão de pacientes com exposição recente a glicocorticoides. Em um estudo longitudinal de crianças pré‐púberes tratadas com glicocorticoides, Saha et al.26 encontraram crescimento reduzido durante o primeiro ano de tratamento, mas identificaram retomada de crescimento (catch‐up) após a estabilização da doença. O autor concluiu que a melhoria do curso da doença, menores doses de glicocorticoides e monitoramento do crescimento podem contribuir para a recuperação dos déficits de crescimento.

Uma importante limitação do presente estudo é o seu desenho transversal, que não permite analisar o cálculo da velocidade de crescimento entre as consultas e o comprometimento do crescimento ao longo do tempo.

Não foram identificadas diferenças na atividade da doença ou marcadores inflamatórios nos diferentes subtipos de AIJ. Nossos critérios de inclusão podem ser responsáveis por esses achados, uma vez que excluímos pacientes com uso atual ou recente de glicocorticoides. Nossos achados sugerem que a AIJ poliarticular pode representar uma forma mais grave da doença, uma vez que seu tratamento requer maiores doses cumulativas de glicocorticoides e metotrexato. Essa conclusão sobre a gravidade da poliartrite está de acordo com a literatura atual.11,12,22,26

Unlawska et al.13 encontraram uma prevalência de baixa estatura de 4,6% em uma amostra de crianças com AIJ. Baixa estatura foi associada com AIJ poliarticular, gravidade da doença e necessidade de doses mais altas e tratamento mais prolongado com glicocorticoides.

A estatura adulta é determinada pelo potencial genético e pode ser estimada com base na altura dos pais. Aproximadamente 95% das meninas atingem a altura adulta dentro de dois anos após a menarca.27 Neste estudo, a altura adulta real e a esperada não diferiram entre os grupos. A estatura da participante e a materna não diferiram entre os grupos, embora as meninas com AIJ tenham apresentado um tendência a z‐escores de estatura adulta mais baixos do que as participantes‐controle. A ausência de diferenças entre os grupos pode ser parcialmente explicada pelo pequeno tamanho de nossa amostra.

Com base na estatura média obtida nos grupos AIJ e controle neste estudo (‐0,14±1,24 versus 0,27±1,17, respectivamente) e com o uso de α=0,05 e β=0,10, estimou‐se que para confirmar a significância da tendência apresentada entre os grupos (valor de p <0,05), 80 pacientes seriam necessários em cada grupo.

O controle da atividade da doença antes do fechamento epifisário, especialmente em pacientes com doença poliarticular, pode estar associado à recuperação do crescimento, embora em ritmo mais lento. Em um estudo com 24 pacientes com AIJ sistêmica, Simon et al.11 relataram um decréscimo de ‐2,7±1,5 em z‐escores de estatura para idade durante o tratamento com glicocorticoide, mas identificaram retomada de crescimento (catch‐up) em 70% dos indivíduos após suspensão do tratamento com prednisona.

Atividade inflamatória persistente, baixo peso e tratamento com glicocorticoides podem resultar em baixos níveis de IgF‐1, que causam alterações na secreção de hormônios de crescimento e gonadotrofinas e resultam em atraso puberal em crianças com AIJ.4,17,18 Nossos achados em relação aos marcadores puberais foram semelhantes aos de El Badri et al..28 Eles verificaram que a porcentagem de crianças pré‐púberes em uma amostra de pacientes com AIJ foi maior do que a observada em um grupo controle de crianças saudáveis. Esses autores verificaram que o atraso puberal estava presente em 16% da amostra, enquanto nenhuma paciente apresentou esse atraso no presente estudo.

Na presente investigação, os grupos participantes não diferiram quanto à idade média da menarca, provavelmente porque nossas pacientes tinham pouca ou nenhuma atividade da doença e nenhuma exposição a glicocorticoides no momento da avaliação. Nossos resultados estão de acordo com estudos anteriores que identificaram não haver diferenças significativas na idade da menarca entre meninas saudáveis e pacientes com AIJ.12,28,29 Alguns autores descobriram que a menarca pode ser retardada por até dois anos em meninas com AIJ ativa que recebem tratamento com glicocorticoides.13,29,30

Os achados do presente estudo sugerem que, mesmo após seis meses de suspensão do tratamento com glicocorticoides, crianças com formas mais graves de AIJ com exposição a altas doses de glicocorticoides ainda são suscetíveis a baixa estatura e atraso puberal. Embora a menarca não tenha sido retardada, a maturação sexual ocorreu de forma mais lenta e gradual nesses indivíduos. O diagnóstico precoce e o controle da atividade da doença são essenciais em pacientes com AIJ e podem prevenir a influência deletéria da doença sobre o crescimento.

Os autores declaram não haver conflitos de interesse.